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Composition

Principes actifs: Rosiglitazonum ut Rosiglitazoni maleas, Metformini hydrochloridum.
Excipient: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés contenant de la rosiglitazone et du chlorhydrate de metformine: 2 mg/500 mg (rose pâle), 4 mg/500 mg (orange), 2 mg/1000 mg (jaune) et 4 mg/1000 mg (rose).

Indications/Possibilités d’emploi

Avandamet est indiqué en association avec le régime alimentaire et l’activité physique en cas de diabète de type 2 (diabète non insulinodépendant) quand la metformine en monothérapie ne permet pas d’obtenir un équilibre glycémique satisfaisant, ou bien en remplacement d’un traitement par la rosiglitazone et la metformine pris sous forme séparée.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Avandamet doit être ajusté individuellement, cas par cas.
Pour éviter les effets secondaires gastro-intestinaux, il faut prendre Avandamet deux fois par jour, au cours des repas ou immédiatement après.
Chez les patients précédemment traités par la metformine en monothérapie, la dose de départ d’Avandamet est de 4 mg de rosiglitazone par jour en maintenant la dose précédente de metformine.
Chez les patients qui recevaient jusque là un traitement associé de rosiglitazone et de metformine sous forme séparée, maintenir la dose antérieure de rosiglitazone et de metformine.
Si l’équilibre glycémique est insuffisant, il est recommandé d’augmenter la dose de metformine toutes les 1 à 2 semaines et celle de rosiglitazone toutes les 8–12 semaines. La dose journalière maximale d’Avandamet recommandée est de 8 mg de rosiglitazone et 2000 mg de metformine.

Instructions spéciales pour le dosage
Patients âgés: chez les patients âgés, il faut choisir prudemment la posologie initiale et la posologie d’entretien, étant donné qu’une diminution de la fonction rénale est possible. Il faut régulièrement contrôler la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents: comme il n’existe pas de données concernant l’emploi d’Avandamet chez l’enfant et l’adolescent, l’usage d’Avandamet est déconseillé dans cette tranche d’âge.
Insuffisance rénale: Avandamet ne doit être utilisé que si la fonction rénale est normale (voir «Contre-indications»). Le risque d’acidose lactique est augmenté en cas d’insuffisance rénale (créatinine sérique de >135 µmol/l chez les hommes et >110 µmol/l chez les femmes; il faut corriger cette valeur en fonction de l’âge physiologique et de la masse musculaire).
Insuffisance hépatique: voir «Contre-indications».

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la rosiglitazone, à la metformine ou à un excipient d’Avandamet.
La rosiglitazone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome coronarien aigu (angor instable, infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du segment ST) (voir «Mises en garde et précautions»).
Acidocétose diabétique, coma et précoma diabétiques.
Insuffisance rénale ou perturbations de la fonction rénale (créatinine sérique de >135 µmol/l chez les hommes et >110 µmol/l chez les femmes).
Affections aiguës ou chroniques susceptibles de provoquer une hypoxie tissulaire, telles que insuffisance cardiaque ou respiratoire, antécédents récents d’infarctus du myocarde, choc.
Insuffisance hépatique.
Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
Etats aigus susceptibles d’altérer la fonction rénale, tels que déshydratation, infections graves, fièvre élevée, infections urinaires, administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Il ne faut pas utiliser Avandamet en cas de diabète de type 1.

Traitement associé
En traitement associé combinant rosiglitazone et une sulfonylurée ou une insuline, des oedèmes, une hypoglycémie, une insuffisance cardiaque, une ischémie cardiaque et un oedème pulmonaire ont fréquemment été observés par rapport à la monothérapie par rosiglitazone (pour plus de détails sur ces effets indésirables, voir l’information destinée aux professions médicales sur Avandia). L’association d’Avandamet et d’une sulfonylurée ou une insuline n’a pas été étudiée et ne doit pas être utilisée.

