Propriétés/Effets

Code ATC
J05AE07
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur de protéase (IP)
Mécanisme d'action
Le fosamprénavir est rapidement transformé en amprénavir in vivo par des phosphatases cellulaires ou sériques. L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non infectieuses.
Pharmacodynamique
Le fosamprénavir présente peu ou pas d'activité antivirale in vitro. L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités d'amprénavir. L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée sur des lignées cellulaires lymphoblastiques infectées à la fois de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des lymphocytes sanguins périphériques. La concentration inhibitrice 50% (IC50) de l'amprénavir est comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ml). In vitro, l'amprénavir a montré une activité anti-VIH-1 synergique en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) suivants: abacavir, didanosine et zidovudine, ainsi que l'inhibiteur de protéase saquinavir. Une activité anti-VIH-1 additive a été observée en association avec l'indinavir, le nelfinavir et le ritonavir. La relation entre l'activité anti-VIH-1 in vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'homme n'a pas encore été définie.
La coadministration de ritonavir et de fosamprénavir augmente l'ASC plasmatique de l'amprénavir d'environ 2 fois et la concentration plasmatique Cτ,ss de 4 à 6 fois, par rapport aux valeurs obtenues après administration de fosamprénavir seul. L'administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et de 100 mg de ritonavir deux fois par jour conduit à des concentrations plasmatiques résiduelles d'amprénavir (moyenne géométrique Cmin plasmatique = 1,74 µg/ml – étude APV30003 chez les patients prétraités) supérieures à la valeur médiane d'IC50 (0,008 µg/ml [0,001 – 0,144]) mesurée dans cette étude.
Résistance
Des isolats de VIH-1 ayant une sensibilité réduite à l'amprénavir ont été sélectionnés in vitro au cours de tests de passages en série. Une sensibilité réduite à l'amprénavir a été associée à la présence d'un virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
Chez 32 patients n'ayant jamais été traités par des antirétroviraux, en échec virologique après avoir reçu 1400 mg de fosamprénavir associés à 200 mg de ritonavir une fois par jour, ou présentant une réplication virale persistante, aucune résistance virale génotypique ou phénotypique à l'amprénavir n'a été retrouvée (étude APV30002). Un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par le nelfinavir a développé des mutations primaires et/ou secondaires sur la protéase [nelfinavir: 27/54 (50%)] (p<0,001).
Dans les isolats viraux issus des patients prétraités par un inhibiteur de protéase, en échec virologique après avoir reçu 1400 mg de fosamprénavir associé à 200 mg de ritonavir une fois par jour, ou 700 mg de fosamprénavir associés à 100 mg de ritonavir deux fois par jour (étude APV30003), ou bien présentant une réplication virale persistante, le développement d'une résistance à l'amprénavir a été retrouvé. Dans le groupe fosamprénavir/ritonavir, 58% (19/33) des patients ont acquis des mutations primaires et/ou secondaires sur la protéase par rapport à 25% (7/28) des patients dans le volet lopinavir/ritonavir. Les mutations suivantes, associées à une résistance à l'amprénavir, se sont développées seules ou en association: V32I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M et I84V.
Résistance croisée
Les données actuellement disponibles sont trop limitées pour permettre de déterminer un seuil phénotypique cliniquement pertinent pour l'association fosamprénavir/ritonavir.
Les résistances croisées entre l'amprénavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont peu probables, leurs cibles enzymatiques étant différentes.
L'utilisation de Telzir en monothérapie n'est pas recommandée, du fait du risque d'apparition rapide de virus résistants.
Efficacité clinique
L'expérience clinique repose essentiellement sur deux études ouvertes réalisées, par rapport au nelfinavir, chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral (étude APV30002) et, par rapport à l'association lopinavir/ritonavir, chez les patients adultes prétraités par antirétroviraux (étude APV30003). Dans les deux études, le fosamprénavir a été utilisé en association à de faibles doses de ritonavir.
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
Dans l'étude APV30002 réalisée chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, le traitement par le fosamprénavir (1400 mg), une fois par jour, avec de faibles doses de ritonavir (200 mg) associé, en tant qu'élément d'une trithérapie, à l'abacavir (300 mg, deux fois par jour) et à la lamivudine (150 mg, deux fois par jour) a montré, après une durée de 48 semaines, une efficacité similaire à celle du nelfinavir (1250 mg), administré deux fois par jour en association avec l'abacavir et la lamivudine (300 et 150 mg, deux fois par jour).
