Propriétés/Effets

Code ATC
N04BA03
Classe pharmacothérapeutique: médicaments antiparkinsoniens, dopamine et dérivés de la dopamine.
Mécanisme d'action
La lévodopa, précurseur de la dopamine, appartient à la classe des substances dopaminergiques. La carbidopa, un inhibiteur de la dopa-décarboxylase (DDC) et l'entacapone, un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), influencent toutes deux les propriétés thérapeutiques de la lévodopa, mais n'ont pas d'effet thérapeutique propre en l'absence de lévodopa.
Pharmacodynamique
Selon toutes les connaissances actuelles, les symptômes de la maladie de Parkinson sont liés à un déficit en dopamine dans le corps strié. La dopamine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. La lévodopa, précurseur de la dopamine, traverse cette barrière et atténue les symptômes de la maladie. La lévodopa étant en grande partie dégradée en périphérie, seule une fraction peu importante d'une dose donnée atteint le système nerveux central lorsque la lévodopa est administrée sans inhibiteurs des enzymes de dégradation. La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la DDC périphérique qui diminuent la transformation périphérique de la lévodopa en dopamine. Ainsi, une quantité plus importante de lévodopa est disponible pour le cerveau. Lorsque la décarboxylation de la lévodopa est diminuée grâce à l'administration additionnelle d'un inhibiteur de la DDC, une dose plus faible de lévodopa suffit déjà et les effets indésirables tels que les nausées se manifestent moins souvent.
Avec l'inhibition de la décarboxylase par un inhibiteur de la DDC, la COMT devient la principale voie métabolique catalysant la conversion de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD), un métabolite potentiellement nocif de la lévodopa. L'entacapone est un inhibiteur réversible de la COMT, spécifique et qui agit essentiellement en périphérie, conçu pour être administré en association avec la lévodopa. L'entacapone ralentit la clairance sanguine de la lévodopa, ce qui entraîne une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) du profil pharmacocinétique de la lévodopa. L'effet clinique de à chaque dose de lévodopa est donc renforcé et prolongé. La réversibilité de l'inhibition de la COMT par l'entacapone a été démontrée par des essais biologiques sur l'activité de la COMT dans les érythrocytes. La corrélation entre l'inhibition de la COMT dans les érythrocytes et les taux plasmatiques du médicament est élevée.
Efficacité clinique
La preuve des effets thérapeutiques repose sur deux études de phase III, réalisées en double aveugle, au cours desquelles 376 patients atteints de la maladie de Parkinson présentant des fluctuations motrices de fin de dose ont reçu de l'entacapone ou un placebo avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la DDC. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. Dans la première étude, la durée quotidienne des périodes ON (en heures) a été enregistrée dans un carnet journalier. Dans la deuxième étude, le pourcentage des périodes ON quotidiennes a été déterminé. Comme les effets de Stalevo, comprimés pelliculés sont équivalents à ceux de Comtan comprimés de 200 mg qui sont administrés à des doses appropriées en même temps que les comprimés de carbidopa/lévodopa courants à libération immédiate, ces résultats sont également valables pour décrire les effets de Stalevo.
Tableau 1. Effet de l'entacapone sur l'efficacité clinique de la lévodopa.

* durée quotidienne des périodes ON en heures
** pourcentage de périodes ON quotidiennes
IC = intervalle de confiance
En conséquence, les périodes Off quotidiennes ont diminué.
Dans la première étude, la variation en % des périodes OFF par rapport à la valeur initiale a été de -24 % dans le groupe traité par l'entacapone et de 0 % dans le groupe placebo. Dans la 2e étude, les valeurs correspondantes ont été -18 % et -5 %.