Composition

Principes actifs
Levodopum, Carbidopum ut Carbidopum monohydricum, Entacaponum
Excipients
Noyau du comprimé:
Maydis amylum, mannitolum (E421), carmellosum natricum conexum (corresp. natrium 1.61 mg (50/12.5/200 mg), 1.79 mg (75/18.75/200 mg), 2.16 mg (100/25/200 mg), 2.27 mg (125/31.25/200 mg), 2.59 mg (150/37.5/200 mg), 2.69 mg (200/50/200 mg)), povidonum, magnesii stearas.
Pelliculage pour 50/12.5/200 mg, 100/25/200 mg et 150/37.5/200 mg:
Hypromellosum, saccharum (1.18 mg (50/12.5/200 mg), 1.55 mg (100/25/200 mg), 1.91 mg (150/37.5/200 mg)), E 171, E 172 (flavum), E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85 %) (E 422).
Pelliculage pour 75/18.75/200 mg, 125/31.25/200 mg et 200/50/200 mg:
Hypromellosum, saccharum (1.35 mg (75/18.75/200 mg), 1.62 mg (125/31.25/200 mg), 2.26 mg (200/50/200 mg)), E 171, E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85 %) (E 422).

Indications/Possibilités d’emploi

Stalevo est destiné au traitement des patients adultes atteints de la maladie de Parkinson et présentant des symptômes de fluctuations motrices (appelés de fin de dose ou symptômes on-off) qui ne peuvent être stabilisées avec l'association lévodopa/inhibiteur de la dopa décarboxylase.

Posologie/Mode d’emploi

Chaque comprimé pelliculé de Stalevo doit être avalé en tant que comprimé pelliculé entier. Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique»).
La posologie quotidienne optimale doit être déterminée par ajustement prudent chez chaque patient. La dose quotidienne doit être optimisée en utilisant de préférence les comprimés pelliculés d'un des dosages disponibles. Les patients doivent être informés de ne prendre qu'un seul comprimé pelliculé de Stalevo par prise. L'expérience avec des doses quotidiennes de carbidopa supérieures à 200 mg est limitée. La dose quotidienne maximale recommandée d'entacapone est de 2000 mg. Pour les dosages jusqu'à 150 mg/37.5 mg/200 mg, ceci correspond à une dose quotidienne maximale de 10 comprimés pelliculés de Stalevo et de 7 comprimés pelliculés de Stalevo pour le dosage 200 mg/50 mg/200 mg. Chez les patients recevant moins de 70–100 mg de carbidopa par jour, la probabilité que surviennent des nausées et des vomissements est plus élevée.
Passage à Stalevo pour les patients prenant des associations de lévodopa/inhibiteur de la DDC (dopa-décarboxylase) (carbidopa ou bensérazide) et pour ceux prenant de l'entacapone
a.Les patients prenant actuellement de l'entacapone en association avec une forme à libération immédiate de lévodopa/carbidopa dont le dosage correspond à l'un des dosages des comprimés pelliculés de Stalevo peuvent passer directement aux comprimés pelliculés de Stalevo correspondants. Par exemple, un patient prenant quatre fois par jour un comprimé pelliculé de 50 mg/12.5 mg de lévodopa/carbidopa et un comprimé pelliculé d'entacapone 200 mg, peut prendre un comprimé pelliculé de Stalevo 50 mg/12.5 mg/200 mg quatre fois par jour à la place de ses doses habituelles de lévodopa/carbidopa et d'entacapone.
b.Pour les patients prenant actuellement de l'entacapone en association à la lévodopa/carbidopa à des dosages différents de ceux des comprimés pelliculés de Stalevo, la dose de Stalevo doit être soigneusement ajustée de façon à obtenir une réponse clinique optimale. En début de traitement, Stalevo doit être dosé de façon à être le plus proche possible de la dose quotidienne totale de lévodopa actuellement utilisée.
c.Pour l'instauration d'un traitement par Stalevo chez des patients prenant actuellement de l'entacapone et une formulation à libération immédiate de lévodopa/bensérazide, arrêter l'administration de la lévodopa/bensérazide le soir précédent et commencer les comprimés pelliculés de Stalevo le lendemain matin. Commencer avec une dose de Stalevo apportant la même quantité de lévodopa ou un peu plus (5–10 %).
Passage à Stalevo pour les patients ne prenant actuellement pas d'entacapone
L'instauration d'un traitement par Stalevo à une dose correspondant au traitement en cours doit être envisagée chez les patients atteints de la maladie de Parkinson montrant des fluctuations motrices (symptômes appelés de fin de dose ou symptômes on-off) et qui ne sont pas stabilisés avec leur traitement actuel par une formulation à libération immédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC.
Remarque: en l'absence d'amélioration des symptômes cliniques après 3 mois, le traitement par Stalevo doit être arrêté chez les patients concernés en tenant compte des recommandations et précautions correspondantes. Le passage direct de l'association lévodopa/inhibiteur de la DDC à Stalevo n'est pas recommandé chez les patients présentant des dyskinésies ou dont la dose quotidienne de lévodopa est supérieure à 800 mg. Chez ces patients, il est préférable d'introduire l'entacapone séparément et d'ajuster éventuellement la dose de lévodopa avant de passer à Stalevo.
L'entacapone renforce les effets de la lévodopa. C'est pourquoi une réduction posologique de la lévodopa de 10 à 30 % peut s'avérer nécessaire durant les premiers jours ou les premières semaines après le début du traitement, notamment chez les patients présentant des dyskinésies. La dose quotidienne de lévodopa peut être diminuée en allongeant l'intervalle entre les doses et/ou en réduisant la dose unitaire de lévodopa en fonction de l'état clinique du patient.
Ajustement de la posologie au cours de traitement
Lorsqu'une dose supérieure de lévodopa s'avère nécessaire, il faut envisager d'augmenter la fréquence d'administration et/ou d'administrer un autre dosage des comprimés pelliculés de Stalevo en tenant compte des recommandations posologiques.
Lorsque moins de lévodopa est nécessaire, la dose quotidienne totale de Stalevo doit être diminuée, soit en réduisant la fréquence d'administration par un allongement de l'intervalle entre les prises, soit en administrant un autre dosage des comprimés pelliculés de Stalevo.
Si d'autres préparations à base de lévodopa sont prises en même temps que Stalevo, les doses maximales recommandées doivent être respectées.
Arrêt du traitement par Stalevo
Lorsque le traitement par Stalevo (lévodopa/carbidopa/entacapone) est arrêté et que le patient doit passer à un traitement par l'association lévodopa/inhibiteur de la DDC sans entacapone, il est nécessaire d'ajuster la posologie des autres médicaments antiparkinsoniens, notamment celle de la lévodopa, afin de garantir un traitement suffisant des symptômes parkinsoniens (cf. «Mises en garde et précautions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Stalevo est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf. «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'insuffisance rénale ne modifie pas la pharmacocinétique de l'entacapone. Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa chez des patients présentant une insuffisance rénale. La prudence est donc de mise en cas d'administration de Stalevo à des patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris ceux soumis à une dialyse (cf. «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
La dose de Stalevo ne doit pas être ajustée chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Stalevo chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible. Stalevo est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents (cf. «Contre-indications»).

