OEMéd

Composition

Principe actif: efalizumab.

Excipients: polysorbate 20, L-histidine, chlorhydrate de L- histidine monohydraté, saccharose.

Solvant: eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable.
1 flacon de poudre contient 125 mg d'efalizumab (contenu nominal).
La reconstitution avec le solvant permet d'obtenir une solution contenant 100 mg d'efalizumab par ml.
Chaque seringue préremplie contient 1,3 ml de solvant.

Indications/Possibilités d'emploi

Raptiva est indiqué dans le traitement des formes modérées à sévères de psoriasis en plaques chez les patients adultes.

Posologie/Mode d'emploi

Un traitement par ce médicament doit être réalisé sous la surveillance d'un médecin spécialisé ayant l'expérience des traitements systémiques et immunomodulateurs du psoriasis.
Une dose initiale de 0,7 mg/kg est administrée en une seule injection, suivie d'une injection hebdomadaire de 1,0 mg/kg de poids corporel.
Le traitement initial dure normalement 12 semaines. Il est recommandé de poursuivre ce traitement au-delà des 12 semaines initiales pour en maintenir ou augmenter les effets chez les patients répondant au traitement.
Le traitement par Raptiva doit cependant être arrêté si son efficacité (par exemple, amélioration du score PASI <50%) n'est pas démontrée après 12 semaines.
Il n'y a pas de données sur Raptiva associé à la ciclosporine, au méthotrexate, à la puvathérapie ou à d'autres traitements systémiques.
Des contrôles réguliers des thrombocytes (chaque mois durant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois) et de la formule leucocytaire (tous les 3 mois) sont nécessaires.

Enfants
Raptiva n'a pas été évalué chez les patients de moins de 18 ans; en conséquence, il ne doit pas être utilisé chez ces patients, tant que de nouvelles données ne sont pas disponibles.

Personnes âgées
Le dosage et le schéma d'administration chez les personnes âgées doivent être identiques à ceux préconisés pour l'adulte (cf. «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques
Aucune étude n'a été menée jusqu'à présent chez les patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques. Raptiva doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients jusqu'à ce que de nouvelles données soient disponibles.

Mode d'administration
Raptiva s'administre par voie sous-cutanée. Les sites d'injection doivent être alternés. La poudre doit être reconstituée avec le solvant joint immédiatement avant utilisation (cf. «Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Raptiva est contre-indiqué:
chez les patients présentant une hypersensibilité à l'efalizumab ou à l'un des excipients conformément à la composition,
chez les patients présentant une affection maligne,
chez les patients présentant une tuberculose active ou d'autres infections graves.
Chez les patients présentant exclusivement ou de façon prédominante les formes suivantes de la maladie: psoriasis en gouttes, érythrodermique ou pustuleux.

Mises en garde et précautions

Troubles du système immunitaire et risque d'infection
Raptiva est un agent immunosuppresseur et a le potentiel d'augmenter le risque d'infection ou le degré de sévérité des infections et de réactiver des infections latentes et chroniques. La prudence s'impose si l'administration de Raptiva est prise en considération chez les patients ayant des infections chroniques ou des antécédents de récidives infectieuses cliniquement importantes.
Avant le traitement par Raptiva, il convient d'exclure la présence d'une infection grave ou d'une tuberculose active (cf. «Contreindications»).
Au cas où un patient développerait une infection, au cours d'un traitement par Raptiva, il convient de le surveiller et, selon la gravité de l'infection, d'arrêter le traitement par Raptiva (cf. «Contre-indications»).
Raptiva ne doit pas être utilisé en association avec d'autres immunosuppresseurs.
Les infections graves qui ont entraîné une hospitalisation sont les suivantes: cellulite, pneumonie, abcès, septicémie, bronchite, gastroentérite, méningite aseptique, maladie du légionnaire et ostéomyélite vertébrale (certains patients ont développé plus d'une infection). Les rapports relatifs à des infections graves après la commercialisation du produit incluaient une fasciite nécrosante,
une pneumonie tuberculeuse et une infection par le virus JC. On a observé une septicémie bactérienne avec propagation à d'autres
zones corporelles, pneumonie importante avec neutropénie (ANC 60/mm³) et une aggravation de l'infection (par ex. cellulite, pneumonie) malgré un traitement antimicrobien.
L'utilisation de Raptiva peut être associée à un risque accru de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, on a observé des infections au virus JC résultant en une LEMP sous traitement avec Raptiva (cf. «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes ou de signes neurologiques pouvant évoquer une LEMP (tels que troubles cognitifs, troubles visuels, hémiparésie altérations de l'état mental ou modification du comportement). En cas de suspicion d'une LEMP le traitement devra être suspendu tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu.
Le clinicien devra exminé le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et le cas échéant si ces symptômes peuvent suggérer une LEMP. Au moindre doute, des exames complémentaires, notamment une IRM avec de préférence un produit de contraste, une recherche de l'ADN du virus JC dans le prélèvement de liquide céphalorachidien (LCR) ainsi que des examens neurologiques répétés doivent être envisagés.
Il est conseillé aux patients d'informer de leur traitement leur entourage ou les personnes susceptibles de les prendre en charge dans leur traitement car ces derniers pourraient remarquer des symptômes dont le patient pourrait ne pas être conscient.
Si un patient développe une LEMP, l'administration de Raptiva doit être définitivement arrêtée.