Evénements cardiovasculaires
La rosiglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d’induire ou d’aggraver une insuffisance cardiaque.
Chez les patients traités par la rosiglitazone, surtout lors d’une association avec des sulfonylurées ou de l’insuline, des études cliniques ont mis en évidence une incidence accrue d’insuffisance cardiaque (voir «Effets indésirables»). L’association avec l’insuline augmente éventuellement aussi le risque d’autres effets indésirables cardiovasculaires (voir plus haut).
La rétention de liquide peut, dans de très rares cas, se manifester sous la forme d’une prise pondérale rapide et excessive (jusqu’à 20 à 30 kg environ, >20% du poids corporel). Chez les patients présentant une augmentation pondérale excessive, il convient de réévaluer le bénéfice du traitement par rosiglitazone.
Après initiation de la rosiglitazone et après toute augmentation de la dose, les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d’une insuffisance cardiaque (y compris une prise pondérale excessive et rapide, une dyspnée et/ou des oedèmes). Chez les patients développant une telle symptomatologie, l’insuffisance cardiaque sera traitée selon les standards thérapeutiques actuels.
Il faut interrompre le traitement par la rosiglitazone en cas d’apparition d’une insuffisance cardiaque ou d’une aggravation d’une insuffisance cardiaque légère préexistante ou en cas de survenue d’autres effets indésirables cardiaques.
La rosiglitazone n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque (classe NYHA I et II). La rosiglitazone est contre-indiquée chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV (voir «Contre-indications»).
Les patients souffrant d’un syndrome coronarien aigu (SCA) n’ont pas été inclus dans les études cliniques contrôlées réalisées avec la rosiglitazone. Etant donné que les patients atteints d’un SCA présentent un risque accru d’insuffisance cardiaque et que la rosiglitazone peut provoquer ou aggraver une insuffisance cardiaque, l’instauration d’un traitement par la rosiglitazone n’est pas recommandée chez les patients présentant un événement coronarien aigu. Le traitement par la rosiglitazone doit être arrêté pendant la phase aiguë (voir «Contre-indications»).
Les indications concernant le risque d’ischémie cardiaque chez les patients sous rosiglitazone sont contradictoires. Une analyse rétrospective d’études cliniques à court terme, en majorité d’une durée de 6 mois, (données dites «intégrées») a montré que la rosiglitazone est associée à un risque accru d’événements ischémiques cardiaques dans les études contrôlées contre placebo, mais non dans les études contrôlées contre un principe actif. Ce risque ne s’est pas confirmé dans les quelques études à grande échelle, réalisées pendant une période plus longue, dans lesquelles la rosiglitazone a été comparée avec la metformine et des sulfonylurées. Ces différences n’étaient à chaque fois pas statistiquement significatives. Un lien de causalité entre une ischémie cardiaque et la rosiglitazone n’a pas pu être établi avec certitude (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
Dans l’analyse rétrospective décrite, le taux d’événements indésirables sévères liés à une ischémie myocardique était plus élevé chez les patients sous rosiglitazone ayant reçu des dérivés nitrés au début ou au cours de l’étude que chez ceux traités par les substances comparatives. Seule une petite minorité des patients a reçu un traitement par des dérivés nitrés dans ces études, ce qui complique l’interprétation de ces résultats. Cette observation ne s’est pas confirmée dans d’autres études cliniques à long terme ou études épidémiologiques (voir «Propriétés/Effets»).
Au total, les données disponibles concernant le risque d’ischémies myocardiques ne permettent pas de tirer de conclusions claires; les données suggèrent cependant qu’un traitement par la rosiglitazone pourrait être associé à un risque accru d’événements ischémiques myocardiques. C’est pourquoi l’utilisation de la rosiglitazone n’est pas recommandée chez les patients souffrant de cardiopathie coronaire, en particulier chez ceux traités par des dérivés nitrés.
Le diabète de type 2 est un facteur de risque important de cardiopathies coronaires et d’évolution défavorable après un événement ischémique myocardique. C’est pourquoi il faut faire un bilan des facteurs de risque cardiovasculaires indépendamment de l’antidiabétique choisi et prendre si possible des mesures correctives.

Acidose lactique
L’acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave, qui peut survenir en cas d’accumulation de metformine. Dans les cas d’acidose lactique signalés à ce jour sous traitement par la metformine, les patients atteints souffraient d’une importante insuffisance rénale.
Avant d’instaurer un traitement par la metformine et de ce fait par Avandamet, il faut soigneusement évaluer s’il existe d’autres facteurs de risque associés à l’acidose lactique, tels qu’une insuffisance rénale, un diabète mal équilibré, une acidocétose, un jeûne prolongé, une consommation excessive d’alcool, une insuffisance hépatique et un état hypoxique quelconque.
En cas de suspicion d’acidose lactique, il faut arrêter le traitement par Avandamet et immédiatement hospitaliser le patient (voir «Surdosage»).
Dans la mesure ou la metformine est éliminée par voie rénale, la créatinine sérique doit être contrôlée régulièrement avant le début du traitement et ensuite à intervalles réguliers:
– une fois par an chez les sujets à fonction rénale normale,
– à la fréquence jugée appropriée par le médecin chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale et particulièrement chez les sujets âgés, étant donné que chez ces derniers, la survenue d’une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique.
Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s’altérer en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de traitements concomitants.