Contre-indications

·Hypersensibilité connue à la lévodopa, à la carbidopa ou à l'entacapone ou à l'un des autres composants du médicament.
·Insuffisance hépatique.
·Glaucome à angle fermé.
·Lésion cutanée suspecte, non encore diagnostiquée ou antécédent de mélanome.
·Phéochromocytome à cause du risque élevé de crise hypertensive
·L'administration concomitante de Stalevo et d'un inhibiteur non sélectif de la monoamine oxydase (MAO-A et MAO-B), par ex. phénelzine ou tranylcypromine, est contre-indiquée. De même, l'association d'un inhibiteur sélectif de la MAO-A et d'un inhibiteur sélectif de la MAO-B à Stalevo est contre-indiquée (cf. «Interactions»). L'utilisation concomitante de Stalevo et de sélégiline (inhibiteur sélectif de la MAO-B) est toutefois possible, mais la dose quotidienne de sélégiline ne doit pas dépasser 10 mg.
·Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.
·Utilisation chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Mises en garde et précautions

Étant donné que Stalevo est un médicament à base de lévodopa, il n'est pas recommandé pour le traitement des réactions extra-pyramidales d'origine médicamenteuse.
Stalevo doit être administré avec une prudence particulière aux patients atteints d'une pathologie cardiaque ischémique, de troubles cardiovasculaires ou pulmonaires sévères, d'asthme bronchique, d'une affection rénale ou endocrinienne ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal ou de convulsions, à cause de sa teneur en lévodopa.
De même que lors d'un traitement par lévodopa seul et avec d'autres associations de lévodopa, il est possible que la probabilité de saignement gastro-intestinal augmente chez les patients avec antécédents d'ulcère gastrique ou duodénal.
La prudence est également de mise lorsqu'un traitement par Stalevo est instauré chez les patients avec antécédents d'infarctus du myocarde présentant des troubles séquellaires du rythme auriculaire, nodal ou ventriculaire. Chez ces patients, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée pendant la période des premiers ajustements posologiques.
Tous les patients traités par Stalevo doivent être étroitement surveillés à la recherche de modifications de leur état mental (par exemple hallucinations et psychoses), d'humeurs dépressives avec idées suicidaires et d'autres troubles comportementaux. Les patients souffrant de psychoses, ainsi que ceux avec des antécédents de psychose, doivent être traités avec un soin tout particulier.
L'administration concomitante d'antipsychotiques bloquant les récepteurs de la dopamine, en particulier les antagonistes des récepteurs D2, et de Stalevo doit être effectuée avec prudence et le patient doit être étroitement surveillé à la recherche d'une perte de l'effet antiparkinsonien ou une aggravation des symptômes parkinsoniens.
Les patients atteints de glaucome chronique à angle ouvert peuvent être traités par Stalevo avec prudence, pour autant que la pression intra-oculaire reste contrôlée et qu'une surveillance régulière à la recherche de variations de la pression intra-oculaire soit réalisée.
La lévodopa peut provoquer une hypotension orthostatique, et l'entacapone peut accentuer ce phénomène. C'est pourquoi le traitement par Stalevo doit être effectué avec une prudence particulière chez les patients prenant d'autres médicaments à effet hypotenseur.
Un lien a été établi entre l'association de la lévodopa et de l'entacapone et une fatigue ainsi que des épisodes d'endormissement soudain chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Un endormissement soudain peut également survenir sans signe avant-coureur ou somnolence préalable et sans que le patient soit conscient de ces épisodes d'endormissement soudain. Il est nécessaire d'informer les patients de ce risque. Ils doivent être avertis de ne pas conduire de véhicule ou d'utiliser de machines s'ils ressentent une somnolence ou ont déjà connu des épisodes d'endormissement soudain. En cas de somnolence ou d'épisode d'endormissement soudain, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement sont à envisager (cf. «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Dans les études cliniques, des effets dopaminergiques indésirables, comme les dyskinésies, ont été plus fréquents chez les patients ayant reçu de l'entacapone associé à des agonistes dopaminergiques comme la bromocriptine, à la sélégiline ou à l'amantadine que chez ceux recevant une association avec un placebo. Un ajustement des doses des autres médicaments antiparkinsoniens peut s'avérer nécessaire lors du passage à Stalevo chez un patient actuellement non traité par entacapone (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
De rares cas de rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies sévères ou à un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été observés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été observés sous traitement par l'entacapone.
Par conséquent, les patients, en particulier ceux recevant également des neuroleptiques, doivent être étroitement surveillés après une diminution soudaine de la posologie ou un arrêt brutal de la lévodopa.
Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), y compris la rhabdomyolyse et l'hyperthermie, se caractérise par des symptômes moteurs (rigidité, myoclonies, tremblements), des anomalies psychopathologiques (par exemple instabilité psychomotrice, confusion mentale, coma), des troubles végétatifs (tachycardie, variation de la pression artérielle) et une élévation de la créatine phosphokinase sérique. Dans certains cas, seuls certains de ces symptômes et/ou résultats médicaux peuvent apparaître. Le diagnostic précoce est essentiel pour le traitement approprié du SMN. Un syndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, avec raideur musculaire, hyperthermie, troubles mentaux et élévation de la créatine phosphokinase sérique, a été rapporté lors de l'arrêt brutal des agents antiparkinsoniens.
Des cas isolés de SMN ont été observés, en particulier après une réduction brutale de la dose ou un arrêt soudain du traitement par l'entacapone. En cas de besoin, Stalevo et d'autres substances dopaminergiques doivent être arrêtés avec prudence et, dès que des symptômes apparaissent malgré l'arrêt progressif de Stalevo, la dose de lévodopa doit si nécessaire être augmentée. La prudence est de mise lors du passage de Stalevo à une formulation de lévodopa/inhibiteur de la DDC sans entacapone. En cas de besoin, le remplacement de Stalevo par la lévodopa et un inhibiteur de la DDC sans entacapone ou par un autre traitement dopaminergique doit être effectué progressivement et une augmentation de la dose de lévodopa peut s'avérer nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
En raison du mécanisme d'action de l'entacapone, il est possible que Stalevo interfère avec le métabolisme de médicaments contenant un groupe catéchol et qu'il en potentialise l'effet. C'est pourquoi Stalevo doit être administré avec une prudence particulière aux patients traités par des médicaments métabolisés par la COMT ou libérant des catécholamines, par ex. l'isoprénaline, l'éphédrine, l'adrénaline, la noradrénaline, la dopamine, la dobutamine, l'alpha-méthyldopa et l'apomorphine (cf. «Interactions»).
Si une anesthésie générale doit être pratiquée, le traitement par Stalevo peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement doit être interrompu temporairement, Stalevo peut à nouveau être administré à la même posologie qu'auparavant dès que la prise orale de médicaments est à nouveau possible.
Comme dans le cas du traitement par lévodopa, le contrôle régulier des fonctions hépatique et rénale ainsi que des fonctions hématopoïétique et cardiovasculaire est recommandé durant un traitement prolongé par Stalevo.
Chez les patients qui développent une diarrhée, une surveillance du poids, du bilan liquidien et, le cas échéant, de l'équilibre électrolytique est recommandée. Une diarrhée de longue durée ou persistante, que l'on soupçonne être en relation avec Stalevo, peut être un signe de colite. En cas d'apparition d'une diarrhée de longue durée ou persistante, il faut arrêter la prise du médicament et envisager un traitement médical adapté ainsi que des investigations.
Chez les patients présentant de plus en plus, après un temps relativement court, une perte d'appétit, une sensation de faiblesse et une perte de poids, un examen médical général, y compris un test fonctionnel hépatique, doit être envisagé.
Un syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) a été observé chez quelques patients sous traitement par carbidopa/lévodopa. Le SDD est un état de dépendance qui entraîne une utilisation excessive de ce médicament ou d'autres médicaments dopaminergiques. Avant de commencer le traitement, les patients et les soignants doivent être informés du risque éventuel de l'apparition d'un SDD (cf. «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés de façon régulière à la recherche de l'apparition de troubles du contrôle de l'impulsivité. Les patients et les personnes qui les suivent doivent être informés du fait que des symptômes comportementaux liés au contrôle de l'impulsivité, incluant le jeu pathologique/la dépendance au jeu, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, des crises de boulimie et une dépendance alimentaire peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa tels que Stalevo (cf. «Effets indésirables»). Une révision du traitement est recommandée si de tels symptômes apparaissent.
La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dans le tractus gastro-intestinal. Stalevo et les préparations martiales doivent donc être pris à 2–3 heures d'intervalle (cf. «Interactions»).
Stalevo contient du saccharose. Les patients atteints de la maladie héréditaire rare qu'est l'intolérance au fructose et au galactose, souffrant d'une malabsorption du glucose-galactose ou d'une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas utiliser ce médicament.
Ce médicament contient jusqu'à 25.94 mg de sodium en cas d'administration de la dose journalière maximale de Stalevo. Ceci correspond à 1.3 % des 2 g d'apport quotidien maximal de sodium par l'alimentation recommandés par l'OMS pour un adulte.