La non-infériorité du fosamprénavir/ritonavir par rapport au nelfinavir a été démontrée sur la base du pourcentage de patients ayant une charge virale ARN VIH-1< 400 copies/ml après 48 semaines (critère d'évaluation principal). Dans l'analyse en ITT (rebond ou arrêt qualifié d'échec), 69% (221 / 322) des patients recevant du fosamprénavir associé au ritonavir ont atteint une charge virale ARN VIH-1< 400 copies/ml comparée à 68% (221 / 327) des patients recevant du nelfinavir. À la 48e semaine, le taux plasmatique médian d'ARN VIH-1 a diminué respectivement de 3,1 log10 copies/ml et 3,0 log10 copies/ml dans les volets Telzir / ritonavir et nelfinavir.
À l'inclusion, le taux médian de CD4 était bas dans les deux groupes de traitement (170 cellules/mm3 au total). À 48 semaines, ces taux ont augmenté de manière comparable dans les deux volets de traitement, fosamprénavir/ritonavir: + 203 cellules/mm3 et nelfinavir: + 207 cellules/mm3.
Les données précédentes démontrent qu'une seule prise par jour de fosamprénavir (1400 mg), associé au ritonavir (200 mg), chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, présente une efficacité comparable à celle du nelfinavir, administré en deux prises par jour. Toutefois, la preuve de l'efficacité dans cette population de patients ne se base que sur une seule étude ouverte versus nelfinavir. Une autre étude clinique est prévue pour renforcer cette preuve de l'efficacité. Aussi, par prudence, pour une prise en charge thérapeutique optimale de cette population, l'administration biquotidienne de fosamprénavir/ritonavir permettant une augmentation des concentrations résiduelles d'amprénavir est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients adultes prétraités par antirétroviraux
Dans une étude randomisée ouverte (APV30003), réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et en échec virologique (d'un ou deux IP), l'association fosamprénavir/ritonavir (700 / 100 mg deux fois par jour ou 1400 / 200 mg une fois par jour) n'a pas démontré sa non-infériorité au lopinavir/ritonavir en ce qui concerne la suppression virale du taux plasmatique de l'ARN VIH-1 mesurée par l'aire moyenne sous la courbe moins la valeur initiale (AAUCMB ) sur les 48 semaines de traitement (critère d'évaluation principal). Les résultats étaient en faveur du volet lopinavir/ritonavir, comme détaillés ci-dessous.
Dans cette étude, tous les patients étaient en échappement virologique après un traitement associé antérieur comprenant un inhibiteur de protéase (échec défini par une charge virale ARN VIH-1 jamais inférieure à 1000 copies/ml après au moins 12 semaines consécutives de traitement, ou par une suppression initiale de la charge virale ARN VIH-1 suivie d'un rebond ≥1000 copies/ml). Cependant, seuls 65% des patients recevaient un traitement comprenant un IP à l'inclusion.
La majorité des patients inclus était modérément prétraitée par antirétroviraux. La durée médiane de l'exposition préalable aux INTI était de 257 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir/ritonavir deux fois par jour (79% avaient préalablement reçu ≥3 INTI) et 210 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir/ritonavir (64% avaient préalablement reçu ≥3 INTI). La durée médiane d'exposition préalable aux IP était de 149 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir/ritonavir deux fois par jour (49% avaient préalablement reçu ≥2 IP) et 130 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir/ritonavir (40% avaient préalablement reçu ≥2 IP).
Les valeurs moyennes d'AAUCMB (log10 copies/ml) dans la population en ITT (E) (analyse observée) à 48 semaines sont présentées dans le tableau ci-dessous:
APV30003: valeurs (log10 copies/ml) de baisse de la charge virale plasmatique (ARN VIH-1) moyenne, exprimée par l'aire sous la courbe (AAUCMB) moins valeurs initiales à la 48e semaine, par strate de randomisation dans la population en ITT (E) (analyse observée)

Légende: FPV/RTV BID: fosamprénavir avec ritonavir 2 fois par jour, LPV/RTV BID: lopinavir/ritonavir 2 fois par jour
Concernant le pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable, les résultats ont montré une tendance en faveur du volet lopinavir/ritonavir: 58% dans le volet fosamprénavir/ritonavir, deux fois par jour versus 61% dans le volet lopinavir/ritonavir (ARN VIH-1 plasmatique < 400 copies/ml) ou 46% versus 50% (ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml) à la 48e semaine (critère d'évaluation secondaire) dans l'analyse en intention de traiter (RD=F).