Insuffisance hépatique
Depuis le lancement de la rosiglitazone sur le marché, des troubles de la fonction hépatique ont rarement été signalés. Des cas isolés de nécrose hépatique documentée sur un plan histologique et d’hépatite ont également été rapportés. Les enzymes hépatiques devraient être contrôlées à intervalles réguliers chez tous les patients, avant et au cours du traitement par Avandamet. Chez les patients ayant des enzymes hépatiques initiaux augmentés (ALT >2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant des signes cliniques de troubles hépatiques actifs, il convient de renoncer au traitement par Avandamet.
Si le taux d’ALT est plus de trois fois la limite supérieure de la normale chez les patients traités par Avandamet, le contrôle des enzymes hépatiques devrait être répété aussi vite que possible. Si les taux d’ALT restent à plus de trois fois la limite supérieure de la normale, le traitement devrait être interrompu.
Les enzymes hépatiques devraient être contrôlées si le patient développe des symptômes suggérant un dysfonctionnement du foie, par exemple des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, une fatigue, une anorexie et/ou une coloration foncée de l’urine inexpliqués. Dans l’attente des résultats, la décision de poursuivre ou non le traitement par Avandamet devrait reposer sur l’évaluation clinique. Si un ictère est observé, le traitement devrait être interrompu.

Maladies oculaires
Très rarement, un oedème maculaire ou une baisse de l’acuité visuelle a été rapporté. Dans la majorité des cas, les patients ont également rapporté des oedèmes périphériques. Dans certains cas, ces troubles de la vision ont disparu ou se sont améliorés à l’arrêt du traitement. Il faut prendre en considération l’éventualité d’un oedème maculaire chez des patients présentant des troubles de la vision et instaurer un traitement approprié.

Produits de contraste iodés
L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés en vue d’examens radiologiques peut provoquer une insuffisance rénale. En conséquence, en raison de la présence de metformine, Avandamet doit être arrêté avant ou au moment de l’examen. Le traitement par Avandamet ne peut être réinstauré qu’après confirmation de l’absence d’anomalie de la fonction rénale ou au plus tôt 48 heures après l’examen effectué avec un produit de contraste. Une angiographie à la fluorescéine n’exige pas d’interruption du traitement.

Interventions chirurgicales
Le traitement par Avandamet qui contient de la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale et ne doit, en règle générale, être repris au plus tôt que 48 heures après l’intervention.

Femmes préménopausées anovulatoires
Chez les femmes préménopausées anovulatoires qui présentent une résistance à l’insuline (p.ex. femmes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques), le traitement par la rosiglitazone pourrait provoquer la reprise de l’ovulation en raison d’une amélioration de l’efficacité de l’insuline. Ces patientes sont de ce fait exposées au risque d’une grossesse.
Lors d’études cliniques, des femmes préménopausées ont reçu de la rosiglitazone. Bien que dans les études précliniques, un déséquilibre hormonal ait été observé (voir «Données précliniques»), aucun effet secondaire significatif n’a été constaté en relation avec des troubles menstruels. Si des troubles menstruels inattendus devaient apparaître, le bénéfice de la poursuite du traitement devrait être réévalué.

Os
Dans une étude à long terme, dans laquelle des patients souffrant d’un diabète de type 2 récemment diagnostiqué ont été traités pendant 4 à 6 ans en monothérapie par respectivement, de la rosiglitazone, de la metformine ou du glyburide/glibenclamide (le glybenclamide étant synonyme de glyburide), des fractures osseuses sont survenues plus fréquemment chez les femmes traitées par la rosiglitazone (9,3% des femmes, correspondant à 2,74 femmes/100 années-patients) que chez les femmes traitées par la metformine (5,09%; 1,54 femmes/100 années-patients) ou le glyburide (3,47%; 1,29 femmes/100 années-patients). La majorité des fractures observées chez les femmes ayant reçu de la rosiglitazone se situait au niveau du bras (humérus), de la main et du pied. Ce risque accru de fracture chez les femmes traitées par la rosiglitazone devrait être pris en considération lors de la prescription d’Avandamet.

