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Composition

Principes actifs: zofénopril calcium, hydrochlorothiazide.
Excipients: Color., Excip. pro compresso obd.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé filmé rond et rose, sécable (avec ligne de cassure sur un côté) à 30 mg de zofénopril calcium et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l’hypertension légère à modérée.
Cette association est indiquée chez les patients dont la tension artérielle ne peut être suffisamment traitée par une monothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

La dose initiale comprend un comprimé filmé de Zofenil plus une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Il est recommandé d’adapter les doses de chacune des substances actives prises individuellement, avant de passer à l’association. La substitution directe de la monothérapie par l’association peut être envisagée en fonction de la situation clinique.

Instructions spéciales de dosage
Chez les patients âgés, présentant un taux de créatinine sérique normal, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. Si la clairance de la créatinine est réduite (<45 ml/min), l’utilisation de Zofenil plus est déconseillée.
Enfants et adolescents (de moins de 18 ans): La tolérance et l’efficacité de Zofenil plus n’ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents, par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée.

Troubles de la fonction rénale et patients sous dialyse
Les hypertendus souffrant de troubles légers de la fonction rénale (Cl>45 ml/min) seront traités selon la posologie usuelle recommandée. L’utilisation de Zofenil plus est déconseillée chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale modérés à sévères (Cl<45 ml/min).
Zofenil plus est contre-indiqué chez les patients sous dialyse.

Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients hypertendus, souffrant de troubles hépatiques légers à modérés, qui supportent bien une dose de 30 mg de zofénopril seul, on peut instaurer le même traitement que chez les patients dont la fonction hépatique est normale. Chez les patients hypertendus souffrant d’une fonction rénale fortement limitée, Zofenil plus est contre-indiqué.

Patients présentant une déplétion sodée ou volémique
Chez les patients pour lesquels on suspecte une déplétion volémique ou sodée, Zofenil plus ne doit pas être utilisé.

Contre-indications

Zofenil plus ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité au zofénopril calcium ou à un autre inhibiteur de l’ECA, l’hydrochlorothiazide ou à toute substance dérivée des sulfamides, et à l’un des excipients.
La préparation est de même contre-indiquée dans les cas suivants:
Antécédent d’oedème angioneurotique en relation avec un traitement incluant d’autres inhibiteurs de l’ECA ou des bloquants du récepteur de l’angiotensine II.
Oedèmes angioneurotiques héréditaires/idiopathiques.
Sténose artérielle rénale bilatérale ou touchant seulement un rein.
Troubles graves de la fonction rénale ou hépatique.
Dialyse avec certaines membranes High-Flux.
Femmes en âge de procréer sans contraception fiable.
Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Comme tous les autres inhibiteurs de l’ECA et les diurétiques, une hypotension symptomatique peut survenir chez certains patients. Elle survient plus fréquemment chez les patients qui souffrent d’une déplétion volémique (hypovolémie) due à un traitement diurétique, d’un apport en sel réduit, de dés-équilibres électrolytiques (hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie), de diarrhées ou de vomissements ou chez les patients qui doivent être dialysés. L’hypotension a été principalement observée chez les patients souffrant de défaillances cardiaques graves, avec ou sans troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, le traitement par Zofenil plus doit être mis en route sous surveillance médicale stricte, de préférence à l’hôpital, en commençant par des doses plus faibles au début, puis adapté soigneusement.
Cette recommandation vaut aussi pour les patients atteints d’angine de poitrine ou de pathologies cérébrovasculaires, chez lesquels une hypotension grave est susceptible de déclencher un infarctus du myocarde ou des accidents cérébrovasculaires.
En cas d’hypotension, le patient doit être allongé à plat et il doit dans tous les cas recevoir un liquide de substitution avec un soluté salé en perfusion intraveineuse. Une hypotension survenant après la mise en route du traitement n’exclut pas une adaptation de la posologie efficace, dès que l’incident a été traité.

Effets métaboliques et endocriniens
Les traitements par les dérivés thiazidiques peuvent diminuer la tolérance au glucose ce qui peut nécessiter d’adapter la posologie du traitement antidiabétique (y compris l’insuline) (voir «Interactions»).
Les dérivés thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire de calcium et induire une légère élévation transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie marquée peut aussi indiquer une hyperparathyroïdie cachée. Il faut donc interrompre l’administration des dérivés thiazidiques avant d’effectuer les épreuves de la fonction parathyroïdienne.
Sous traitement à long terme par dérivés thiazidiques ou diurétiques thiazidiques, des augmentations modérées et partiellement réversibles des concentrations plasmatiques de cholestérol total, triglycérides ou LDL cholestérol ont été observées. La pertinence clinique de ces résultats est contestée.
Chez certains patients, le traitement par dérivés thiazidiques a entraîné une hyperuricémie et/ou une crise de goutte.

