Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents, observés lors du traitement par Raptiva, étaient des symptômes pseudo-grippaux aigus, dose-dépendants et d'intensité légère à modérée, tels que maux de tête, fièvre, frissons, nausées et myalgie. Dans de larges études cliniques contrôlées par placebo, ces effets étaient observés chez 41% des patients traités par Raptiva pendant 12 semaines et chez 24% des patients traités par placebo. Après initiation du traitement, ces effets étaient généralement moins fréquents et survenaient à des fréquences comparables à celles observées dans le groupe placebo à partir de la troisième semaine d'injection.
Les événements indésirables sont listés ci-dessous selon leur fréquence de survenue et la classification MedDRA par systèmes d'organes.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Très fréquent (>1/10): Syndrome pseudo-grippal, incluant fièvre, maux de tête, frissons, nausée et myalgie (1).

Fréquent (>1/100, <1/10): Douleurs dorsales, asthénie.

Peu fréquent (>1/1'000, <1/100): Réactions au site d'injection.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquent (>1/10): Hyperleucocytose et hyperlymphocytose (2).

Peu fréquent (>1/1'000, <1/100): Thrombocytopénie (5).

Non connu: Anémie hémolytique immunologique (10)*.

Troubles du système immunitaire
Fréquent: (>1/100, <1/10): Réactions d'hypersensibilité (4).

Très rare (<1/10'000): Oedème de Quincke*.

Troubles du système nerveux
Non connu: Polyradiculonévrite inflammatoire (11)*, paralysie faciale*.

Organs respiratoires
Non connu: Pneumonie interstitielle*.

Troubles hépato-biliaires
Fréquent (>1/100, <1/10): Élévation des phosphatases alcalines et des transaminases hépatiques (3).

Immunogénicité
Fréquent (>1/100, <1/10): Anticorps humains anti-efalizumab (AHAE) (7).

Troubles fonctionnels de l'appareil locomoteur et du tissu conjonctif
Fréquent (>1/100, <1/10): Arthralgie, Arthrite psoriasique (exacerbation, poussée) (9).

Troubles fonctionnels de la peau et des annexes
Fréquent (>1/100, <1/10): Psoriasis, y compris les formes érythrodermiques et pustuleuses (8).

Peu fréquent (>1/1'000, <1/100): Urticaire.

Non connu: Erythème polymorphe*.

Infections et infestations
Peu fréquent (>1/1'000, <1/100): Infections graves (6).

Non connu: Méningite aseptique*, infection par le virus JC à l'origine d'une leucoencephalopathie multifocale progressive*.
* Ces effets indésirables ont été observés dans le cadre de la surveillance post-marketing.
Dans une étude à long terme destinée à évaluer la sécurité de Raptiva chez des patients répondant à un traitement initial de 12 semaines, on n'a pas observé, après 108 semaines, de différences notables quant à la fréquence des effets secondaires indésirables entre les 158 patients qui ont poursuivi le traitement avec Raptiva 1 mg/kg/semaine et ceux exposés à Raptiva pendant 12 semaines.

(1) Syndrome pseudo-grippal et symptômes associés
Dans de larges études cliniques contrôlées par placebo, 20% des patients traités de plus que dans le groupe placebo ont rapporté des symptômes pseudo-grippaux, tels que maux de tête, frissons, fièvre, nausée et myalgie. Le pourcentage de patients rapportant des symptômes pseudo-grippaux était plus important à la première injection; il diminuait de plus de 50% après la seconde injection, pour atteindre avec les injections suivantes un pourcentage comparable à celui des patients traités par placebo. Les maux de tête ont été le symptôme pseudo-grippal le plus fréquent. Aucun de ces événements n'était grave et moins de 5% d'entre eux a été considéré comme sévère. Sur l'ensemble des patients, moins de 1% a arrêté le traitement en raison de symptômes pseudogrippaux aigus.

(2) Hyperleucocytose et hyperlymphocytose
Dans de larges études cliniques contrôlées par placebo, 40 à 50% des patients ont développé une hyperlymphocytose asymptomatique prolongée lors du traitement par Raptiva. Les valeurs se situaient entre 2,5 et 3,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Le nombre de lymphocytes s'est normalisé après de l'arrêt du traitement. De légères augmentations des nombres absolus de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles ont également été observées, mais uniquement chez une proportion plus faible de patients.
Lors d'un traitement de longue durée, la numération globulaire doit être suivie régulièrement (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

(3) Élévation des phosphatases alcalines et des transaminases hépatiques (ALAT)
Dans de larges études cliniques contrôlées par placebo, environ 4,5% des patients ont présenté une élévation prolongée des phosphatases alcalines lors du traitement par Raptiva, contre 1% des patients sous placebo. Les valeurs se situaient entre 1,5 et 3 fois la LSN et se sont normalisées après l'arrêt du traitement. Environ 5,7% des patients ont présenté une élévation des ALAT lors du traitement par Raptiva contre 3,5% dans le groupe placebo. L'évolution était asymptomatique et les valeurs supérieures à 2,5 fois la LSN n'étaient pas plus fréquentes dans le groupe traité par Raptiva que dans le groupe placebo. Les valeurs se sont normalisées après l'arrêt du traitement.