Interactions

Autres médicaments antiparkinsoniens:
Jusqu'à présent, rien n'indique que des interactions existent interdisant l'utilisation concomitante d'agents antiparkinsoniens usuels et de Stalevo.
L'entacapone à hautes doses peut influencer l'absorption de la carbidopa. Aucune interaction n'a cependant été observée avec la carbidopa à la posologie thérapeutique recommandée pour l'entacapone (200 mg d'entacapone jusqu'à 10 x/j).
L'interaction entre l'entacapone et la sélégiline a été examinée à plusieurs reprises lors d'études à doses multiples réalisées chez des patients atteints de maladie de Parkinson et traités par la lévodopa/inhibiteur de la DDC. Des interactions ne sont pas survenues lors de ces études. Toutefois, la prise simultanée de sélégiline et de carbidopa-lévodopa a été mise en relation avec une hypotension orthostatique sévère qui n'était pas uniquement due à l'association carbidopa-lévodopa.
En cas d'utilisation concomitante de Stalevo et de la sélégiline, la dose quotidienne de sélégiline ne doit pas dépasser 10 mg.
L'administration d'une dose unique de 5 mg de bromocriptine n'a entraîné aucun effet manifeste sur la cinétique de 200 mg d'entacapone après une dose unique.
L'administration simultanée de 200 mg d'entacapone et de 5 mg de bromocriptine a entraîné, en comparaison avec l'administration de bromocriptine seule, une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-t (38 %; 19 %). Il faut donc prendre garde à la survenue d'éventuels effets secondaires.
La prudence est de mise lorsque les médicaments suivants sont utilisés en plus de lévodopa:
Antihypertenseurs
Une hypotension orthostatique symptomatique peut se produire en cas d'addition de lévodopa au traitement de patients prenant déjà des antihypertenseurs. Un ajustement de la posologie de l'agent antihypertenseur en question peut s'avérer nécessaire.
Antidépresseurs
Quelques rares cas de réactions telles qu'une hypertension artérielle et des dyskinésies ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'antidépresseurs tricycliques et de lévodopa/carbidopa. Les interactions entre l'entacapone et l'imipramine, ainsi qu'entre l'entacapone et le moclobémide ont été examinées lors d'études à dose unique réalisées chez des volontaires sains. Aucune interaction n'a été observée. Un grand nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson ont été traités par une association de lévodopa, carbidopa et entacapone plus une série d'autres substances, y compris des inhibiteurs de la MAO-A, des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline comme la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine, ainsi que des médicaments métabolisés par la COMT (p.ex. les substances ayant un groupement catéchol telles que l'isoprénaline, l'adrénaline, la noradrénaline, la dopamine, la dobutamine, l'alpha-méthyldopa, l'apomorphine et la paroxétine). Aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée. La prudence est cependant de rigueur en cas d'utilisation concomitante de ces substances et d'entacapone (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Autres médicaments
Les antagonistes des récepteurs de la dopamine (les neuroleptiques comme la phénothiazine, les butyrophénones, la rispéridone et les antiémétiques comme par ex. le métoclopramide), l'isoniazide, la phénytoïne et la papavérine peuvent altérer l'effet thérapeutique de la lévodopa. Les patients prenant ces médicaments en même temps que Stalevo doivent être surveillés étroitement à la recherche d'une perte d'efficacité.
Compte tenu de l'affinité in vitro de l'entacapone pour l'isoforme 2C9 du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»), Stalevo peut éventuellement interférer avec les médicaments qui sont métabolisés par cette isoenzyme, comme par exemple la S-warfarine et la S-phenprocoumone. Dans de nombreuses études menées chez des sujets sains, l'entacapone n'a pas eu d'effet sur les taux plasmatiques de la S-warfarine, tandis que l'AUC (Area Under the Curve) de la R-warfarine a augmenté en moyenne de 18 % [intervalle de confiance 90 %: 11–26 %]. Les valeurs de l'International Normalized Ratio (INR) ont augmenté en moyenne de 13 % [intervalle de confiance à 90 %: 6–19 %]. C'est pourquoi un contrôle de l'INR est recommandé avant l'administration de Stalevo chez les patients recevant des dérivés coumariniques.
Autres formes d'interactions
La lévodopa entrant en compétition avec certains acides aminés, l'absorption de Stalevo peut être altérée chez certains patients soumis à un régime hyperprotidique. La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dans le tractus gastro-intestinal. C'est pourquoi Stalevo et les préparations martiales doivent être pris à 2–3 heures d'intervalle au moins (cf. «Mises en garde et précautions»). Stalevo peut être administré aux patients atteints de la maladie de Parkinson qui prennent des préparations vitaminées contenant du chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6).
Données in vitro: l'entacapone se lie avec le site II de liaison de l'albumine humaine, qui fixe également plusieurs autres médicaments, y compris le diazépam et l'ibuprofène. Selon les résultats de diverses études in vitro, aucun déplacement significatif n'est escompté aux concentrations thérapeutiques des substances actives. En conséquence, aucune interaction de ce type n'a été rapportée à ce jour.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les effets de Stalevo sur la grossesse chez l'être humain sont inconnus, mais l'administration à des lapins aussi bien de lévodopa que de l'association carbidopa/lévodopa a entraîné des malformations des organes internes et du squelette. C'est pourquoi Stalevo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
La lévodopa passe dans le lait maternel humain. Il a été démontré que la production de lait était réprimée sous traitement par la lévodopa. L'expérimentation animale montre que la carbidopa et l'entacapone sont excrétées dans le lait maternel, mais on ignore si cela est aussi le cas chez l'être humain. L'innocuité de la lévodopa, de la carbidopa ou de l'entacapone chez le nourrisson n'a pas été établie. Les femmes ne doivent pas allaiter durant un traitement par Stalevo.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'association de lévodopa, de carbidopa et d'entacapone peut provoquer des vertiges et des troubles orthostatiques (cf. «Mises en garde et précautions»). C'est pourquoi la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
Les patients traités par Stalevo et se plaignant d'une fatigue ou un endormissement soudain ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer d'activités dans lesquelles l'altération de leur vigilance pourrait entraîner un risque de blessure grave ou représenter un danger mortel (par exemple par l'utilisation de machines) pour eux-mêmes ou une tierce personne, et ce jusqu'à la disparition de ces événements. Les patients doivent être informés de ce phénomène problématique et doivent s'abstenir d'exercer de telles activités jusqu'à ce que l'expérience sur leur déficience soit suffisante.