Chez les patients avec une charge virale élevée à l'inclusion (> 100 000 copies/ml), 7/14 (50%) des patients dans le groupe lopinavir/ritonavir et 6/19 (32%) des patients dans le groupe fosamprénavir/ritonavir avaient une charge virale indétectable (seuil à 400 copies/ml).
Le traitement par fosamprénavir/ritonavir (deux prises par jour) et par lopinavir/ritonavir (deux prises par jour) a montré, au cours des 48 semaines de traitement, une amélioration immunologique comparable, mesurée par la variation médiane du taux de CD4 (par rapport à la valeur initiale): fosamprénavir/ritonavir (deux fois par jour) = +81 cellules/mm3; lopinavir/ritonavir (deux fois par jour) = +91 cellules/mm3).
Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de l'association fosamprénavir/ritonavir chez les patients lourdement prétraités.
Grossesse
Le fosamprénavir a été évalué dans le cadre de l'Antiretroviral Pregnancy Registry auprès de 162 femmes, pendant la grossesse et le post-partum. Il y a eu 146 naissances vivantes; 125 expositions pendant le premier trimestre de la grossesse et 36 expositions pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse; 4 cas de malformations congénitales ont été rapportés chez les enfants nés vivants. Il n'existe cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte et la sécurité d'emploi du fosamprénavir n'est pas établie pendant la grossesse chez l'être humain.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Enfants de plus de 6 ans et adolescents (pesant au moins 25 kg)
Le fosamprénavir en comprimé ou suspension buvable potentialisé par le ritonavir et associé avec des INTI a été évalué chez des enfants et adolescents n'ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase et chez des enfants et adolescents ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase.
Le bénéfice dans cette tranche d'âge a principalement été étudié dans l'étude APV29005, étude en ouvert de 48 semaines évaluant les profils de pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'activité antivirale du fosamprénavir associé au ritonavir, administré en deux fois par jour, chez des patients âgés de 2 à 18 ans, n'ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase ou ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase. Les résultats à 24 semaines de traitement sont rapportés ci-dessous.
Dans l'étude APV29005 ont été recrutés 25 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un traitement fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour (Telzir suspension n'est plus autorisée) ou le schéma posologique de l'adulte en comprimés) et 29 patients âgés de 12 à 18 ans (dont la majorité recevait un traitement selon le schéma posologique de l'adulte). Globalement, 27 (50%) n'avaient jamais été traités par un IP, dont 9 n'avaient jamais été traités par des antirétroviraux et 27 (50%) avaient été prétraités par un IP. L'exposition préalable aux INTI était importante, avec une durée médiane de 421 semaines chez les sujets n'ayant jamais été traités par IP et de 389 semaines chez les sujets prétraités par IP. La durée médiane d'exposition préalable aux IP était de 239 semaines. Les patients avaient à l'inclusion une médiane de 4,6 log10 copies/ml d'ARN VIH-1 (dont 33% avaient plus de 100 000 copies/ml à l'inclusion) et un pourcentage médian de CD4+ de 18% (dont 39% avaient moins de 15% de CD4+ à l'inclusion).
Sur les 24 semaines de traitement, 70% (19/27) des patients n'ayant jamais été traités par un inhibiteur de protéase et 56% (15/27) des patients prétraités par un inhibiteur de protéase ont atteint et maintenu une charge virale <400 copies/ml (ITT(E), TLOVR).
Dans la population ITT(E) (analyse observée) à la semaine 24, le pourcentage médian de CD4+ a augmenté de 8% chez les sujets n'ayant jamais été traités par un IP et de 4% chez les sujets prétraités par IP.
Jusqu'à la 48e semaine de traitement, 70% (19/27) des patients n'ayant jamais été traités par des inhibiteurs de la protéase et 59% (16/27) des patients prétraités par des inhibiteurs de la protéase ont atteint un ARN VIH-1 plasmatique <400 copies/ml (ITT(E), TLOVR) (voir tableau ci-dessous).
Ces données ont été confirmées par l'étude support APV20003, dans laquelle cependant un schéma posologique non autorisé, avec 1 prise par jour, a été utilisé.
APV29005: Aperçu des répondeurs avec un ARN VIH-1 plasmatique < 400 copies/ml et < 50 copies/ml dans la population ITT (E) (TLVR)