Hypertension rénovasculaire
Chez les patients souffrant d’hypertension rénovasculaire et d’une sténose artérielle rénale bilatérale, ou d’une sténose des artères d’un seul rein, un risque accru d’hypotension grave et d’insuffisance rénale existe en cas de traitement par des inhibiteurs de l’ECA; le traitement concomitant par des diurétiques peut être un facteur aggravant. La déficience rénale peut survenir même chez les patients souffrant de sténose artérielle rénale unilatérale, même si les valeurs de la créatinine sérique ne sont que très peu modifiées. Chez les patients avec hypertension rénovasculaire, le traitement par Zofenil plus doit être instauré sous surveillance médicale stricte, de préférence à l’hôpital, en commençant par des doses plus faibles au début, puis adapté soigneusement.

Insuffisance rénale
Zofenil plus ne doit pas être administré aux patients souffrant d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <45 ml/min) et doit être instauré avec précaution aux patients souffrant d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >45 ml/min). Il est recommandé d’assurer une surveillance stricte de la fonction rénale de ces patients.
Les insuffisances rénales en relation avec les inhibiteurs de l’ECA ont été observées principalement chez les patients souffrant de défaillance cardiaque grave ou de pathologies rénales y compris les sténoses des artères rénales. Quelques patients chez lesquels aucune pathologie rénale n’était connue au préalable ont développé, lors de l’administration concomitante d’un diurétique, des valeurs d’urée et de créatinine supérieures. Une réduction de la posologie de l’inhibiteur de l’ECA ou l’arrêt du médicament diurétique, peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller attentivement la fonction rénale pendant les premières semaines de traitement par Zofenil plus.

Dialyse
Chez les patients qui, pendant un traitement par les inhibiteurs de l’ECA, sont dialysés avec une membrane High-Flux en polyacrylonitrile, des réactions anaphylactoïdes, telles que gonflement du visage, bouffées congestives, hypotension ou dyspnée, peuvent survenir quelques minutes après le début de l’hémodialyse. Il est recommandé d’utiliser une autre membrane de dialyse ou un autre médicament antihypertenseur.
L’efficacité et la tolérance de Zofenil plus n’ont pas été étudiées chez les patients dialysés après un infarctus du myocarde; par conséquent, la préparation ne doit pas être instaurée chez ces patients.

Aphérèse de LDL
Les patients qui, au cours d’un traitement par les inhibiteurs de l’ECA, sont soumis à une aphérèse de LDL avec du dextran sulfate peuvent développer des réactions anaphylactoïdes. Il est recommandé d’utiliser un antihypertenseur d’une autre classe.

Piqûres d’insecte ou désensibilisations
Des réactions anaphylactiques peuvent survenir chez des patients qui suivent un traitement de désensibilisation à base de venin de guêpe ou d’abeille pendant le traitement par un inhibiteur de l’ECA. Zofenil plus doit donc être arrêté avant le début de la thérapie de désensibilisation. Dans ce cas, Zofenil plus ne doit pas être remplacé par un bêtabloquant. De rares réactions anaphylactiques peuvent être observées également après des piqûres d’insecte.

Transplantation rénale
Aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de Zofenil plus chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hyperaldostéronisme primaire
Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent pas aux antihypertenseurs qui agissent par l’inhibition du système rénineangiotensine. L’utilisation de Zofenil plus n’est pas recommandée chez ces patients.

Oedème de Quincke
Sous traitement par les inhibiteurs de l’ECA et en particulier pendant les premières semaines de traitement, un oedème de Quincke du visage, des membres, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx peut survenir. Dans de rares cas cependant, même après un traitement à long terme par les inhibiteurs de l’ECA, des oedèmes de Quincke graves peuvent survenir. Dans ce cas, le traitement doit être immédiatement arrêté et remplacé par un médicament d’une autre classe thérapeutique.
Les oedèmes de la langue, de la glotte et du larynx peuvent être mortels. Le traitement d’urgence doit comprendre l’administration immédiate, par voie sous-cutanée de 0,3–0,5 ml de solution d’adrénaline (1:1000) ou l’administration intraveineuse lente d’adrénaline 1 mg/ml, sous ECG et contrôle de la tension artérielle. Le patient doit être hospitalisé et placé en observation pendant au moins 12–24 heures et ne doit pas sortir de l’hôpital avant la disparition complète des symptômes.

