Pharmacocinétique

L’administration concomitante de zofénopril et d’hydrochlorothiazide ne modifie pas ou peu la biodisponibilité réciproque. Le comprimé associant les deux principes actifs est bioéquivalent à l’administration concomitante des différents composants.

Zofénopril
Après administration orale, le zofénopril calcium est absorbé rapidement et complètement, et il est transformé presque entièrement en composant actif, le zofénoprilate. La concentration plasmatique maximale est atteinte au bout d’1,5 heure. La cinétique est linéaire pour des doses uniques sur l’intervalle de 10 à 80 mg de zoune heure et denienopril et l’administration de 15–60 mg pendant 3 semaines n’a entraîné aucune accumulation.
En cas d’absorption concomitante avec de la nourriture, le taux d’absorption est réduit, la quantité d’absorption (AUC) reste cependant pratiquement égale.

Distribution
Environ 88% de zofénoprilate sont liés à la protéine plasmatique. A l’état d’équilibre, les volumes de distribution se situent à 96 l.

Métabolisme
Après administration orale de zofénopril calcium, huit métabolites ont pu être identifiés dans les urines. Le métabolite principal est le zofénoprilate, qui est métabolisé de différentes façons: conjugaison au glycuroconjugué, cyclisation et conjugaison au glycuroconjugué, conjugaison à la cystéine et méthylisation S du groupe thiol.

Elimination
La demi-vie d’élimination du zofénoprilate est de cinq heures et demie et la clairance totale est de 1300 ml/min. Le zofénopril calcium en administration orale est excrété à 69% dans l’urine et à 26% dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients âgés , si la fonction rénale est normale, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie.

Troubles de la fonction rénale
Les patients souffrant d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >45/<90 ml/min) éliminent le zofénopril de la même façon que les sujets sains (clairance de la créatinine >90 ml/min).
Les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine 7–44 ml/min) éliminent le zofénopril environ deux fois plus lentement que les patients ayant une fonction rénale normale. Chez ces patients, le traitement doit donc être initié avec une posologie conseillée réduite de moitié.
Chez les patients sous dialyse et les patients atteints de maladies rénales au stade terminal, le taux d’élimination du Zofenil par rapport à celui des patients ne souffrant pas de troubles de la fonction rénale est réduit de 25%. La posologie recommandée correspond donc à un quart de la dose usuelle.

Troubles de la fonction hépatique
Les valeurs cet tdes patients souffrant de dysfonctionnement hépatique léger à modéré sont comparables, après administration d’une dose unique, à celles observées en cas de fonction hépatique normale. L’aire sous la courbe chez les patients atteints de cirrhose était cependant jusqu’à deux fois plus élevée. De ce fait, la posologie initiale chez les patients souffrant de troubles hépatiques légers à modérés doit être réduite de moitié.
Il n’existe pas de données pharmacocinétiques de patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique. Le Zofenil est par conséquent contre-indiqué chez ces patients.

Hydrochlorothiazide
Après administration orale, l’hydrochlorothiazide est résorbé à 70% environ. Les modifications de la résorption consécutives au jeûne ou à la prise d’aliments sont d’une signification clinique très limitée. En cas d’insuffisance cardiaque, la résorption est diminuée.
Après administration orale d’une dose unique de 12,5 mg, les concentrations plasmatiques maximales de 70 ng/ml en moyenne sont atteintes 2 heures après la prise. Dans l’intervalle thérapeutique, la biodisponibilité systémique de l’hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.

Distribution
L’hydrochlorothiazide s’accumule dans les érythrocytes et les concentrations maximales sont atteintes 4 heures après l’administration orale. Au bout de 10 heures, la concentration dans les érythrocytes est environ le triple de celle observée dans le plasma. L’hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques à 40–70% et son volume apparent de distribution est compris entre 5 et 6 l/kg.

Elimination
Dans la phase d’élimination terminale, l’hydrochlorothiazide est éliminé du plasma avec une demi-vie comprise entre 9,5 et 13 heures. En l’espace de 72 heures, 60–80% d’une dose orale unique sont excrétés dans l’urine, dont 95% sous forme inchangée, environ 4% sous forme d’hydrolysat du 2-amino-4-chlor-m-benzoldisulfonamide (ACBS). On peut retrouver jusqu’à 24% d’une dose orale dans les fèces, et une quantité insignifiante peut être excrétée par la bile.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients souffrant de maladies rénales, les concentrations plasmatiques sont augmentées, de même que la demi-vie d’élimination.