Interactions

La rosiglitazone est métabolisée principalement par l’iso-enzyme CYP2C8 et dans une moindre mesure, par l’iso-enzyme CYP2C9. Il peut être nécessaire de contrôler étroitement la glycémie et d’ajuster la posologie de la rosiglitazone si celle-ci est administrée avec un inducteur (par exemple, rifampicine) ou un inhibiteur (par exemple, triméthoprime, gemfibrozil) de l’iso-enzyme CYP2C8.
L’administration concomitante de rosiglitazone et de rifampicine a entraîné une diminution de 54% de l’ASC de la rosiglitazone et de 28% de la valeur Cet un raccourcissement de la demi-vie. L’administration concomitante de rosiglitazone et de triméthoprime a entraîné en revanche une augmentation de 37% de l’ASC de la rosiglitazone et de 14% de la valeur Cet un allongement de la demi-vie. L’administration concomitante de rosiglitazone et de gemfibrozil a provoqué un doublement de la concentration de rosiglitazone.
La rosiglitazone n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la digoxine et de la warfarine. Elle n’a non plus pas modifié l’effet anticoagulant de la warfarine et de l’acénocoumarol, deux substrats du cytochrome CYP2C9.
Après l’administration concomitante de la rosiglitazone, aucun effet cliniquement significatif sur la nifédipine ou les contraceptifs oraux (éthinyloestradiol et noréthistérone) n’a été observé.
En cas d’administration concomitante de rosiglitazone et de méthotrexate, une augmentation des valeurs de la Cet de l’ASC du méthotrexate, respectivement, de 18% et 15%, a été observée.
L’administration concomitante d’antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium n’a pas modifié l’absorption de la rosiglitazone.

Metformine
Lors de l’administration concomitante des médicaments mentionnés ci-dessous et d’Avandamet, ainsi que lors de l’arrêt de ces médicaments au cours du traitement par Avandamet, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée du traitement concomitant.

Interactions influençant l’effet d’Avandamet
Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les oestrogènes, les contraceptifs oraux, les préparations de substitution hormonale, la phénytoïne, l’acide nicotinique, les antagonistes calciques, l’isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.

Renforcement de l’effet hypoglycémiant
Le furosémide provoque une augmentation de la concentration plasmatique de metformine (Cde 22%, ASC de 15%), sans provoquer une modification significative de la clairance rénale.
La nifédipine provoque une augmentation de la concentration plasmatique de metformine (Cde 20%, ASC de 9–20%) en augmentant la résorption de la metformine.
La cimétidine provoque une augmentation de 60% de la Cet une augmentation de 40% de l’ASC de la metformine, sans modifier la demi-vie d’élimination de la metformine. D’autres principes actifs (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminés par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d’entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par de tels médicaments doivent donc être étroitement surveillés sous traitement par la metformine.
Les inhibiteurs de l’ECA peuvent abaisser la glycémie.
La glycémie peut également être réduite par les bêta-bloquants; cette interaction est nettement moindre pour les bêta-bloquants cardiosélectifs (β-sélectifs) que pour les bêta-bloquants non cardiosélectifs.
L’administration concomitante des inhibiteurs de la MAO et d’antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l’effet hypoglycémiant.
La consommation simultanée d’alcool peut renforcer l’effet hypoglycémiant de la metformine allant jusqu’au coma hypoglycémique.

Renforcement ou réduction de l’effet hypoglycémiant de la metformine
Les antagonistes H, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou abaisser l’effet de la metformine.
Des perturbations de l’équilibre glycémique (y compris hyperglycémie ou hypoglycémie) ont été observées lors de l’administration concomitante de quinolones et de metformine.

Interactions pouvant augmenter les effets secondaires de la metformine
Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d’une perturbation de la fonction rénale liée à la prise de diurétiques (en particulier les diurétiques de l’anse). En outre, les diurétiques ont un effet hyperglycémiant. Il ne faut pas utiliser la metformine si la créatininémie dépasse 135 µmol/l chez les hommes et 110 µmol/l chez les femmes.
Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste radiologique iodés et de ce fait du risque d’un déclenchement d’une acidose lactique (voir «Mises en garde et précautions»).
Alcool: le risque d’acidose lactique est augmenté sous metformine en cas d’intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne précédent ou en présence de dénutrition ou d’insuffisance hépatique.