Effets indésirables

Stalevo associe en un seul produit trois substances: la lévodopa, la carbidopa et l'entacapone. On peut donc en principe s'attendre à tous les effets indésirables qui peuvent survenir lors de l'utilisation de lévodopa/carbidopa et de l'association entacapone et lévodopa/inhibiteur de la DDC.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous Stalevo sont les suivants: des dyskinésies, chez environ 19 % des patients; des symptômes gastro-intestinaux, y compris nausées et diarrhées, chez respectivement près de 15 % et 12 % des patients; des douleurs musculaires, musculosquelettiques et du tissu conjonctif, chez environ 12 % des patients et une coloration brun-rougeâtre de l'urine non cliniquement significative (chromaturie) chez environ 10 % des patients. Des événements graves, tels que des hémorragies gastro-intestinales (occasionnelles) et angio-œdème (rare) ont été observés lors des études cliniques avec Stalevo ou l'entacapone en association avec la lévodopa/inhibiteur de dopa-décarboxylase (DDC). Des hépatites graves, essentiellement de type cholestatique, une rhabdomyolyse et un syndrome malin des neuroleptiques peuvent apparaître sous traitement par Stalevo, bien qu'aucun cas n'ait été identifié parmi les données des études cliniques.
Résumé des effets indésirables
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont issus de l'évaluation des données regroupées de onze études cliniques en double aveugle, portant sur 3230 patients (1810 patients ayant reçu Stalevo ou l'entacapone associé à la lévodopa/inhibiteur de la DDC, et 1420 patients ayant reçu un placebo associé à la lévodopa/inhibiteur de la DDC ou la cabergoline associée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC), et des données de pharmacovigilance recueillies depuis la mise sur le marché de l'entacapone pour une utilisation en association avec la lévodopa/inhibiteur de la DDC.
Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, en utilisant les conventions suivantes: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100< 1/10); «occasionnels» (≥1/1'000< 1/100); «rares» (≥1/10'000< 1/1'000); «très rares» (< 1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles, puisqu'aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des études cliniques ou épidémiologiques).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Anémie
Occasionnels: Thrombocytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Perte de poids*, perte d'appétit*
Affections psychiatriques
Fréquents: Dépression, hallucinations, confusion mentale*, rêves anormaux*, anxiété, insomnie
Occasionnels: Psychose, instabilité psychomotrice*
Fréquence inconnue: Comportement suicidaire, syndrome de dysrégulation dopaminergique
Affections du système nerveux
Très fréquents: Dyskinésie*(19 %)
Fréquents: Aggravation des symptômes parkinsoniens (bradykinésie, par exemple)*, tremblements, phénomène «on-off», dystonie, troubles mentaux (troubles mnésiques, démence, par exemple), somnolence, obnubilations/vertiges*, céphalées
Fréquence inconnue: Syndrome malin des neuroleptiques
Affections oculaires
Fréquents: Vision trouble
Affections cardiaques
Fréquents: Manifestations de cardiopathie ischémique autres qu'infarctus du myocarde* (angor, par exemple)**, arythmies cardiaques
Occasionnels: Infarctus du myocarde**
Affections vasculaires:
Fréquents: Hypotension orthostatique, hypertension
Occasionnels: Hémorragies gastro-intestinales
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Diarrhée (15 %)*, nausées (12 %)*
Fréquents: Constipation*, vomissements*, dyspepsie, douleur et gêne abdominale, sécheresse buccale*
Occasionnels: Colite*, dysphagie
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: Anomalies des tests fonctionnels hépatiques*
Fréquence inconnue: Hépatite de type essentiellement cholestatique (cf. «Mises en garde et précautions»)*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Rash cutané*, hyperhidrose
Occasionnels: Colorations autres que celles de l'urine (peau, ongles, cheveux, sueur, par exemple) (cf. «Affections du rein et des voies urinaires»)
Rares: Angio-œdème
Fréquence inconnue: Urticaire*
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: Douleurs musculaires, musculosquelettiques et du tissu conjonctif (12 %)
Fréquents: Crampes musculaires, arthralgie
Fréquence inconnue: Rhabdomyolyse*
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: Coloration de l'urine (10 %)*, Infections urinaires
Occasionnels: Rétention urinaire
