Pharmacocinétique

Absorption
Il existe d'importantes différences inter- et intra-individuelles de l'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone. La lévodopa et l'entacapone sont rapidement absorbées et éliminées. La carbidopa est absorbée et éliminée un peu plus lentement que la lévodopa. En cas d'administration seule, sans les deux autres principes actifs, la biodisponibilité de la lévodopa est de 15–33 %, celle de la carbidopa de 40–70 % et celle de l'entacapone de 35 % après administration d'une dose orale de 200 mg. Les repas riches en acides aminés neutres de grande taille peuvent retarder et diminuer l'absorption de la lévodopa. Les aliments modifient l'absorption de l'entacapone de manière insignifiante. L'influence de l'alimentation sur l'absorption des principes actifs de Stalevo, comprimés pelliculés n'a pas été étudiée.
Le volume de distribution de la lévodopa (Vd 0.36–1.6 l/kg) et de l'entacapone (Vd 0.27 l/kg) est relativement faible. Aucune donnée pour la carbidopa n'est disponible.
Après administration orale de Stalevo à des volontaires sains de sexe féminin ou masculin, âgés de 45 à 75 ans, la Cmax d'entacapone a été atteinte après environ 1 h et celle de la carbidopa après environ 2 à 3 h. Les propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa sont résumées dans le tableau 2.
Tableau 2 Propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa sous forme de Stalevo, comprimés pelliculés à différents dosages chez des volontaires sains âgés (moyenne ± écart-type, n = nombre de sujets finalisé)

*Carbidopa/lévodopa/entacapone
Distribution
La liaison de la lévodopa aux protéines plasmatiques s'élève à seulement 10–30 % environ, celle de la carbidopa est de l'ordre de 36 %, tandis que l'entacapone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique. Aux concentrations thérapeutiques, dans le plasma humain, la fraction non liée ne représente qu'environ 2 %. Bien que l'entacapone soit fortement liée aux protéines, les études in vitro ont montré qu'il ne déplace pas les autres médicaments fortement liés (par ex. warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam). De même, aux concentrations thérapeutiques ou plus élevées, il n'est pas déplacé de manière significative par l'une de ces substances. Comme l'entacapone se lie à l'albumine sur le même site que l'ibuprofène, le naproxène ou le diazépam, il pourrait être déplacé de sa liaison par de hautes concentrations de ces substances.
Métabolisme
La lévodopa est fortement dégradée en différents produits de dégradation, les deux principales voies étant la décarboxylation par la dopa décarboxylase (DDC) et l'O-méthylation par la catéchol-O-méthyl transférase (COMT).
La carbidopa est dégradée en deux métabolites principaux (acide α-méthyl-3-méthoxy-4-hydroxyphénylpropionique et acide α-méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique) qui sont excrétés dans l'urine sous la forme de glucuronides et de substances non conjuguées. La carbidopa sous forme inchangée représente 30 % de l'excrétion urinaire totale.
L'entacapone est presque entièrement dégradée avant d'être excrétée, seulement 0.2 % sont excrétés sous forme inchangée par voie urinaire. La principale voie métabolique est la glucuronoconjugaison de l'entacapone et de son métabolite actif, l'isomère cis, qui représente 5 % environ de la quantité plasmatique totale. 10–20 % d'une dose d'entacapone sont excrétés par voie urinaire et 80–90 % par voie biliaire avec les fèces. Seul 1 % des produits de dégradation de l'entacapone détectés dans les urines résultent d'un métabolisme oxydatif.
Élimination
La clairance totale de la lévodopa est de l'ordre de 0.55–1.38 l/kg/h et celle de l'entacapone de l'ordre de 0.70 l/kg/h. La demi-vie d'élimination (t1/2) est de 0.6–1.3 h pour la lévodopa, de 2–3 heures pour la carbidopa et de 0.4–0.7 h pour l'entacapone.
En raison des demi-vies d'élimination brèves, aucune accumulation vraie de la lévodopa ou de l'entacapone ne se produit en cas d'administration répétée.
Les résultats d'études in vitro utilisant des préparations de microsomes de foie humain indiquent que l'entacapone inhibe l'isoforme 2C9 du cytochrome P450 (CI50 ~ 4 µM). L'entacapone n'a induit que peu ou pas d'inhibition des autres types d'isoenzymes du P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19) (cf. «Interactions»).
Cinétique pour certains groupes de patients
En tout, 5 études de bioéquivalence ont été effectuées avec différentes posologies de Stalevo par rapport aux posologies correspondantes de comprimés de lévodopa/carbidopa en combinaison avec des comprimés d'entacapone. Une de ces études a été conduite avec des sujets sains jeunes (20–40 ans) et les quatre autres avec des sujets plus âgés (45–77 ans). Une analyse de trois de ces études de bioéquivalence a montré des valeurs comparables pour les sujets entre 45 et 60 ans et les sujets plus âgés entre 60 et 75 ans: l'AUC de la carbidopa n'a pas montré de modifications significatives dépendantes de l'âge. Dans 2 des 3 études, l'AUC de la lévodopa était plus élevée de 15 à 19 % en moyenne chez les sujets de plus de 60 ans que chez les jeunes sujets. Dans 2 études, l'AUC de l'entacapone était plus élevée de 11 %, resp. de 28 % en moyenne, chez les sujets de plus de 60 ans.
Troubles de la fonction hépatique
La dégradation de l'entacapone est ralentie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), entraînant une augmentation de la concentration plasmatique de l'entacapone, aussi bien durant la phase d'absorption que celle d'élimination. Aucune étude spécifique de la pharmacocinétique de la carbidopa et de la lévodopa n'a été réalisée chez les patients présentant des altérations de la fonction hépatique (cf. «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
Une altération de la fonction rénale n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'entacapone. Aucune étude spécifique de la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa n'a été réalisée chez les patients en insuffisance rénale. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris ceux soumis à une dialyse, la prudence est de mise lors d'un traitement par Stalevo (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Il est cependant possible d'envisager un allongement de l'intervalle entre les prises de Stalevo chez les patients soumis à une dialyse.
Sexe
La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plus importante chez les femmes que chez les hommes. Dans les études de pharmacocinétique menées avec Stalevo, la biodisponibilité de la lévodopa était plus grande chez les femmes (en moyenne 40 % de plus pour l'AUC et 30 % de plus pour la Cmax) que chez les hommes, tandis qu'aucune différence pour la carbidopa et l'entacapone n'a été observée entre les deux sexes.