Affections malignes et syndromes lymphoprolifératifs
On ignore si Raptiva augmente éventuellement le risque de développer un lymphome ou d'autres néoplasies. Le traitement par Raptiva devra être interrompu, si le patient sous traitement développe une affection maligne (cf. «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
L'association de Raptiva avec d'autres agents anti-psoriatiques en administration systémique, comme la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie, n'a pas encore fait l'objet d'études approfondies; de telles associations ne doivent donc pas être utilisées. L'altération ou la diminution des fonctions lymphocytaires peuvent vraisemblablement entraîner le développement d'un lymphome ou d'autres néoplasies.

Hypersensibilité et réactions allergiques
Comme pour tout produit recombinant, Raptiva a un potentiel immunogénique. Par conséquent, en cas de survenue d'une hypersensibilité ou de réactions allergiques graves, le traitement par Raptiva doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié (cf. «Effets indésirables»).

Thrombocytopénie auto-immune
Une thrombocytopénie peut se développer au cours d'un traitement par Raptiva et être associée aux signes cliniques suivants: ecchymoses, hématomes spontanés ou saignements cutanéo-muqueux. La survenue de ces manifestations nécessite un arrêt immédiat du traitement par efalizumab, un contrôle de la numération plaquettaire et l'institution immédiate d'un traitement symptomatique approprié.
La surveillance de la numération plaquettaire est recommandée aussi bien à l'initiation que pendant tout le traitement par Raptiva. Elle sera faite chaque mois durant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Anémie hémolytique auto-immune
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, on a observé de rares cas d'anémie hémolytique grave sous traitement par Raptiva. Dans de tels cas, le traitement par Raptiva doit être interrompu.

Hyperleucocytose et hyperlymphocytose
Dans de larges études cliniques contrôlées par placebo, jusqu'à 50% des patients ont développé une hyperlymphocytose asymptomatique prolongée lors du traitement par Raptiva. Les valeurs se situaient entre 2,5 et 3,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Le nombre de lymphocytes s'est normalisé après l'arrêt du traitement. De légères augmentations des nombres absolus de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles ont également été observées, mais uniquement chez une proportion plus faible de patients.
Lors d'un traitement de longue durée, la numération globulaire doit être suivie régulièrement (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Polyradiculonévrite inflammatoire
Des cas de polyradiculonévrite inflammatoire ont été observés dans le cadre de la surveillance post-marketing chez les patients recevant Raptiva (voir «Effets Indésirables»).
Puisque après l'arrêt du traitement un rétablissement au moins partiel a été observé, le traitement par Raptiva doit être arrêté quand une polyradiculonévrite inflammatoire a été diagnostiquée.

Arthrite
Une exacerbation de l'arthrite peut se produire au cours du traitement ou après l'arrêt du traitement par Raptiva. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Raptiva en cas de survenue d'une arthrite.

Psoriasis
Au cours du traitement par Raptiva, des cas d'exacerbation du psoriasis, notamment des formes pustuleuses, érythrodermiques ou en gouttes, ont été observées. Dans la plupart de ces cas, il s'agissait des non-répondeurs.
Dans tels cas, il est recommandé d'interrompre Raptiva.
Dans le cadre d'études cliniques, après l'arrêt brutal du traitement on a observé une récidive du psoriasis en plaques chez 15% des patients traités par Raptiva (10% des patients traités par placebo). Après l'arrêt du traitement, certains patients ont présenté un psoriasis érythrodermique ou pustuleux (cf. «Effets indésirables»).