Toux
Pendant le traitement par Zofenil, une toux sèche non productive peut survenir, qui disparaîtra à nouveau après l’arrêt du traitement.

Hyperkaliémie
Au cours d’un traitement par les inhibiteurs de l’ECA, une hyperkaliémie peut survenir notamment chez les patients avec une insuffisance rénale et/ou une insuffisance cardiaque. Cet effet est potentialisé par l’action des diurétiques à épargne potassique.

Chirurgie/anesthésie
Au cours d’opérations importantes, ou pendant une anesthésie par des substances induisant une hypotension, les inhibiteurs de l’ECA peuvent provoquer une hypotension, voire un choc hypotensif. Si l’arrêt préalable de l’inhibiteur de l’ECA n’est pas possible, les volumes intravasculaires et plasmatiques doivent être surveillés, et une substitution de volume doit être effectuée avec précaution.

Sténoses aortiques/cardiomyopathies hypertrophiques
Les inhibiteurs de l’ECA doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant d’un trouble de l’éjection du ventricule gauche.

Neutropénie/agranulocytose
Le risque de neutropénie sous inhibiteur de l’ECA semble dépendre à la fois de la posologie et de l’état du patient. Chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale, elle peut survenir en particulier en relation avec des maladies vasculaires collagènes, comme le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie et les traitements comprenant des agents immunosuppresseurs. Cet effet disparaît après l’arrêt du traitement par l’inhibiteur de l’ECA.

Psoriasis
Les inhibiteurs de l’ECA doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de psoriasis.

Lupus érythémateux
Une aggravation ou une activation du lupus érythémateux disséminé a été observé après la prise de dérivés thiazidiques.

Protéinurie
Elle peut survenir particulièrement chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, ou lorsque les inhibiteurs de l’ECA sont administrés à fortes doses.

Hypoglycémie chez les diabétiques
Voir «Interactions».

Interactions

Diurétiques à épargne potassique et à suppléments potassiques: Les inhibiteurs de l’ECA renforcent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques à épargne potassique, tels que la spironolactone, le triamtérène ou l’amiloride, ainsi que les préparations potassiques ou les substituts sodés peuvent entraîner une augmentation significative du potassium sérique. Si une administration concomitante de ces médicaments est cependant nécessaire en raison d’une hypokaliémie, le potassium sérique doit être contrôlé fréquemment.
Lithium: L’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et de lithium peut entraîner une réduction de l’élimination du lithium et le risque d’une toxicité au lithium existe. Par conséquence, l’administration concomitante est déconseillée. Avant la prise de préparations à base de lithium, les informations professionnelles correspondantes doivent être respectées.

Associations sous surveillance
Anesthésiques: Les inhibiteurs de l’ECA peuvent renforcer les effets hypotenseurs de certains médicaments anesthésiques.
Narcotiques/antipsychotiques/barbituriques: Une hypotension orthostatique peut survenir.
Antihypertenseurs: Majoration de l’effet hypotenseur de l’inhibiteur de l’ECA.
Cimétidine: peut augmenter le risque d’effets hypotenseurs.
Cyclosporine: Risque accru de dysfonctionnement rénal, lorsque elle est administrée en même temps que les inhibiteurs de l’ECA.
Allopurinol: Risque accru d’hypersensibilité en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA. Les données relatives à d’autres inhibiteurs de l’ECA font apparaître un risque accru de leucopénie.
Antidiabétiques: Risque accru d’hypoglycémie en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’hydrochlorothiazide.
Hémodialyse avec des membranes de dialyse High-Flux: En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et de membranes High-Flux en polyacrylonitrile ou d’aphérèse de LDL avec sulfate dextran, des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées.