Troubles généraux
Fréquents: Douleur thoracique, œdème périphérique, tendance aux chutes, troubles de la marche, asthénie, fatigue
Occasionnels: Malaise
*Effets indésirables essentiellement imputables à l'entacapone ou plus fréquentes (différence de la fréquence d'au moins 1 % selon les données des études cliniques) avec l'entacapone qu'avec la lévodopa/inhibiteur de la DDC seulement.
**Les taux d'incidences d'infarctus du myocarde et d'autres manifestations de cardiopathie ischémique (respectivement 0.43 % et 1.54 %) proviennent d'une analyse de 13 études en double aveugle portant sur 2082 patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose ayant reçu de l'entacapone.
Description de certains effets indésirables
La liste ci-dessus indique par un astérisque (*) les effets indésirables essentiellement imputables à l'entacapone ou plus fréquents sous entacapone que sous la lévodopa/inhibiteur de la DDC seulement. Certains de ces effets indésirables sont liés à l'augmentation de l'activité dopaminergique (dyskinésies, nausées et vomissements, par exemple) et surviennent le plus souvent au début du traitement. La réduction de la dose de lévodopa diminue souvent le degré de gravité et la fréquence de ces effets indésirables. Quelques rares effets indésirables sont directement imputables au principe actif entacapone, comme les diarrhées et la coloration brun-rougeâtre de l'urine. Dans certains cas, l'entacapone peut également entraîner une coloration de la peau, des ongles, des cheveux et de la sueur, par exemple. Les autres effets indésirables signalés par un astérisque (*) dans la liste ci-dessus sont survenus plus fréquemment sous entacapone que sous la lévodopa/inhibiteur de la DDC seulement (différence de fréquence d'au moins 1 %) lors des études cliniques ou sont basés sur des comptes rendus individuels d'événements indésirables signalés après la mise sur le marché de l'entacapone.
Des convulsions ont été rarement rapportées sous lévodopa/carbidopa; aucune relation de cause à effet n'a cependant été établie avec ce traitement.
Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un état de dépendance qui a été observé chez quelques patients traités par lévodopa/carbidopa. Les patients concernés font preuve d'un abus compulsif de médicaments dopaminergiques en utilisant des doses plus élevées que la dose nécessaire au contrôle adéquat des symptômes moteurs. Ceci peut conduire dans certains cas à des dyskinésies graves (cf. «Mises en garde et précautions»).
Troubles du contrôle de l'impulsivité: la dépendance au jeu/le jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, des crises de boulimie et une dépendance alimentaire peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris Stalevo (cf. «Mises en garde et précautions»).
Administré avec la lévodopa, l'entacapone a été associée à des cas isolés de somnolence diurne excessive et des épisodes d'endormissement soudain (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Depuis la mise sur le marché, des cas isolés de surdosage, dans lesquels les doses quotidiennes maximales de lévodopa et d'entacapone étaient au moins de 10 000 mg et de 40 000 mg respectivement, ont été rapportés. Les symptômes et les signes aigus de ces cas de surdosage comprenaient instabilité psychomotrice, état confusionnel, coma, bradycardie, tachycardie ventriculaire, respiration de Cheyne-Stokes, colorations de la peau, de la langue et des conjonctives ainsi que chromaturie. Le traitement d'un surdosage aigu de Stalevo correspond en grande partie à celui d'un surdosage aigu de lévodopa. La pyridoxine ne parvient cependant pas à inhiber l'effet de Stalevo. L'hospitalisation est recommandée et des mesures générales de soutien doivent être prises, à savoir un lavage gastrique immédiat et une administration répétée de charbon actif. Ces mesures peuvent favoriser l'élimination de l'entacapone, notamment en diminuant son absorption et sa réabsorption digestive. Les fonctions adéquates respiratoire, circulatoire et rénale doivent être soigneusement contrôlées et des mesures de soutien appropriées doivent être prises. La surveillance ECG est nécessaire et le patient doit être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels troubles du rythme cardiaque. Si nécessaire, un traitement antiarythmique approprié doit être instauré. Il convient d'envisager que le patient ait pu prendre d'autres médicaments en plus de Stalevo. L'intérêt de la dialyse dans le traitement du surdosage n'est pas établi.