Réactions lors de l'arrêt de Raptiva
La prise en charge des patients arrêtant leur traitement par Raptiva implique une surveillance étroite. En cas de rechute, le médecin doit instaurer le traitement du psoriasis le plus approprié.
Si une reprise du traitement par Raptiva est indiquée, on suivra les mêmes recommandations que celles décrites à la rubrique «Posologie et mode d'administration». Dans le cas d'une reprise du traitement, une réponse à Raptiva plus faible ou insuffi-
sante par rapport aux périodes de traitement antérieures peut être observée. Le traitement doit être poursuivi uniquement chez les patients présentant une réponse adéquate au traitement.

Populations particulières
Lors du traitement par Raptiva, aucune différence particulière en termes de réponse au traitement n'a été observée entre les patients âgés et les plus jeunes, bien qu'une plus grande sensibilité aux effets indésirables chez certains patients plus âgés ne puisse être exclue.
Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Dans la mesure où l'incidence des infections est plus élevée dans la population âgée en général, la prudence s'impose lors du traitement de ces patients.

Immunisations
Peu de données sont disponibles sur les effets d'une vaccination. Chez les patients traités par Raptiva, il peut être observé un taux d'anticorps résultant d'une primo-vaccination plus bas que chez les sujets non traités, mais la signification clinique en est inconnue. Les patients ne doivent recevoir ni vaccins vivants ni vaccins vivants atténués lors d'un traitement par Raptiva. Le traitement par Raptiva doit être interrompu 8 semaines avant la vaccination et peut être repris 2 semaines après la vaccination (voir «Interactions»).

Autres formes de psoriasis
Les patients chez lesquels prédominaient d'autres formes de psoriasis en plaques ont été exclus des études cliniques.

Interactions

Aucune étude d'interactions avec d'autres médicaments n'a été menée jusqu'à présent avec Raptiva.
L'interaction de Raptiva avec d'autres anti-psoriatiques d'administration systémique, y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie n'a pas été étudiée jusqu'à présent; de telles associations ne doivent donc pas être utilisées (cf. «Mises en garde et précautions»).
Raptiva ne doit pas être utilisé en association avec des immunosuppresseurs (cf. «Mises en garde et précautions»).
Raptiva a été utilisé en association à des corticoïdes et des préparations à base de goudron à usage local chez les patients atteints de psoriasis. L'utilisation conjointe de ces traitements ne semble pas influencer la tolérance.
Peu de données sont disponibles sur les effets d'une vaccination chez les patients recevant Raptiva.
Les réponses immunitaires, pendant et après traitement par Raptiva, ont été étudiées chez 66 patients atteints d'une forme modérée de psoriasis en plaques au cours d'un essai. Chez les patients sous traitement, le phénomène d'immunisation consécutif au rappel d'anatoxine tétanique était préservé. Après 35 jours de traitement par Raptiva, le pourcentage de patients traités par efalizumab, présentant des tests cutanés positifs à Candida, était significativement inférieur à celui du groupe placebo. La production d'anticorps en réaction à un nouvel antigène expérimental (ø × 174) était réduite pendant le traitement par Raptiva, mais a commencé à se normaliser 6 semaines après l'arrêt du traitement par Raptiva. Il n'a pas été démontré d'induction de phénomène de tolérance. L'administration d'un vaccin anti-pneumococcique 6 semaines après l'arrêt du traitement par Raptiva a montré des résultats normaux. Chez les patients traités par Raptiva, il peut être observé un taux d'anticorps résultant d'une primo-vaccination plus bas que chez les sujets non traités, mais la signification clinique en est inconnue.
Les patients ne doivent recevoir ni vaccins vivants ni vaccins vivants atténués lors d'un traitement par Raptiva (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Un substitut d'anticorps anti-Raptiva n'a pas montré d'effets toxiques sur la reproduction chez les souris gravides.
On ignore si Raptiva est dangereux pour le foetus en cas d'administration chez la femme enceinte ou s'il peut altérer les facultés de reproduction chez la femme. C'est pourquoi les femmes enceintes ne doivent pas utiliser Raptiva.
Une méthode de contraception appropriée sera recommandée aux femmes en âge de procréer.