Cytostatiques ou médicaments immunosuppresseurs, corticostéroïdes ou procaïnamide
L’administration concomitante avec des inhibiteurs de l’ECA peut entraîner une majoration du risque de leucopénie.
Cholestyramine et résines de colestipol: La présence de résines échangeuses d’anions peut diminuer la résorption de l’hydrochlorothiazide. Les doses de cholestyramine ou de colestipol se lient à l’hydrochlorothiazide et diminuent l’absorption dans l’appareil gastrointestinal de 85% et 43% respectivement.
Corticostéroïdes/ACTH: L’administration concomitante avec l’hydrochlorothiazide peut entraîner une intensification de la déplétion électrolytique, notamment une hypokaliémie.
Amines pressives (adrénaline): Une diminution de la réponse à l’adrénaline est possible, mais l’effet n’est pas considéré comme assez grave pour empêcher leur utilisation.
Myorelaxants non dépolarisants: L’utilisation concomitante d’hydrochlorothiazide peut augmenter les effets non dépolarisants des myorelaxants.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens: L’administration concomitante d’AINS peut réduire l’action hypertensive de l’inhibiteur de l’ECA. Par ailleurs, on a observé que les AINS associés aux inhibiteurs de l’ECA peuvent exercer des effets cumulés sur l’augmentation des valeurs sériques de potassium, la fonction rénale pouvant par conséquent en être réduite. Ces effets sont réversibles et surviennent principalement chez les patients dont la fonction rénale est limitée.
Sympathomimétiques: Ils peuvent réduire l’effet antihypertenseur de l’inhibiteur de l’ECA. En cas d’administration concomitante, la baisse de la tension artérielle doit être surveillée.
Antiacides: Ils entraînent une diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de l’ECA.
Amantadine: L’utilisation concomitante des diurétiques thiazidiques peut augmenter les risques d’effets indésirables liés à l’amantadine.
Agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène): Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, en diminuant probablement la motilité gastro-intestinale et le taux de vidange gastrique.
Sels de calcium: L’utilisation concomitante de dérivés thiazidiques peut induire une hypercalcémie, en augmentant la résorption tubulaire du calcium.
Diazoxide: Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter l’effet hyperglycémiant du diazoxide.
Méthyldopa: Des rapports dans la littérature indiquent que l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide et de méthyldopa peut provoquer une anémie hémolytique.
Alcool: Renforce l’effet hypotenseur de l’inhibiteur de l’ECA et des dérivés thiazidiques.
Alimentation: Elle peut réduire le taux d’absorption, mais elle est cependant sans effet sur le volume d’absorption du zofénopril.

Autres interactions
Enzymes CYP: Aucune donnée n’est disponible concernant l’interaction du zofénopril avec d’autres substances qui sont métabolisées par les enzymes CYP. Les études métaboliques in vitro avec le zofénopril n’ont cependant pas montré d’interaction potentielle avec les substances métabolisées par les enzymes CYP.
Valeurs de laboratoire: Les dérivés thiazidiques peuvent, par leur effet sur le métabolisme du calcium, influencer le test de la fonction thyroïdienne.

Grossesse/Allaitement

Les études effectuées sur des animaux ont mis en évidence une interaction néfaste sur le foetus. Le Zofenil est contre-indiqué chez les femmes enceintes et celles qui sont susceptibles de l’être.
L’absorption d’inhibiteurs de l’ECA dans le 2et 3trimestres peut entraîner une hypotension néonatale, et des lésions rénales chez le foetus et des malformations du visage et du crâne, et provoquer la mort. Chez la mère, des cas d’oligoamnios, qui étaient vraisemblablement liés à une réduction de la fonction rénale du foetus, ont été rapportés. Des contractions des membres, des malformations du visage et du crâne, une anomalie de développement des poumons et un retard de croissance intra-utérin ont été observés en relation avec un oligoamnios.
Après une exposition in utero, il convient de contrôler attentivement l’élimination de l’urée, l’hyperkaliémie et la tension artérielle chez tous les nouveaunés. La réduction de l’excrétion urinaire doit être traitée, afin de stimuler la tension artérielle et l’irrigation rénale.
On ne sait pas si l’exposition pendant le premier trimestre de la grossesse est liée à des risques pour le foetus. Les femmes qui sont enceintes pendant le traitement par les inhibiteurs de l’ECA doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.
Les dérivés thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont retrouvés dans le sang du cordon. Ils peuvent entraîner des déséquilibres électrolytiques chez le foetus et éventuellement d’autres réactions, qui ont été observées chez l’adulte. Des cas de thrombocytopénie néonatale et d’ictère foetal ou néonatal ont été rapportés.
Le zofénopril et les dérivés thiazidiques sont excrétés dans le lait maternel; en conséquence, Zofenil plus ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Compte tenu des effets secondaires éventuels de Zofenil plus (vertiges, fatigue), il convient d’être prudent lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Tous les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d’organe et de la fréquence, selon le schéma suivant: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1’000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1’000), très rare (<1/10’000).

