Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA21

Mécanisme d'action
L'efalizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par génie génétique dans les cellules ovariennes modifiées de hamster chinois (CHO). L'efalizumab est une immunoglobuline IgG1 kappa. Il est composé par les régions constantes de l'immunoglobuline humaine ainsi que par les séquences lourdes et légères de l'immunoglobuline murine correspondante. L'efalizumab se lie spécifiquement à la sous-unité CD11a du LFA-1 (antigène-1 associé à la fonction lymphocytaire), une protéine de surface des lymphocytes. L'interaction entre le LFA-1 et son ligand, ICAM-1, 2 et 3 (molécules d'adhésion intercellulaires 1, 2 et 3), contribue au rôle-clé du lymphocyte T (médiateur et tueur), à son action cytotoxique et à l'extravasation lymphocytaire.
L'efalizumab inhibe la liaison de LFA-1 à ICAM-1, qui interfère avec l'adhésion des lymphocytes T aux autres types de cellules. LFA-1 est présent au niveau des lymphocytes T activés et ICAM-1 est sur-exprimé sur les cellules endothéliales et les kératinocytes dans les plaques de psoriasis. En inhibant la liaison de LFA-1 à ICAM, l'efalizumab peut atténuer les signes et les symptômes du psoriasis vraisemblablement en inhibant plusieurs étapes de la cascade immunologique:
- inhibition de l'activation primaire des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques (incluant la prolifération des lymphocytes T, l'expression du récepteur interleukine 2 (IL-2), l'expression du CD11a, et la libération de cytokine);
- inhibition de la migration des lymphocytes T dans les lésions psoriatiques;
- inhibition de la réactivation des lymphocytes T dans le derme/épiderme;
- inhibition de l'interaction entre lymphocytes T et kératinocytes et
- inhibition de l'activité cytotoxique des lymphocytes CD8.

Propriétés pharmacodynamiques Au cours d'études où l'efalizumab a été administré à une dose initiale de 0,7 mg/kg, suivie d'une dose hebdomadaire de 1,0 mg/
kg pendant 11 semaines, une réduction considérable de l'expression du CD11a sur les lymphocytes T circulants, d'environ 15 à 30% maximum par rapport aux valeurs initiales avant administration, a été démontrée pour l'efalizumab, ainsi qu'une saturation des sites de liaison au CD11a disponibles à moins de 5% des valeurs initiales. L'effet maximal était observé 24 à 48 h après la
première dose et a été maintenu entre les injections hebdomadaires. Dans les 5 à 8 semaines suivant la 12 e et dernière injection d'efalizumab administrée à la dose de 1,0 mg/kg, les taux de CD11a sont revenus à leurs valeurs initiales ou supérieures de 25% maximum.
Un autre marqueur pharmacodynamique était l'augmentation du nombre absolu de leucocytes circulants observée pendant le traitement par efalizumab. Celle-ci se manifestait dans les 24 h après la première dose, restait élevée avec une dose hebdomadaire et se normalisait après l'arrêt du traitement. L'augmentation la plus marquée concernait le nombre absolu de lymphocytes circulants. Au cours des essais cliniques, le nombre moyen de lymphocytes était environ le double de la valeur initiale chez les sujets recevant 1,0 mg/kg/semaine de Raptiva. Cette augmentation concernait les lymphocytes CD4 T, CD8 T, les lymphocytes B ainsi que les cellules tueuses (NK), bien que l'augmentation des cellules NK et des CD4 ait été moins marquée. Avec l'efalizumab à la dose de 1,0 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée, les taux de lymphocytes sont revenus leurs valeurs initiales ou supérieures de 10% maximum dans les 8 semaines suivant la dernière dose.

Efficacité clinique
La tolérance et l'efficacité de Raptiva ont été évaluées au cours de quatre études de phase III randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, à la dose recommandée (n= 1213).
Le critère principal d'évaluation des quatre études était le pourcentage de patients ayant une amélioration >=75% de leur score Psoriasis Area Severity Index (PASI 75) par rapport à la valeur initiale, mesuré une semaine après un traitement de 12 semaines. Les critères secondaires incluaient le pourcentage de patients ayant un score d'atteinte minimale ou de blanchissement complet des lésions selon le score Overall Lesion Severity (échelle de Gravité Générale des Lésions) classifié par le médecin comme «faible» ou «non-existant», de plus le pourcentage de patients avec une amélioration >=50% de leur score PASI (PASI 50) par rapport à l'état initial après 12 semaines de traitement,l'évolution dans le temps du changement en % de la moyenne des scores PASI par rapport à l'état initial, l'amélioration de la qualité de vie selon le score Dermatology Life Quality Index (DLQI), l'évaluation des symptômes du psoriasis (PSA), les modifications de l'évaluation générale du médecin (PGA), les modifications de l'épaisseur des lésions selon le score PASI et les modifications de l'extension des lésions.
Les résultats des 4 études ont significativement démontré que les patients randomisés pour recevoir Raptiva avaient une meilleure réponse que ceux du groupe placebo aussi bien sur le critère principal d'évaluation (PASI 75) (cf. tableau 1) que sur les critères secondaires d'évaluation.

Tableau 1
Critère principal d'évaluation: Proportion de patients avec une réponse PASI 75 après 12 semaines de traitement

                         Efalizumab¹                
Étude      Placebo       1,0 mg/       Efficacité   
                         kg/semaine    du traitement
                                       (95% CI)     
Étude 1    4%            27%           22%          
           (n= 187)      (n= 369)²     (16%, 29%)   
Étude 2    2%            39%           37%          
           (n= 170)      (n= 162)²     (28%, 46%)   
Étude 3    5%            22%           17%          
           (n= 122)      (n= 232)²     (9%, 27%)    
Étude 4    3%            24%           21%          
           (n= 236)      (n= 450)²     (15%, 27%)