Allaitement
On ignore si l'efalizumab est excrété dans le lait maternel. Les immunoglobulines étant généralement excrétées dans le lait maternel, les femmes ne doivent pas allaiter lors du traitement par Raptiva.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Sur la base du mécanisme pharmacologique d'action de l'efalizumab, l'utilisation de Raptiva ne devrait pas influencer l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents, observés lors du traitement par Raptiva, étaient des symptômes pseudo-grippaux aigus, dose-dépendants et d'intensité légère à modérée, tels que maux de tête, fièvre, frissons, nausées et myalgie. Dans de larges études cliniques contrôlées par placebo, ces effets étaient observés chez 41% des patients traités par Raptiva pendant 12 semaines et chez 24% des patients traités par placebo. Après initiation du traitement, ces effets étaient généralement moins fréquents et survenaient à des fréquences comparables à celles observées dans le groupe placebo à partir de la troisième semaine d'injection.
Les événements indésirables sont listés ci-dessous selon leur fréquence de survenue et la classification MedDRA par systèmes d'organes.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Très fréquent (>1/10): Syndrome pseudo-grippal, incluant fièvre, maux de tête, frissons, nausée et myalgie (1).

Fréquent (>1/100, <1/10): Douleurs dorsales, asthénie.

Peu fréquent (>1/1'000, <1/100): Réactions au site d'injection.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquent (>1/10): Hyperleucocytose et hyperlymphocytose (2).

Peu fréquent (>1/1'000, <1/100): Thrombocytopénie (5).

Non connu: Anémie hémolytique immunologique (10)*.

Troubles du système immunitaire
Fréquent: (>1/100, <1/10): Réactions d'hypersensibilité (4).

Très rare (<1/10'000): Oedème de Quincke*.

Troubles du système nerveux
Non connu: Polyradiculonévrite inflammatoire (11)*, paralysie faciale*.

Organs respiratoires
Non connu: Pneumonie interstitielle*.

Troubles hépato-biliaires
Fréquent (>1/100, <1/10): Élévation des phosphatases alcalines et des transaminases hépatiques (3).

Immunogénicité
Fréquent (>1/100, <1/10): Anticorps humains anti-efalizumab (AHAE) (7).

Troubles fonctionnels de l'appareil locomoteur et du tissu conjonctif
Fréquent (>1/100, <1/10): Arthralgie, Arthrite psoriasique (exacerbation, poussée) (9).

Troubles fonctionnels de la peau et des annexes
Fréquent (>1/100, <1/10): Psoriasis, y compris les formes érythrodermiques et pustuleuses (8).

Peu fréquent (>1/1'000, <1/100): Urticaire.

Non connu: Erythème polymorphe*.

Infections et infestations
Peu fréquent (>1/1'000, <1/100): Infections graves (6).

Non connu: Méningite aseptique*, infection par le virus JC à l'origine d'une leucoencephalopathie multifocale progressive*.
* Ces effets indésirables ont été observés dans le cadre de la surveillance post-marketing.
Dans une étude à long terme destinée à évaluer la sécurité de Raptiva chez des patients répondant à un traitement initial de 12 semaines, on n'a pas observé, après 108 semaines, de différences notables quant à la fréquence des effets secondaires indésirables entre les 158 patients qui ont poursuivi le traitement avec Raptiva 1 mg/kg/semaine et ceux exposés à Raptiva pendant 12 semaines.

(1) Syndrome pseudo-grippal et symptômes associés
Dans de larges études cliniques contrôlées par placebo, 20% des patients traités de plus que dans le groupe placebo ont rapporté des symptômes pseudo-grippaux, tels que maux de tête, frissons, fièvre, nausée et myalgie. Le pourcentage de patients rapportant des symptômes pseudo-grippaux était plus important à la première injection; il diminuait de plus de 50% après la seconde injection, pour atteindre avec les injections suivantes un pourcentage comparable à celui des patients traités par placebo. Les maux de tête ont été le symptôme pseudo-grippal le plus fréquent. Aucun de ces événements n'était grave et moins de 5% d'entre eux a été considéré comme sévère. Sur l'ensemble des patients, moins de 1% a arrêté le traitement en raison de symptômes pseudogrippaux aigus.