Zofenil plus
Dans les études cliniques contrôlées sur 597 patients, aucun effet indésirable spécifique à l’association n’a été observé. Les effets déclarés sont connus soit pour le zofénopril, soit pour l’hydrochlorothiazide. L’incidence des effets indésirables n’a montré aucune corrélation avec le sexe ou l’âge des patients.
Les effets indésirables énumérés ci-après ont été classés dans les études cliniques comme étant au moins potentiellement en rapport avec le médicament étudié.

Infections et maladies parasitaires
Occasionnels: infections.

Troubles du métabolisme et de l’alimentation
Occasionnels: hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipidémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, hyperuricémie.

Maladies psychiatriques
Occasionnels: insomnie.

Maladies du système nerveux
Fréquents: vertiges, maux de tête.
Occasionnels: somnolence.

Maladies cardiaques
Occasionnels: angine de poitrine, fibrillations, infarctus du myocarde, palpitations, syncope.

Maladies vasculaires
Occasionnels: hypotension, hypertension, bouffées congestives.

Maladies des voies respiratoires
Fréquents: toux.
Occasionnels: dyspnée, pharyngite.

Maladies gastro-intestinales
Occasionnels: nausées, troubles digestifs, gastrite, gingivite, sécheresse buccale, maux de ventre.

Maladies de la peau
Occasionnels: oedème de Quincke, psoriasis, acné, peau sèche, prurit, urticaire.

Maladies musculaires et osseuses
Occasionnels: douleurs au dos, augmentation du tonus musculaire

Maladies des reins et des voies urinaires
Occasionnels: polyurie.

Maladies des organes de la reproduction
Occasionnels: dysfonction érectile.

Maladies générales
Occasionnels: faiblesse, syndrome pseudo-grippal, oedème périphérique.

Constantes biologiques
Occasionnels: élévation des valeurs de la créatinine et de la fonction hépatique.

Autres informations concernant les différents composants
Les effets indésirables qui sont connus avec les différents composants peuvent fondamentalement survenir au cours d’un traitement par Zofenil plus.

Zofénopril
Les effets indésirables suivants ont été observés en relation avec le Zofenil ou d’autres inhibiteurs de l’ECA. Ils sont classés par systèmes d’organes (terminologie de l’OMS); les fréquences données sont définies ainsi: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1’000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1’000), très rare (<1/10’000) incluant les cas isolés.

Système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Occasionnels: fatigue, baisses de tonus, troubles du sommeil, paresthésies, troubles de l’équilibre, modifications du goût.
Rares: dépressions, confusion, bourdonnements d’oreilles, syncopes.

Yeux
Occasionnels: troubles visuels.

Système cardio-vasculaire
Fréquents: hypotension sévère au début du traitement ou en cas d’augmentation de la posologie, en particulier chez certains groupes à risques (voir «Mises en garde et précautions»), vertige, sensation de faiblesse.
Occasionnels: tachycardie.
Rares: palpitations, arythmies, angine de poitrine, infarctus du myocarde, transitoirement, épisodes d’ischémie et hémorragies cérébrales en relation avec les hypotensions.
Très rares: oedèmes périphériques, hypotension orthostatique, douleurs dans la poitrine.

Tractus respiratoire
Fréquents: toux.
Rares: dyspnée, sinusite, rhinite, glossite, bronchite et bronchospasmes. Dans de rares cas, des oedèmes de Quincke entraînent un rétrécissement dangereux des voies respiratoires supérieures.

Tractus gastro-intestinal
Fréquents: nausées/vomissements (1,2%).
Occasionnels: maux de ventre, troubles digestifs, diarrhée, constipation, sécheresse de la bouche.
Très rares: ictère cholestatique, hépatite, pancréatite, iléus.

Peau
Occasionnels: phénomènes allergiques et réactions d’hypersensibilités tels que éruption cutanée, prurit, urticaire, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë, efflorescences de type psoriasis, alopécie. Ces symptômes peuvent être accompagnés de fièvre, myalgies, arthralgies, éosinophilie et/ou accroissement des titres ANA.
Rares: oedèmes de Quincke du visage et des tissus rhino-pharyngés.