(4) Hypersensibilité et troubles allergiques
Comme tout produit protéique, Raptiva a un potentiel immunogène. Dans de larges études cliniques contrôlées par placebo, le pourcentage d'événements indésirables suggérant une hypersensibilité, comme l'urticaire, les éruptions cutanées et les réactions allergiques, était légèrement plus élevé dans le groupe traité par Raptiva (8,3%) que dans le groupe placebo (7%) (cf. «Mises en garde et précautions»).

(5) Thrombocytopénie
Des valeurs inférieures à 52'000 cellules/µl ont été observées avec Raptiva chez 9 patients (0,3%). 4 de ces patients présentaient une thrombocytopénie symptomatique. Sur la base des résultats disponibles de numération plaquettaire, la diminution du nombre
de plaquettes débutait entre la 8 e et la 12 e semaine après la première dose de Raptiva chez 5 patients, mais elle se produisait plus tardivement chez les autres patients. Chez un patient, une thrombocytopénie est survenue 3 semaines après l'arrêt du trai-
tement. Les nadirs de numération plaquettaire apparaissaient entre la 12 e et la 72 e semaine après la première dose de Raptiva. Pour toute autre information, notamment relative à la surveillance, voir «Mises en garde et précautions».

(6) Infections
Dans les 12 premières semaines, 7 patients sur 1'620 (soit 0,4%) ont présenté une infection grave contre un patient sur 715 patients (soit 0,1%) dans le groupe placebo. Dans l'ensemble des études, 27 patients sur 2'475 ont présenté une infection.
Des traitements qui modifient la fonction des lymphocytes T, peuvent augmenter le risque infectieux. Le pourcentage d'infections
des patient(e)s traités par Raptiva de ceux ayant reçu un placebo étaient identiques (pour toutes les infections la fréquence était de 27% pour les patients traités par Raptiva (n= 2149) et de 24% pour les patients ayant reçu un placebo (n= 979); pour les infections ayant entraîné une hospitalisation, la fréquence était de 1,6 pour 100 années-patients et 1,2 pour 100 années-patients). Les études cliniques n'ont pas mis en évidence de signe de suppression du système immunitaire par Raptiva (cf. «Mises en garde et précautions»).
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, on a observé des infections par le virus JC résultant en une LEMP sous traitement avec Raptiva (cf. «Mises en garde et précautions»).

(7) Immunogénicité
Des anticorps humains anti-efalizumab (AHAE) ont été détectés chez approximativement 6,3% des patients évalués.Bien que l'exposition à l'efalizumab ait été apparemment diminuée chez ces sujets, la réponse aux AHAE n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques. Il n'y a pas eu d'effet apparent sur la tolérance générale ou l'efficacité clinique du produit.

(8) Psoriasis
Durant les 12 premières semaines des études cliniques contrôlées contre placebo, le taux d'événements indésirables de type psoriasique était de 3,2% chez les sujets traités par Raptiva et de 1,4% chez les patients traités par placebo. Sur 3'291 patients enregistrés dans la base de données de tolérance, 39 patients présentaient un psoriasis érythrodermique ou pustuleux (1,2%). Celui-ci apparaissait, dans 17 cas, après l'arrêt du traitement par Raptiva, et, dans 22 cas, pendant le traitement. La majorité de ces cas (16/22) survenant en cours de traitement ont été observés chez des patients non-répondeurs. Les cas survenant après l'arrêt du traitement ont été observés tant chez les répondeurs que chez les non-répondeurs (cf. «Mises en garde et précautions»).

(9) Arthrite psoriasique
Durant les 12 premières semaines des études cliniques contrôlées contre placebo, une arthrite psoriasique et une aggravation ou une poussée d'arthrite psoriasique étaient observées chez 1,8% des patients traités par Raptiva et des patients traités par placebo. Dans ces études, l'incidence des autres types d'événements indésirables liés à l'arthrite était comparable pour les deux groupes, Raptiva et placebo.

Néoplasies bénignes et malignes
Une fréquence d'apparition d'affections malignes plus élevée a été associée aux traitements agissant sur le système immunitaire. Dans les études cliniques, l'incidence des affections malignes du groupe de patients traités par Raptiva était comparable à celle du groupe placebo (1,7/100 patient-année dans le groupe Raptiva; 1,6/100 patient-année dans le groupe placebo). À ce jour, les données concernant Raptiva n'ont pas clairement démontré un risque accru de développer une affection maligne par rapport à celui observé dans les patients psoriatiques (cf. «Mises en garde et précautions»).

(10) Anémie hémolytique auto-immune
On a rapporté deux cas d'anémie hémolytique dans le cadre d'études cliniques. Des cas supplémentaires ont été rapportés dans le cadre de la surveillance postmarketing. L'anémie a été diagnostiquée 4 à 6 mois après le début du traitement par Raptiva, et dans deux cas graves, le taux d'hémoglobine est descendu à 6 et 7 g/dl. Le traitement par Raptiva a été interrompu, on a transfusé des érythrocytes et administré d'autres traitements (cf. «Mises en garde et précautions»).

(11) Polyradiculonévrite inflammatoire
Des cas isolés ont été observés dans le cadre de la surveillance post-marketing (voir «Mises en garde et précautions»).