(2) Hyperleucocytose et hyperlymphocytose
Dans de larges études cliniques contrôlées par placebo, 40 à 50% des patients ont développé une hyperlymphocytose asymptomatique prolongée lors du traitement par Raptiva. Les valeurs se situaient entre 2,5 et 3,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Le nombre de lymphocytes s'est normalisé après de l'arrêt du traitement. De légères augmentations des nombres absolus de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles ont également été observées, mais uniquement chez une proportion plus faible de patients.
Lors d'un traitement de longue durée, la numération globulaire doit être suivie régulièrement (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

(3) Élévation des phosphatases alcalines et des transaminases hépatiques (ALAT)
Dans de larges études cliniques contrôlées par placebo, environ 4,5% des patients ont présenté une élévation prolongée des phosphatases alcalines lors du traitement par Raptiva, contre 1% des patients sous placebo. Les valeurs se situaient entre 1,5 et 3 fois la LSN et se sont normalisées après l'arrêt du traitement. Environ 5,7% des patients ont présenté une élévation des ALAT lors du traitement par Raptiva contre 3,5% dans le groupe placebo. L'évolution était asymptomatique et les valeurs supérieures à 2,5 fois la LSN n'étaient pas plus fréquentes dans le groupe traité par Raptiva que dans le groupe placebo. Les valeurs se sont normalisées après l'arrêt du traitement.

(4) Hypersensibilité et troubles allergiques
Comme tout produit protéique, Raptiva a un potentiel immunogène. Dans de larges études cliniques contrôlées par placebo, le pourcentage d'événements indésirables suggérant une hypersensibilité, comme l'urticaire, les éruptions cutanées et les réactions allergiques, était légèrement plus élevé dans le groupe traité par Raptiva (8,3%) que dans le groupe placebo (7%) (cf. «Mises en garde et précautions»).

(5) Thrombocytopénie
Des valeurs inférieures à 52'000 cellules/µl ont été observées avec Raptiva chez 9 patients (0,3%). 4 de ces patients présentaient une thrombocytopénie symptomatique. Sur la base des résultats disponibles de numération plaquettaire, la diminution du nombre
de plaquettes débutait entre la 8 e et la 12 e semaine après la première dose de Raptiva chez 5 patients, mais elle se produisait plus tardivement chez les autres patients. Chez un patient, une thrombocytopénie est survenue 3 semaines après l'arrêt du trai-
tement. Les nadirs de numération plaquettaire apparaissaient entre la 12 e et la 72 e semaine après la première dose de Raptiva. Pour toute autre information, notamment relative à la surveillance, voir «Mises en garde et précautions».

(6) Infections
Dans les 12 premières semaines, 7 patients sur 1'620 (soit 0,4%) ont présenté une infection grave contre un patient sur 715 patients (soit 0,1%) dans le groupe placebo. Dans l'ensemble des études, 27 patients sur 2'475 ont présenté une infection.
Des traitements qui modifient la fonction des lymphocytes T, peuvent augmenter le risque infectieux. Le pourcentage d'infections
des patient(e)s traités par Raptiva de ceux ayant reçu un placebo étaient identiques (pour toutes les infections la fréquence était de 27% pour les patients traités par Raptiva (n= 2149) et de 24% pour les patients ayant reçu un placebo (n= 979); pour les infections ayant entraîné une hospitalisation, la fréquence était de 1,6 pour 100 années-patients et 1,2 pour 100 années-patients). Les études cliniques n'ont pas mis en évidence de signe de suppression du système immunitaire par Raptiva (cf. «Mises en garde et précautions»).
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, on a observé des infections par le virus JC résultant en une LEMP sous traitement avec Raptiva (cf. «Mises en garde et précautions»).

(7) Immunogénicité
Des anticorps humains anti-efalizumab (AHAE) ont été détectés chez approximativement 6,3% des patients évalués.Bien que l'exposition à l'efalizumab ait été apparemment diminuée chez ces sujets, la réponse aux AHAE n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques. Il n'y a pas eu d'effet apparent sur la tolérance générale ou l'efficacité clinique du produit.

(8) Psoriasis
Durant les 12 premières semaines des études cliniques contrôlées contre placebo, le taux d'événements indésirables de type psoriasique était de 3,2% chez les sujets traités par Raptiva et de 1,4% chez les patients traités par placebo. Sur 3'291 patients enregistrés dans la base de données de tolérance, 39 patients présentaient un psoriasis érythrodermique ou pustuleux (1,2%). Celui-ci apparaissait, dans 17 cas, après l'arrêt du traitement par Raptiva, et, dans 22 cas, pendant le traitement. La majorité de ces cas (16/22) survenant en cours de traitement ont été observés chez des patients non-répondeurs. Les cas survenant après l'arrêt du traitement ont été observés tant chez les répondeurs que chez les non-répondeurs (cf. «Mises en garde et précautions»).