Système musculo-squelettique
Occasionnels: myalgie, crampes musculaires.

Reins et voies urinaires
Occasionnels: des troubles de la fonction rénale peuvent survenir ou être renforcés.
Rares: troubles de la miction.
Très rares: déficiences rénales sévères (voir «Mises en garde et précautions»).

Organes de la reproduction et seins
Rares: impuissance.

Général
Fréquents: fatigue.
Occasionnels: faiblesse.
Rares: augmentation de la transpiration, bouffées congestives.

Analyses de laboratoire
Une augmentation de la créatinine sanguine et plasmatique, réversible à l’arrêt du médicament, peut survenir en particulier en présence de troubles de la fonction rénale, de déficience rénale sévère et d’hypertension rénovasculaire. Une chute des taux d’hémoglobine, d’hématocrite, du nombre des thrombocytes ou leucocytes a été rapportée, ainsi que dans des cas isolés, une agranulocytose ou une pancytopénie et des valeurs d’enzymes hépatiques et de bilirubine sérique. Chez les patients souffrant d’un déficit inné en G-6-PDH, des anémies hémolytiques individuelles ont été observées.

Hydrochlorothiazide
Rares: thrombocytopénie, parfois accompagnée de purpura.
Très rares: leucopénie, agranulocytose, dépression médullaire et anémie hémolytique.

Système immunitaire
Très rares: réactions d’hypersensibilité.

Déséquilibres électrolytiques et troubles du métabolisme
Fréquents: hypokaliémie, essentiellement à dose élevée, et élévation des lipides sanguins.
Occasionnels: hyponatrémie, hypomagnésémie et hyperuricémie.
Rares: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, dégradation du métabolisme diabétique.
Très rares: alcalose hypochlorémique.

Système nerveux
Rares: céphalées, vertiges ou obnubilation, troubles du sommeil, dépressions, paresthésies.

Oeil
Troubles visuels notamment dans les premières semaines de traitement.

Système cardio-vasculaire
Occasionnels: hypotension orthostatique, qui peut être potentialisée par l’alcool les substances anesthésiques ou les sédatifs.
Rares: troubles du rythme cardiaque.

Organes respiratoires
Très rares: douleurs respiratoires, y compris pneumonie et oedème pulmonaire.

Tractus gastro-intestinal
Occasionnels: perte d’appétit, légères nausées et vomissements.
Rares: douleurs abdominales, constipation, diarrhée, douleurs gastro-intestinales.
Très rares: pancréatite.

Foie
Rares: cholestase intrahépatique ou ictère.

Peau
Occasionnels: urticaire et autres éruptions cutanées, y compris érythème, parfois accompagnées de prurit.
Rares: photosensibilisation.
Très rare: vascularite nécrosante, épidermolyse aiguë toxique, réactions de type lupus érythémateux et réactivation d’un lupus érythémateux

Système reproducteur
Occasionnels: impuissance.