Propriétés/Effets

Code ATC
N04BA03
Classe pharmacothérapeutique: médicaments antiparkinsoniens, dopamine et dérivés de la dopamine.
Mécanisme d'action
La lévodopa, précurseur de la dopamine, appartient à la classe des substances dopaminergiques. La carbidopa, un inhibiteur de la dopa-décarboxylase (DDC) et l'entacapone, un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), influencent toutes deux les propriétés thérapeutiques de la lévodopa, mais n'ont pas d'effet thérapeutique propre en l'absence de lévodopa.
Pharmacodynamique
Selon toutes les connaissances actuelles, les symptômes de la maladie de Parkinson sont liés à un déficit en dopamine dans le corps strié. La dopamine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. La lévodopa, précurseur de la dopamine, traverse cette barrière et atténue les symptômes de la maladie. La lévodopa étant en grande partie dégradée en périphérie, seule une fraction peu importante d'une dose donnée atteint le système nerveux central lorsque la lévodopa est administrée sans inhibiteurs des enzymes de dégradation. La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la DDC périphérique qui diminuent la transformation périphérique de la lévodopa en dopamine. Ainsi, une quantité plus importante de lévodopa est disponible pour le cerveau. Lorsque la décarboxylation de la lévodopa est diminuée grâce à l'administration additionnelle d'un inhibiteur de la DDC, une dose plus faible de lévodopa suffit déjà et les effets indésirables tels que les nausées se manifestent moins souvent.
Avec l'inhibition de la décarboxylase par un inhibiteur de la DDC, la COMT devient la principale voie métabolique catalysant la conversion de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD), un métabolite potentiellement nocif de la lévodopa. L'entacapone est un inhibiteur réversible de la COMT, spécifique et qui agit essentiellement en périphérie, conçu pour être administré en association avec la lévodopa. L'entacapone ralentit la clairance sanguine de la lévodopa, ce qui entraîne une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) du profil pharmacocinétique de la lévodopa. L'effet clinique de à chaque dose de lévodopa est donc renforcé et prolongé. La réversibilité de l'inhibition de la COMT par l'entacapone a été démontrée par des essais biologiques sur l'activité de la COMT dans les érythrocytes. La corrélation entre l'inhibition de la COMT dans les érythrocytes et les taux plasmatiques du médicament est élevée.
Efficacité clinique
La preuve des effets thérapeutiques repose sur deux études de phase III, réalisées en double aveugle, au cours desquelles 376 patients atteints de la maladie de Parkinson présentant des fluctuations motrices de fin de dose ont reçu de l'entacapone ou un placebo avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la DDC. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. Dans la première étude, la durée quotidienne des périodes ON (en heures) a été enregistrée dans un carnet journalier. Dans la deuxième étude, le pourcentage des périodes ON quotidiennes a été déterminé. Comme les effets de Stalevo, comprimés pelliculés sont équivalents à ceux de Comtan comprimés de 200 mg qui sont administrés à des doses appropriées en même temps que les comprimés de carbidopa/lévodopa courants à libération immédiate, ces résultats sont également valables pour décrire les effets de Stalevo.
Tableau 1. Effet de l'entacapone sur l'efficacité clinique de la lévodopa.

* durée quotidienne des périodes ON en heures
** pourcentage de périodes ON quotidiennes
IC = intervalle de confiance
En conséquence, les périodes Off quotidiennes ont diminué.
Dans la première étude, la variation en % des périodes OFF par rapport à la valeur initiale a été de -24 % dans le groupe traité par l'entacapone et de 0 % dans le groupe placebo. Dans la 2e étude, les valeurs correspondantes ont été -18 % et -5 %.

Pharmacocinétique

Absorption
Il existe d'importantes différences inter- et intra-individuelles de l'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone. La lévodopa et l'entacapone sont rapidement absorbées et éliminées. La carbidopa est absorbée et éliminée un peu plus lentement que la lévodopa. En cas d'administration seule, sans les deux autres principes actifs, la biodisponibilité de la lévodopa est de 15–33 %, celle de la carbidopa de 40–70 % et celle de l'entacapone de 35 % après administration d'une dose orale de 200 mg. Les repas riches en acides aminés neutres de grande taille peuvent retarder et diminuer l'absorption de la lévodopa. Les aliments modifient l'absorption de l'entacapone de manière insignifiante. L'influence de l'alimentation sur l'absorption des principes actifs de Stalevo, comprimés pelliculés n'a pas été étudiée.
Le volume de distribution de la lévodopa (Vd 0.36–1.6 l/kg) et de l'entacapone (Vd 0.27 l/kg) est relativement faible. Aucune donnée pour la carbidopa n'est disponible.
Après administration orale de Stalevo à des volontaires sains de sexe féminin ou masculin, âgés de 45 à 75 ans, la Cmax d'entacapone a été atteinte après environ 1 h et celle de la carbidopa après environ 2 à 3 h. Les propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa sont résumées dans le tableau 2.
Tableau 2 Propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa sous forme de Stalevo, comprimés pelliculés à différents dosages chez des volontaires sains âgés (moyenne ± écart-type, n = nombre de sujets finalisé)