(9) Arthrite psoriasique
Durant les 12 premières semaines des études cliniques contrôlées contre placebo, une arthrite psoriasique et une aggravation ou une poussée d'arthrite psoriasique étaient observées chez 1,8% des patients traités par Raptiva et des patients traités par placebo. Dans ces études, l'incidence des autres types d'événements indésirables liés à l'arthrite était comparable pour les deux groupes, Raptiva et placebo.

Néoplasies bénignes et malignes
Une fréquence d'apparition d'affections malignes plus élevée a été associée aux traitements agissant sur le système immunitaire. Dans les études cliniques, l'incidence des affections malignes du groupe de patients traités par Raptiva était comparable à celle du groupe placebo (1,7/100 patient-année dans le groupe Raptiva; 1,6/100 patient-année dans le groupe placebo). À ce jour, les données concernant Raptiva n'ont pas clairement démontré un risque accru de développer une affection maligne par rapport à celui observé dans les patients psoriatiques (cf. «Mises en garde et précautions»).

(10) Anémie hémolytique auto-immune
On a rapporté deux cas d'anémie hémolytique dans le cadre d'études cliniques. Des cas supplémentaires ont été rapportés dans le cadre de la surveillance postmarketing. L'anémie a été diagnostiquée 4 à 6 mois après le début du traitement par Raptiva, et dans deux cas graves, le taux d'hémoglobine est descendu à 6 et 7 g/dl. Le traitement par Raptiva a été interrompu, on a transfusé des érythrocytes et administré d'autres traitements (cf. «Mises en garde et précautions»).

(11) Polyradiculonévrite inflammatoire
Des cas isolés ont été observés dans le cadre de la surveillance post-marketing (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Une étude clinique a été menée chez des patients exposés à des doses plus élevées d'efalizumab (jusqu'à 10 mg/kg par voie intraveineuse). Un patient ayant reçu une dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse a présenté une symptomatologie complexe associant hypertension, frissons et fièvre le jour de l'administration du produit, qui a nécessité une hospitalisation. Un autre patient a présenté des vomissements sévères après l'administration de 10 mg/kg d'efalizumab par voie intraveineuse, entraînant également une hospitalisation. L'évolution a été favorable sans séquelle dans les deux cas. Des doses hebdomadaires allant jusqu'à 4 mg/kg par voie sous-cutanée pendant 10 semaines ont été administrées sans effet toxique.
Il n'existe pas d'antidote ou de traitement spécifique connu pour le traitement d'un surdosage par Raptiva, en dehors de l'arrêt du traitement, d'une surveillance médicale attentive du patient et de la mise en oeuvre d'un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA21

Mécanisme d'action
L'efalizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par génie génétique dans les cellules ovariennes modifiées de hamster chinois (CHO). L'efalizumab est une immunoglobuline IgG1 kappa. Il est composé par les régions constantes de l'immunoglobuline humaine ainsi que par les séquences lourdes et légères de l'immunoglobuline murine correspondante. L'efalizumab se lie spécifiquement à la sous-unité CD11a du LFA-1 (antigène-1 associé à la fonction lymphocytaire), une protéine de surface des lymphocytes. L'interaction entre le LFA-1 et son ligand, ICAM-1, 2 et 3 (molécules d'adhésion intercellulaires 1, 2 et 3), contribue au rôle-clé du lymphocyte T (médiateur et tueur), à son action cytotoxique et à l'extravasation lymphocytaire.
L'efalizumab inhibe la liaison de LFA-1 à ICAM-1, qui interfère avec l'adhésion des lymphocytes T aux autres types de cellules. LFA-1 est présent au niveau des lymphocytes T activés et ICAM-1 est sur-exprimé sur les cellules endothéliales et les kératinocytes dans les plaques de psoriasis. En inhibant la liaison de LFA-1 à ICAM, l'efalizumab peut atténuer les signes et les symptômes du psoriasis vraisemblablement en inhibant plusieurs étapes de la cascade immunologique:
- inhibition de l'activation primaire des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques (incluant la prolifération des lymphocytes T, l'expression du récepteur interleukine 2 (IL-2), l'expression du CD11a, et la libération de cytokine);
- inhibition de la migration des lymphocytes T dans les lésions psoriatiques;
- inhibition de la réactivation des lymphocytes T dans le derme/épiderme;
- inhibition de l'interaction entre lymphocytes T et kératinocytes et
- inhibition de l'activité cytotoxique des lymphocytes CD8.