Surdosage

Les symptômes d’un surdosage au Zofenil plus sont une hypotension grave, un état de choc, hébétude, bradycardie, troubles de l’électrolyte et défaillance rénale.
Après absorption d’une surdose, le patient doit être placé sous surveillance dans un service d’urgence. Les valeurs de la créatinine sérique et des électrolytes doivent être contrôlées régulièrement. Les mesures thérapeutiques doivent être prises en fonction de la nature et de la gravité des symptômes. Si l’absorption est récente, un lavage d’estomac ou l’administration d’absorbants et de sulfate de sodium peuvent réduire l’absorption. Si une hypotension survient, le patient doit être placé en position de choc, et on doit immédiatement lui administrer un soluté salé et des liquides. L’administration d’angiotensine II doit également être envisagée. Les bradycardies et réactions vagales graves doivent être traitées par administration d’atropine. Il est possible d’avoir recours à un stimulateur cardiaque.
Les inhibiteurs de l’ECA peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. L’utilisation de membranes High-Flux en polyacrylonitrile doit être évitée.
Un surdosage en hydrochlorothiazide se traduit par une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie) ainsi par une déshydratation consécutive à une diurèse excessive. Les signes les plus fréquents d’un surdosage sont les nausées et la fatigue. Une hypokaliémie peut en cas d’administration concomitante de digitaliques ou de certaines substances anti-arythmiques provoquer des crampes musculaires et/ou aggraver les arythmies.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09BA
Zofenil plus est une association d’un inhibiteur de l’ECA, le zofénopril, et d’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. Les deux substances présentent des mécanismes d’action complémentaires, et leur association permet donc une additivité de leurs effets.
Le zofénopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) sulfhydril: il inhibe l’enzyme catalysant la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II, un puissant vasoconstricteur. Il en résulte une vasodilatation et une diminution de la sécrétion d’aldostérone, ce qui induit une augmentation de la concentration de potassium sérique et une perte de sodium et de liquide. La suppression du feedback négatif de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l’activité plasmarénine.
Tandis que l’on suppose que le mécanisme abaisse la pression artérielle par le zofénopril, essentiellement en inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, le zofénopril a cependant une action hypotensive chez les patients ayant une «Low-Renin-Hypertension». L’ECA est identique à la kinase II, une enzyme qui dégrade la bradykinine, un puissant peptide vasodilatateur qui semble jouer un rôle dans l’action thérapeutique des inhibiteurs de l’ECA.
L’hydrochlorothiazide est un benzothiadiazine (diurétique thiazidique). Les diurétiques thiazidiques agissent principalement sur les tubules rénaux distaux (au niveau du tube contourné distal), où ils entravent le mécanisme de réabsorption tubulaire de NaCl (par l’effet antagoniste sur le transport couplé de Naet Cl) et renforcent la résorption de Ca(par un mécanisme inconnu). L’augmentation de la quantité de Naet d’eau arrivant dans les tubes collecteurs corticaux et/ou du volume filtrat induit un renforcement de la sécrétion et de l’excrétion de Ket de H.
L’association avec le zofénopril tend à s’opposer à la perte potassique associée au traitement diurétique, vraisemblablement par l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. L’effet diurétique apparaît dans les 1–2 heures suivant l’administration d’hydrochlorothiazide et l’effet maximal est observé au bout de 4–6 heures environ. L’effet persiste environ 10 à 12 heures.

Pharmacocinétique

L’administration concomitante de zofénopril et d’hydrochlorothiazide ne modifie pas ou peu la biodisponibilité réciproque. Le comprimé associant les deux principes actifs est bioéquivalent à l’administration concomitante des différents composants.

Zofénopril
Après administration orale, le zofénopril calcium est absorbé rapidement et complètement, et il est transformé presque entièrement en composant actif, le zofénoprilate. La concentration plasmatique maximale est atteinte au bout d’1,5 heure. La cinétique est linéaire pour des doses uniques sur l’intervalle de 10 à 80 mg de zoune heure et denienopril et l’administration de 15–60 mg pendant 3 semaines n’a entraîné aucune accumulation.
En cas d’absorption concomitante avec de la nourriture, le taux d’absorption est réduit, la quantité d’absorption (AUC) reste cependant pratiquement égale.

Distribution
Environ 88% de zofénoprilate sont liés à la protéine plasmatique. A l’état d’équilibre, les volumes de distribution se situent à 96 l.

Métabolisme
Après administration orale de zofénopril calcium, huit métabolites ont pu être identifiés dans les urines. Le métabolite principal est le zofénoprilate, qui est métabolisé de différentes façons: conjugaison au glycuroconjugué, cyclisation et conjugaison au glycuroconjugué, conjugaison à la cystéine et méthylisation S du groupe thiol.

Elimination
La demi-vie d’élimination du zofénoprilate est de cinq heures et demie et la clairance totale est de 1300 ml/min. Le zofénopril calcium en administration orale est excrété à 69% dans l’urine et à 26% dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients âgés , si la fonction rénale est normale, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie.

Troubles de la fonction rénale
Les patients souffrant d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >45/<90 ml/min) éliminent le zofénopril de la même façon que les sujets sains (clairance de la créatinine >90 ml/min).
Les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine 7–44 ml/min) éliminent le zofénopril environ deux fois plus lentement que les patients ayant une fonction rénale normale. Chez ces patients, le traitement doit donc être initié avec une posologie conseillée réduite de moitié.
Chez les patients sous dialyse et les patients atteints de maladies rénales au stade terminal, le taux d’élimination du Zofenil par rapport à celui des patients ne souffrant pas de troubles de la fonction rénale est réduit de 25%. La posologie recommandée correspond donc à un quart de la dose usuelle.