Interactions interférant sur l’effet d’autres substances
La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cde 33% et ASC de 12%) et la demi-vie terminale est diminuée de 32%, sans modification de la clairance rénale du furosémide.
L’effet de la phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
Des études d’interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l’ibuprofène ou le propranolol n’ont révélé aucun effet cliniquement notable sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.

Autres interactions
Sous l’influence de substances sympatholytiques (p.ex. bêta-bloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d’hypoglycémie peut être masquée.

Grossesse/Allaitement

Il a été démontré que la rosiglitazone traverse la barrière placentaire humaine et peut être détectée dans les tissus foetaux. Il n’existe pas de données cliniques concernant l’utilisation d’Avandamet pendant la grossesse. Il ne faut donc pas utiliser Avandamet pendant la grossesse. Pendant la grossesse il est recommandé de passer à l’insulinothérapie.
Des expérimentations animales ont révélé des effets toxiques de la rosiglitazone sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain est inconnu.
Les études sur l’animal avec la metformine n’ont pas démontré d’effets néfastes sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal, la naissance ou le développement postnatal. A ce jour, aucune malformation n’a été observée chez l’être humain parmi les quelques cas à disposition. Des données épidémiologiques ne sont cependant pas disponibles. On ignore si la metformine franchit la barrière placentaire.
Dans le lait maternel d’animaux, on a retrouvé aussi bien de la rosiglitazone que de la metformine. On ignore si ces substances passent dans le lait maternel chez l’être humain. Il ne faut donc pas administrer Avandamet pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’influence d’Avandamet sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.
Il faut néanmoins attirer l’attention des patients sur les symptômes d’hypoglycémie et leurs conséquences sur la concentration.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont des oedèmes, une anémie, une prise de poids et l’hypercholestérolémie sans modification du rapport LDL/HDL (rosiglitazone), ainsi que des nausées, des vomissements et une perte d’appétit (metformine).
Les oedèmes, l’anémie et la prise de poids sont dose-dépendants et d’intensité légère à modérée.
Dans des études cliniques, le profil de sécurité de l’association fixe rosiglitazone-metformine était comparable à celui des composants individuels.
Les effets indésirables sont classés ci-après en fonction de leur fréquence et de leur classe d’organes. Leurs fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1’000 et <1/100), rares (≥1/10’000 et <1/1’000) et très rares (<1/10’000).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquent: anémie.
Des cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d’anémie hémolytique.

Troubles du système immunitaire
Très rare: réactions anaphylactiques.

Troubles cutanés
Très rare: angioedème, urticaire, éruption cutanée, prurit.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: prise de poids.
Dans les études menées pendant 24 mois on a constaté une prise de poids corporelle moyenne de 4,5%.
Hypoglycémie.
Occasionnel: hypercholestérolémie, augmentation de l’appétit.
Très rare: acidose lactique (incidence: 0,03 cas pour 1000 années-patients; voir «Mises en garde et précautions».)
Dans de très rares cas (<0,01%), lorsque la metformine est administrée pendant une longue période, elle peut conduire à une diminution de la résorption de la vitamine B, associée à une concentration réduite de celle-ci. Normalement, cette modification ne semble avoir aucune signification clinique.

Système nerveux
Fréquent: sensation de goût métallique.

Troubles oculaires
Très rare: oedème maculaire.

Troubles cardiaques
Fréquent: ischémie cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).
Occasionnel: insuffisance cardiaque, oedème pulmonaire.
Une incidence accrue d’insuffisance cardiaque a été observée lorsque la rosiglitazone (à la dose de 4 mg et de 8 mg) a été ajoutée à un traitement déjà existant par une sulfonylurée ou l’insuline. Les événements ont été trop peu nombreux pour démontrer une dose-dépendance. Toutefois, l’incidence du développement d’une insuffisance cardiaque a semblé plus élevée à une dose de 8 mg de rosiglitazone qu’à une dose de 4 mg de rosiglitazone (dose quotidienne totale).

Troubles vasculaires
Très fréquent: oedèmes.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, perte d’appétit (5–15%).
Ces symptômes surviennent généralement au début du traitement ainsi qu’avec de fortes doses de metformine et disparaissent spontanément.
Fréquent: flatulences, gastrite, constipation.
La constipation est généralement légère à modérée.
Occasionnel: anorexie.
Très rare: pancréatite.