Propriétés pharmacodynamiques Au cours d'études où l'efalizumab a été administré à une dose initiale de 0,7 mg/kg, suivie d'une dose hebdomadaire de 1,0 mg/
kg pendant 11 semaines, une réduction considérable de l'expression du CD11a sur les lymphocytes T circulants, d'environ 15 à 30% maximum par rapport aux valeurs initiales avant administration, a été démontrée pour l'efalizumab, ainsi qu'une saturation des sites de liaison au CD11a disponibles à moins de 5% des valeurs initiales. L'effet maximal était observé 24 à 48 h après la
première dose et a été maintenu entre les injections hebdomadaires. Dans les 5 à 8 semaines suivant la 12 e et dernière injection d'efalizumab administrée à la dose de 1,0 mg/kg, les taux de CD11a sont revenus à leurs valeurs initiales ou supérieures de 25% maximum.
Un autre marqueur pharmacodynamique était l'augmentation du nombre absolu de leucocytes circulants observée pendant le traitement par efalizumab. Celle-ci se manifestait dans les 24 h après la première dose, restait élevée avec une dose hebdomadaire et se normalisait après l'arrêt du traitement. L'augmentation la plus marquée concernait le nombre absolu de lymphocytes circulants. Au cours des essais cliniques, le nombre moyen de lymphocytes était environ le double de la valeur initiale chez les sujets recevant 1,0 mg/kg/semaine de Raptiva. Cette augmentation concernait les lymphocytes CD4 T, CD8 T, les lymphocytes B ainsi que les cellules tueuses (NK), bien que l'augmentation des cellules NK et des CD4 ait été moins marquée. Avec l'efalizumab à la dose de 1,0 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée, les taux de lymphocytes sont revenus leurs valeurs initiales ou supérieures de 10% maximum dans les 8 semaines suivant la dernière dose.

Efficacité clinique
La tolérance et l'efficacité de Raptiva ont été évaluées au cours de quatre études de phase III randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, à la dose recommandée (n= 1213).
Le critère principal d'évaluation des quatre études était le pourcentage de patients ayant une amélioration >=75% de leur score Psoriasis Area Severity Index (PASI 75) par rapport à la valeur initiale, mesuré une semaine après un traitement de 12 semaines. Les critères secondaires incluaient le pourcentage de patients ayant un score d'atteinte minimale ou de blanchissement complet des lésions selon le score Overall Lesion Severity (échelle de Gravité Générale des Lésions) classifié par le médecin comme «faible» ou «non-existant», de plus le pourcentage de patients avec une amélioration >=50% de leur score PASI (PASI 50) par rapport à l'état initial après 12 semaines de traitement,l'évolution dans le temps du changement en % de la moyenne des scores PASI par rapport à l'état initial, l'amélioration de la qualité de vie selon le score Dermatology Life Quality Index (DLQI), l'évaluation des symptômes du psoriasis (PSA), les modifications de l'évaluation générale du médecin (PGA), les modifications de l'épaisseur des lésions selon le score PASI et les modifications de l'extension des lésions.
Les résultats des 4 études ont significativement démontré que les patients randomisés pour recevoir Raptiva avaient une meilleure réponse que ceux du groupe placebo aussi bien sur le critère principal d'évaluation (PASI 75) (cf. tableau 1) que sur les critères secondaires d'évaluation.

Tableau 1
Critère principal d'évaluation: Proportion de patients avec une réponse PASI 75 après 12 semaines de traitement

                         Efalizumab¹                
Étude      Placebo       1,0 mg/       Efficacité   
                         kg/semaine    du traitement
                                       (95% CI)     
Étude 1    4%            27%           22%          
           (n= 187)      (n= 369)²     (16%, 29%)   
Étude 2    2%            39%           37%          
           (n= 170)      (n= 162)²     (28%, 46%)   
Étude 3    5%            22%           17%          
           (n= 122)      (n= 232)²     (9%, 27%)    
Étude 4    3%            24%           21%          
           (n= 236)      (n= 450)²     (15%, 27%)