Troubles de la fonction hépatique
Les valeurs cet tdes patients souffrant de dysfonctionnement hépatique léger à modéré sont comparables, après administration d’une dose unique, à celles observées en cas de fonction hépatique normale. L’aire sous la courbe chez les patients atteints de cirrhose était cependant jusqu’à deux fois plus élevée. De ce fait, la posologie initiale chez les patients souffrant de troubles hépatiques légers à modérés doit être réduite de moitié.
Il n’existe pas de données pharmacocinétiques de patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique. Le Zofenil est par conséquent contre-indiqué chez ces patients.

Hydrochlorothiazide
Après administration orale, l’hydrochlorothiazide est résorbé à 70% environ. Les modifications de la résorption consécutives au jeûne ou à la prise d’aliments sont d’une signification clinique très limitée. En cas d’insuffisance cardiaque, la résorption est diminuée.
Après administration orale d’une dose unique de 12,5 mg, les concentrations plasmatiques maximales de 70 ng/ml en moyenne sont atteintes 2 heures après la prise. Dans l’intervalle thérapeutique, la biodisponibilité systémique de l’hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.

Distribution
L’hydrochlorothiazide s’accumule dans les érythrocytes et les concentrations maximales sont atteintes 4 heures après l’administration orale. Au bout de 10 heures, la concentration dans les érythrocytes est environ le triple de celle observée dans le plasma. L’hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques à 40–70% et son volume apparent de distribution est compris entre 5 et 6 l/kg.

Elimination
Dans la phase d’élimination terminale, l’hydrochlorothiazide est éliminé du plasma avec une demi-vie comprise entre 9,5 et 13 heures. En l’espace de 72 heures, 60–80% d’une dose orale unique sont excrétés dans l’urine, dont 95% sous forme inchangée, environ 4% sous forme d’hydrolysat du 2-amino-4-chlor-m-benzoldisulfonamide (ACBS). On peut retrouver jusqu’à 24% d’une dose orale dans les fèces, et une quantité insignifiante peut être excrétée par la bile.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients souffrant de maladies rénales, les concentrations plasmatiques sont augmentées, de même que la demi-vie d’élimination.

Données précliniques

Les études de toxicité avec administration orale répétée, effectuées sur trois espèces de mammifères, notent que les effets secondaires observés et dus au traitement étaient en majorité de ceux habituellement signalés sous IECA. Ces modifications comprenaient une baisse de paramètres érythrocytaires, une hausse de l’azote uréique sérique, une diminution du poids du coeur et une hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires. Elles survenaient lors de posologies de 40 mg/kg/jour avec une cde 2,89 µg, soit sensiblement plus que la cde 767 ng/ml mesurée chez l’homme sous la posologie recommandée la plus élevée. Dans une étude de toxicité sur chiens avec administration orale répétée, des modifications de l’hémogramme à médiation immunitaire, spécifiques à l’espèce, se sont produites.
Une étude de toxicité d’un an sur singes avec administration orale répétée ne signale aucune modification significative de l’activité des enzymes du cytochrome P450.
Les études de toxicité de reproduction indiquent que le zofénopril dosé à 90 et 270 mg/kg entraîne dans la génération F1 une baisse dose-dépendante du taux de croissance des jeunes, une néphrotoxicité, ainsi qu’une moindre survie postnatale. Le traitement au zofénopril pendant la grossesse a induit une toxicité foetale et de développement chez les jeunes rats, ainsi qu’une toxicité embryonnaire et foetale chez le lapin, mais seulement en doses toxiques pour la mère.
Dans les études de génotoxicité, le zofénopril ne s’est montré ni mutagène ni clastogène.
Les études de carcinogénité sur souris et rats n’ont présenté aucun indice de carcinogénité. Une incidence plus élevée d’atrophie testiculaire a été observée uniquement chez la souris, sa signification clinique est inconnue.

Hydrochlorothiazide
La contrôle de la toxicité acute dans l’expérimentation animale n’a pas révélé des sensibilités particulaires et des explorations a long terme n’ont pas indiquées des constatations frappantes, à part d’un changement d’équilibre d’électrolytes. L’hydrochlorothiazide n’a ni du potentiel mutagène, ni du potentiel inducteur de tumeur.

Remarques particulières

Ne pas conserver le médicament au-delà de la date indiquée sur l’emballage et figurée par «EXP» (= péremption).

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) et à l’abri de la lumière.

Numéro d’autorisation

56716 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

A. Menarini SA, Zurich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2007.