Troubles hépatobiliaires
Occasionnel: augmentation du taux de transaminases.
Très rare: hépatite fulminante, nécrose hépatocytaire confirmée par l’examen histologique, augmentation du taux de bilirubine et pancréatite. Ces événements ne sont en partie pas suffisamment documentés et aucun lien de causalité avec la rosiglitazone n’a été établi.

Troubles osseux
Fréquent: Fractures osseuses. La plupart des fractures observées chez les femmes traitées par rosiglitazone, concernaient le bras, la main et le pied (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Il n’existe pas de données concernant le surdosage en Avandamet.
Dans des études cliniques faites avec des volontaires, des doses individuelles orales allant jusqu’à 20 mg de rosiglitazone ont été bien tolérées.
En cas de surdosage massif de metformine ou s’il est accompagné des facteurs de risque d’une acidose lactique, une acidose lactique peut être déclenchée. Celle-ci constitue une urgence médicale et exige l’hospitalisation immédiate du patient.
En cas de surdosage, il est recommandé d’instaurer un traitement symptomatique adapté à l’état clinique du patient.
L’hémodialyse est le moyen le plus efficace d’élimination de la metformine et du lactate. Par contre, la rosiglitazone est pour une large partie liée aux protéines et ne peut pas être éliminée par l’hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10BD03
Avandamet est un antidiabétique oral associé qui contient deux principes actifs (rosiglitazone et metformine) dotés de mécanismes d’action complémentaires, ce qui permet de mieux contrôler la glycémie en cas de diabète de type 2.
La rosiglitazone appartient à la classe des thiazolidinediones et la metformine à la classe des biguanides. Alors que les thiazolidinediones agissent essentiellement en augmentant la sensibilité à l’insuline, l’effet des biguanides repose avant tout sur une diminution de la production hépatique endogène de glucose. Pour plus d’informations sur le mécanisme d’action et la pharmacodynamie de ces principes actifs, se référer aux informations destinées aux professions médicales d’Avandia et de la metformine.

Efficacité clinique
Des patients souffrant de diabète de type 2 ont été traités par une association de rosiglitazone et de metformine lors de trois études menées en double-aveugle et d’une étude d’extension ouverte pendant 2 ans. Celles-ci ont démontré un effet additif d’un traitement en association, du point de vue de l’équilibre glycémique. Lors d’une étude clinique menée pendant 24 semaines, un traitement associant 8 mg de rosiglitazone et 1000 mg de metformine par jour a révélé une efficacité comparable à celle de 2000 mg de metformine en monothérapie et a été accompagné de moins d’effets indésirables gastro-intestinaux.
ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) était une étude multicentrique, contrôlée, en double aveugle, comportant une durée de traitement de 4 à 6 ans (médiane: 4 ans), dans laquelle la rosiglitazone à des doses comprises entre 4 et 8 mg/jour a été comparée avec la metformine (de 500 à 2000 mg/jour) et le glibenclamide (de 7,5 à 15 mg/jour) chez 4351 patients naïfs de traitement et atteints d’un diabète de type 2 récemment diagnostiqué (≤3 ans). Après 5 ans, l’incidence cumulée du critère d’efficacité primaire (échec d’une monothérapie) était de 15% avec la rosiglitazone, de 34% avec le glibenclamide et de 21% avec la metformine. Dans cette étude, les effets indésirables observés correspondent au profil d’effets indésirables connu des différents traitements, dont une prise pondérale persistante (sans modification du rapport taille-hanche) sous rosiglitazone. Une incidence accrue de fractures osseuses a en outre été observée chez les femmes sous rosiglitazone. Chez les hommes, l’incidence des fractures était similaire dans les trois groupes thérapeutiques. Le taux d’insuffisance cardiaque attribuée (c.-à-d. confirmée par des cardiologues indépendants) sous rosiglitazone (0,6%) était similaire à celui sous metformine (0,6%) et plus élevé que celui sous glibenclamide (0,3%). 1,4% des patients sous rosiglitazone, 1,2% des patients sous metformine et 1,0% des patients sous glibenclamide ont souffert d’un infarctus du myocarde.