Pharmacocinétique

L'efalizumab a démontré une pharmacocinétique non linéaire. Au cours d'études où l'efalizumab a été administré à une dose initiale de 0,7 mg/kg, suivie d'une dose hebdomadaire de 1,0 mg/kg pendant 11 semaines, le taux sérique a atteint l'état d'équilibre au bout de 4 semaines avec des concentrations minimales et maximales moyennes d'environ 9 µg/ml et 12 µg/ml, respectivement.
La clairance à l'état d'équilibre était de 24 ml/kg/jour (extrêmes = 5 à 76 ml/kg/jour, n= 25). Le temps d'élimination moyen de l'efalizumab après la dernière dose administrée à l'état d'équilibre a été de 25 jours (extrêmes = 13 à 35 jours, n= 17). La biodisponibilité moyenne de l'efalizumab a été estimée entre 30 et 50%.
D'après les données portant sur 1'088 patients, le poids a été la variable influençant le plus la clairance de l'efalizumab, en accord avec une posologie administrée en fonction du poids. Le sexe, la race, le PASI initial, le nombre initial de lymphocytes ou l'âge n'influencent pas la clairance de l'efalizumab de manière significative.
Des anticorps humains anti-efalizumab (AHAE) ont été détectés chez approximativement 6,3% des patients évalués. Bien que l'exposition à l'efalizumab ait été apparemment diminuée chez ces sujets, la réponse aux AHAE n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques. Il n'y a pas eu d'effet apparent sur la tolérance générale ou l'efficacité clinique du produit.

Données précliniques

L'efalizumab n'interagit qu'avec le CD11a du chimpanzé. C'est pourquoi les données de sécurité non-cliniques conventionnelles sont limitées.
Les données pré-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie après administration répétée et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Aucun lymphome n'a été observé à la suite d'un traitement de 6 mois par un anticorps analogue de l'efalizumab au cours d'une étude de 6 mois chez des souris sauvages p53 +/+.
Aucun effet tératogène n'a été décelé chez les souris pendant l'organogenèse.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.
La solution prête à l'emploi est stable pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Remarques concernant le stockage
A conserver entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.
A conserver à l'abri de la lumière et dans l'emballage extérieur d'origine.
Afin d'éviter une contamination microbienne, Raptiva doit être utilisé immédiatement après ouverture et reconstitution. La solution reconstituée peut être conservée au plus 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Remarques concernant la manipulation
L'administration de Raptiva par une infirmière ou par le patient lui-même requiert une formation adaptée portant sur la préparation, la posologie et la technique d'injection. Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialisé.

Préparation de la solution injectable et administration
Raptiva doit être administré à l'aide des seringues jetables et aiguilles stériles fournies. Raptiva s'utilise par voie sous-cutanée.
Enlevez le capuchon protecteur du flacon de Raptiva et de la seringue préremplie de solvant. Désinfectez le bouchon en caoutchouc du flacon avec un coton imbibé d'alcool. Montez l'aiguille pour la reconstitution sur la seringue préremplie, percez le bouchon en caoutchouc avec l'aiguille et injectez lentement tout le solvant dans le flacon de Raptiva. Remuez doucement le flacon par des mouvements circulaires, sans enlever la seringue. NE PAS AGITER. Habituellement, la reconstitution s'opère en moins de 5 minutes. La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et dépourvue de particules. Si vous remarquez des particules ou une coloration anormale, le produit ne doit pas être utilisé.
Retournez le flacon et, en prenant garde de maintenir l'aiguille en dessous du niveau de liquide afin d'éviter la formation de bulles d'air dans la seringue, aspirez la solution dans la seringue en retirant du flacon une quantité supérieure à celle à administrer. Sans ôter l'aiguille du flacon, tapotez doucement la seringue de façon à ce que les éventuelles bulles remontent en haut de la seringue, près de l'aiguille. Poussez doucement le piston jusqu'à atteindre la graduation correspondant à la dose à administrer. Retirez entièrement l'aiguille du flacon et remplacez sur la seringue l'aiguille utilisée pour la reconstitution par l'aiguille pour l'injection souscutanée.
Injectez la solution. Les sites d'injection sont les cuisses, l'abdomen, les fesses et le bras, au-dessus du coude. Changez le site d'injection à chaque administration.
La solution injectable reconstituée à usage unique. Toute solution restante ainsi que le matériel utilisé doivent être éliminés de façon appropriée.

Numéro d'autorisation

56714 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug.

Mise à jour de l'information

Novembre 2008.