Interactions

Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de signalisation de transporteurs (par ex. OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide, et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.
Veuillez tenir compte des informations professionnelles de tous les médicaments associés, afin d'obtenir davantage d'informations sur leurs interactions potentielles avec la simvastatine et/ou sur d'éventuelles modifications des enzymes ou des transporteurs, ainsi que sur d'éventuels ajustements de la dose et du régime.
Médicaments contre-indiqués:
L'administration concomitante des médicaments suivants est contre-indiquée:
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l'élimination de la simvastatine. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions - Myopathie/rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique»).
Les études sur les interactions n'ont été réalisées qu'auprès d'adultes.
Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions - Myopathie/rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique».
Interactions pharmacocinétiques
Le tableau ci-dessous donne un aperçu des recommandations concernant la prescription des médicaments présentant un risque d'interaction (pour plus de détails dans le texte, voir sous «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse

Autres interactions:
Autres fibrates
Le risque de myopathie est accru avec le gemfibrozil (voir sous «Contre-indications») et avec d'autres fibrates. Ces médicaments hypolipémiants sont associés à un risque de myopathie également lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Dans le cas d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, il n'y a pas d'indices suggérant que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques des deux monosubstances (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
Préparations systémiques à base d'acide fusidique
Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Simvastatin Zentiva (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Simvastatin Zentiva doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Simvastatin Zentiva peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
Amiodarone
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque l'amiodarone est administrée en même temps que la simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités avec 80 mg de simvastatine en association avec l'amiodarone. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d'une association avec l'amiodarone.
Bloqueurs des canaux calciques
Vérapamil: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de vérapamil et de doses de simvastatine de 40 ou de 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le vérapamil.
Diltiazem: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de diltiazem et de simvastatine dosée à 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec du diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le diltiazem.
Amlodipine: les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg présentent un risque accru de myopathie. Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n'était pas accru lors d'une administration concomitante d'amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l'association avec l'amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 environ de l'exposition à la simvastatine acide. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d'une association avec l'amlodipine.
Lomitapide
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation de simvastatine en association avec le lomitapide (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1
La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
La simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'administration concomitante de simvastatine avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Niacine (acide nicotinique)
L'association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses modifiant les lipides (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'une dose unique de 2 g d'acide nicotinique en formule à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine a entraîné une augmentation modérée de l'AUC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi qu'une augmentation de la Cmax plasmatique de la simvastatine acide. (Voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Colchicine
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients atteints d'insuffisance rénale et traités simultanément à la colchicine et à la simvastatine. Une surveillance étroite de ces patients est recommandée lorsqu'ils reçoivent un tel traitement associé.
Daptomycine
Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La consommation de grandes quantités de jus de pamplemousse (>1 litre par jour) pendant un traitement à la simvastatine a multiplié l'exposition à la simvastatine acide par 7. La consommation de 240 ml de jus de pamplemousse le matin en association avec une prise de simvastatine le soir a également entraîné une multiplication par 1,9. La consommation de jus de pamplemousse doit donc être évitée pendant le traitement à la simvastatine.
Anticoagulants oraux
Dans deux études cliniques dont la première a été réalisée avec des volontaires sains et l'autre avec des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20 à 40 mg par jour a modérément augmenté l'effet anticoagulant des dérivés coumariniques. Le temps de prothrombine (indiqué sous forme d'INR, International Normalized Ratio) a été allongé à 1,8 au lieu de 1,7 chez les sujets sains et à 3,4 au lieu de 2,6 chez les patients. De très rares cas d'augmentation de l'INR ont été rapportés. Chez les patients sous dérivés coumariniques, le temps de prothrombine doit donc être déterminé avant l'instauration d'un traitement à la simvastatine et fréquemment par la suite pour détecter toute modification significative du temps de prothrombine.
Après stabilisation des valeurs du temps de prothrombine, les contrôles du temps de prothrombine chez les patients sous dérivés coumariniques peuvent être à nouveau pratiqués aux intervalles habituels dans le cadre du traitement anticoagulant. On procédera de la même façon si la dose de simvastatine est modifiée ou si le traitement à la simvastatine est arrêté. Le traitement à la simvastatine n'a pas été mis en rapport avec des hémorragies ou des allongements du temps de prothrombine chez les patients non soumis à un traitement anticoagulant.
Digoxine
L'administration concomitante de simvastatine et de digoxine chez des volontaires sains a entraîné une légère augmentation de la concentration de digoxine (moins de 0,3 ng/ml au dosage radio-immunologique) tandis qu'aucun effet de ce type n'a été mesuré sous placebo et digoxine.
Autres traitements concomitants
Au cours des études cliniques, la simvastatine a été utilisée en même temps que des inhibiteurs de l'ECA, des bêtabloquants, des diurétiques, des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), sans signes d'interactions défavorables, cliniquement significatives.
Propranolol
Chez des volontaires sains, on n'a pas observé d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative lors de l'administration concomitante de doses uniques de simvastatine et propranolol.