Sécurité cardiovasculaire
L’étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) est une étude à grande échelle, ouverte, de plusieurs années, prospective, contrôlée, dans laquelle des patients atteints d’un diabète de type 2 et insuffisamment contrôlés par la metformine ou des sulfonylurées ont été randomisés pour recevoir un traitement supplémentaire par la rosiglitazone ou une substance témoin. La durée médiane du diabète était d’environ 7 ans chez ces patients. Une évaluation intermédiaire de cette étude repose sur 4447 participants à l’étude, avec une durée médiane de suivi de 3,75 ans. Ceci correspond à plus de 16’675 années-patient et à environ deux tiers de ce qui était prévu d’ici la fin de l’étude. Le critère primaire attribué (c.-à-d. confirmé par des cardiologues indépendants) est une hospitalisation pour maladie cardiovasculaire (CV) (y compris des hospitalisations pour insuffisance cardiaque) ou le décès par maladie CV survenus avec les traitements par la rosiglitazone en comparaison du traitement par la metformine et des sulfonylurées. Bien qu’il ne soit pas possible de tirer de conclusions définitives avant la fin de l’étude, l’évaluation intermédiaire n’a pas montré de différence quant au taux d’événements du critère primaire attribué, à savoir 9,8% pour la rosiglitazone (217/2220) contre 9,1% pour le groupe témoin (202/2227) [Hazard-Ratio 1,08 (IC 95% 0,89, 1,31)]. Un nombre similaire d’événements a été observé dans le groupe rosiglitazone et dans les groupes comparatifs pour les critères attribués suivants: infarctus du myocarde/mort subite (43 contre 37), décès d’origine CV (29 contre 35), décès de toute origine (74 contre 80) ainsi que pour le critère cumulé décès d’origine CV, infarctus du myocarde (IM) et AVC (93 contre 96). Plus de patients ont souffert d’une insuffisance cardiaque dans le groupe rosiglitazone que dans le groupe comparatif (38 contre 17) [Hazard-Ratio 2,15 (IC 95% 1,3, 3,57)].
ADOPT (voir ci-dessus).
Dans l’analyse rétrospective de données intégrées issues d’un pool d’études cliniques à court terme (médiane: 6 mois), l’incidence totale des événements survenant typiquement en cas d’ischémie cardiaque était statistiquement plus élevée dans les groupes traités par la rosiglitazone (2,00%) que dans les groupes traités par les substances comparatives (1,53%) [Hazard-Ratio 1,30 (IC 95% 1,004-1,69)]. Les décès par événement ischémique myocardique sont survenus chez 0,15% des patients des groupes traités par la rosiglitazone et chez 0,12% des patients des groupes comparatifs. Dans tous les groupes thérapeutiques évalués, le taux d’incidence des événements ischémiques myocardiques était, de manière générale, faible dans les groupes rosiglitazone et témoin. Des analyses plus approfondies ont montré que cette augmentation a été observée dans les études contrôlées contre placebo, mais pas dans les études contrôlées contre un principe actif. Dans cet ensemble de données intégrées, l’incidence des événements ischémiques était plus élevée dans les cas suivants: chez les patients ayant reçu la rosiglitazone en supplément d’une insulinothérapie existante, ainsi que chez les patients ayant reçu des dérivés nitrés en raison d’une cardiopathie ischémique (voir ci-dessous):

Rosiglitazone en traitement additionnel chez les patients sous insulinothérapie
Dans l’analyse intégrée, un faible nombre d’événements survenant typiquement lors d’une ischémie cardiaque a été observé lorsque la rosiglitazone était ajoutée chez des patients déjà sous insuline et ces événements sont survenus plus fréquemment avec l’association (2,77%) que sous l’insuline seule (1,36%). Dans cette analyse, l’incidence totale des événements survenant typiquement lors d’une insuffisance cardiaque également était plus élevée lorsque la rosiglitazone était administrée en supplément d’une insulinothérapie (1,27%) que lors de la poursuite de l’insuline en monothérapie (0,75%).
Dans une étude en double aveugle, contrôlée, randomisée, d’une durée de 24 semaines, portant sur l’administration concomitante de rosiglitazone-metformine et d’insuline, l’insuline a été donnée après une phase d’équilibration en aveugle de huit semaines avec rosiglitazone-metformine, en supplément du traitement existant par rosiglitazone-metformine (n= 161) et a été comparée avec l’association d’insuline et de placebo (n= 158). Les patients atteints d’oedèmes nécessitant un traitement médicamenteux ainsi que ceux atteints d’ICC ont été exclus au début de l’étude et pendant la phase initiale. Une ICC n’a été rapportée dans aucun des groupes thérapeutiques. Dans le groupe recevant l’insuline en plus de rosiglitazone-metformine, un événement ischémique myocardique (angor) et une mort subite sont survenus. Dans le groupe insuline, aucun cas d’ischémie myocardique n’a été observé.