*Carbidopa/lévodopa/entacapone
Distribution
La liaison de la lévodopa aux protéines plasmatiques s'élève à seulement 10–30 % environ, celle de la carbidopa est de l'ordre de 36 %, tandis que l'entacapone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique. Aux concentrations thérapeutiques, dans le plasma humain, la fraction non liée ne représente qu'environ 2 %. Bien que l'entacapone soit fortement liée aux protéines, les études in vitro ont montré qu'il ne déplace pas les autres médicaments fortement liés (par ex. warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam). De même, aux concentrations thérapeutiques ou plus élevées, il n'est pas déplacé de manière significative par l'une de ces substances. Comme l'entacapone se lie à l'albumine sur le même site que l'ibuprofène, le naproxène ou le diazépam, il pourrait être déplacé de sa liaison par de hautes concentrations de ces substances.
Métabolisme
La lévodopa est fortement dégradée en différents produits de dégradation, les deux principales voies étant la décarboxylation par la dopa décarboxylase (DDC) et l'O-méthylation par la catéchol-O-méthyl transférase (COMT).
La carbidopa est dégradée en deux métabolites principaux (acide α-méthyl-3-méthoxy-4-hydroxyphénylpropionique et acide α-méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique) qui sont excrétés dans l'urine sous la forme de glucuronides et de substances non conjuguées. La carbidopa sous forme inchangée représente 30 % de l'excrétion urinaire totale.
L'entacapone est presque entièrement dégradée avant d'être excrétée, seulement 0.2 % sont excrétés sous forme inchangée par voie urinaire. La principale voie métabolique est la glucuronoconjugaison de l'entacapone et de son métabolite actif, l'isomère cis, qui représente 5 % environ de la quantité plasmatique totale. 10–20 % d'une dose d'entacapone sont excrétés par voie urinaire et 80–90 % par voie biliaire avec les fèces. Seul 1 % des produits de dégradation de l'entacapone détectés dans les urines résultent d'un métabolisme oxydatif.
Élimination
La clairance totale de la lévodopa est de l'ordre de 0.55–1.38 l/kg/h et celle de l'entacapone de l'ordre de 0.70 l/kg/h. La demi-vie d'élimination (t1/2) est de 0.6–1.3 h pour la lévodopa, de 2–3 heures pour la carbidopa et de 0.4–0.7 h pour l'entacapone.
En raison des demi-vies d'élimination brèves, aucune accumulation vraie de la lévodopa ou de l'entacapone ne se produit en cas d'administration répétée.
Les résultats d'études in vitro utilisant des préparations de microsomes de foie humain indiquent que l'entacapone inhibe l'isoforme 2C9 du cytochrome P450 (CI50 ~ 4 µM). L'entacapone n'a induit que peu ou pas d'inhibition des autres types d'isoenzymes du P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19) (cf. «Interactions»).
Cinétique pour certains groupes de patients
En tout, 5 études de bioéquivalence ont été effectuées avec différentes posologies de Stalevo par rapport aux posologies correspondantes de comprimés de lévodopa/carbidopa en combinaison avec des comprimés d'entacapone. Une de ces études a été conduite avec des sujets sains jeunes (20–40 ans) et les quatre autres avec des sujets plus âgés (45–77 ans). Une analyse de trois de ces études de bioéquivalence a montré des valeurs comparables pour les sujets entre 45 et 60 ans et les sujets plus âgés entre 60 et 75 ans: l'AUC de la carbidopa n'a pas montré de modifications significatives dépendantes de l'âge. Dans 2 des 3 études, l'AUC de la lévodopa était plus élevée de 15 à 19 % en moyenne chez les sujets de plus de 60 ans que chez les jeunes sujets. Dans 2 études, l'AUC de l'entacapone était plus élevée de 11 %, resp. de 28 % en moyenne, chez les sujets de plus de 60 ans.
Troubles de la fonction hépatique
La dégradation de l'entacapone est ralentie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), entraînant une augmentation de la concentration plasmatique de l'entacapone, aussi bien durant la phase d'absorption que celle d'élimination. Aucune étude spécifique de la pharmacocinétique de la carbidopa et de la lévodopa n'a été réalisée chez les patients présentant des altérations de la fonction hépatique (cf. «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
Une altération de la fonction rénale n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'entacapone. Aucune étude spécifique de la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa n'a été réalisée chez les patients en insuffisance rénale. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris ceux soumis à une dialyse, la prudence est de mise lors d'un traitement par Stalevo (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Il est cependant possible d'envisager un allongement de l'intervalle entre les prises de Stalevo chez les patients soumis à une dialyse.
Sexe
La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plus importante chez les femmes que chez les hommes. Dans les études de pharmacocinétique menées avec Stalevo, la biodisponibilité de la lévodopa était plus grande chez les femmes (en moyenne 40 % de plus pour l'AUC et 30 % de plus pour la Cmax) que chez les hommes, tandis qu'aucune différence pour la carbidopa et l'entacapone n'a été observée entre les deux sexes.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la sécurité des médicaments, la toxicologie en cas d'administration répétée, la génotoxicité et la cancérogénicité de l'entacapone n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Les études de la toxicité en cas d'administration répétée ont révélé une anémie, très probablement due à la propriété de l'entacapone de chélater le fer. Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité en administration répétée et les études de cancérogénicité menées avec l'association entacapone, lévodopa et carbidopa n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Fertilité
Aucun effet secondaire sur la fertilité n'a été observé lors des études précliniques avec l'entacapone, la carbidopa ou la lévodopa administrés seuls. Aucune étude de fertilité n'a été menée chez les animaux avec l'association entacapone, lévodopa et carbidopa.
Toxicité sur la reproduction
La vérification de l'effet toxique de l'entacapone sur la capacité de reproduction a montré une diminution du poids des fœtus et un léger retard du développement osseux chez des lapins soumis systémiquement à des dosages thérapeutiques (effet toxique de la lévodopa et de la carbidopa: cf. «Grossesse, allaitement»).

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Des test de Coombs positifs sont survenus, autant sous lévodopa/carbidopa que sous lévodopa seule, mais l'apparition d'une anémie hémolytique a été très rare.
L'association lévodopa/carbidopa peut entraîner des résultats faux positifs lors de la détermination des corps cétoniques dans l'urine sur bandelettes réactives. Cette réaction ne change pas en faisant cuire l'échantillon d'urine. L'emploi de méthodes reposant sur la glucose-oxydase peut fournir des résultats faux négatifs pour la glycosurie.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C).
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56676 (Swissmedic).

Présentation

Stalevo 50/12.5/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B].
Stalevo 75/18.75/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B].
Stalevo 100/25/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B].
Stalevo 125/31.25/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B].
Stalevo 150/37.5/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B].
Stalevo 200/50/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B].

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Mise à jour de l’information

Décembre 2023.