Rosiglitazone chez les patients traités par des dérivés nitrés en raison d’une cardiopathie ischémique
Dans l’analyse rétrospective des études intégrées décrite ci-dessus, un taux plus élevé d’événements indésirables graves liés à une ischémie myocardique a été observé chez les patients sous rosiglitazone qui ont reçu des dérivés nitrés au début ou au cours de l’étude (rosiglitazone: 28 événements/451 patients traités par des dérivés nitrés; 6,2%) que chez les patients traités par les substances comparatives (10 événements/301 patients traités par des dérivés nitrés; 3,3%).
Dans l’étude ADOPT décrite plus haut, des taux comparables d’événements indésirables liés à un accident ischémique myocardique ont été constatés chez les patients ayant reçu des dérivés nitrés au début ou au cours de l’étude (rosiglitazone en monothérapie: 8 événements/74 patients traités par des dérivés nitrés, 10,8%; metformine: 12 événements/89 patients traités par des dérivés nitrés, 13,5%; glyburide/glibenclamide: 9 événements/76 patients traités par des dérivés nitrés, 11,8%).
Dans une étude de cohortes à grande échelle, réalisée avec l’ensemble des données d’un grand «managed care plan» provenant des Etats-Unis (Ingenix), des patients ayant reçu de la rosiglitazone ou d’autres antidiabétiques standards (non thiazolidinediones) ont fait l’objet d’un suivi supplémentaire pendant en moyenne environ un an. L’analyse des sous-groupes n’a pas révélé d’augmentation de l’incidence des IM chez les patients recevant des dérivés nitrés pour cardiopathies coronaires: traitement par rosiglitazone [34,8 pour 1000 années patient] par rapport aux autres antidiabétiques [55,9 pour 1000 années patient] (pour de plus amples détails voir les études observationnelles ci-dessous).

Etudes observationnelles
GSK a réalisé également des études observationnelles dans trois grandes banques de données de managed care (Ingenix, PharMetrics et IHCIS) qui englobent plus de 1,4 millions de patients atteints de diabète de type 2, pour déterminer si l’utilisation de la rosiglitazone est associée dans la pratique à un risque accru d’infarctus du myocarde ou de revascularisation coronaire. La plupart de ces études ont montré que l’utilisation de la rosiglitazone ne s’accompagne pas d’un risque accru d’infarctus du myocarde ou de revascularisation coronaire par rapport aux antidiabétiques comparatifs actifs.

Pharmacocinétique

Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique des deux principes actifs (rosiglitazone et metformine) sous la forme de l’association fixe est comparable à la pharmacocinétique enregistrée après l’administration des deux principes sous forme séparée.

Rosiglitazone
Après l’administration d’une dose orale de 4 et 8 mg, la biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est d’environ 99%. Après l’administration orale à jeun, le taux plasmatique maximal est atteint au bout d’environ une heure. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, la pharmacocinétique est linéaire et les concentrations plasmatiques sont à peu près proportionnelles à la dose.
La prise de rosiglitazone avec un repas ne modifie pas l’ASC, bien qu’on ait observé une légère diminution de la C(diminution d’environ 20–28%) et un allongement de T(1,75 heure), comparativement à la prise à jeun. Ces légères modifications ne sont pas cliniquement significatives et il n’est donc pas nécessaire d’administrer la rosiglitazone à un moment précis par rapport aux repas. Une augmentation du pH gastrique ne modifie pas la résorption de la rosiglitazone.

Distribution
Chez des sujets sains, le volume de distribution de la rosiglitazone est d’environ 14 litres. Le taux de liaison de la rosiglitazone aux protéines plasmatiques est élevé (environ 99,8%, la liaison se faisant essentiellement à l’albumine). Rien n’indique une accumulation imprévue de rosiglitazone après une administration une ou deux fois par jour. Il a été démontré que la rosiglitazone traverse la barrière placentaire humaine et peut être détectée dans les tissus foetaux.

Métabolisme
La rosiglitazone est complètement métabolisée, la molécule n’est absolument pas excrétée sous forme inchangée. Des études menées in vitro ont révélé que la rosiglitazone est essentiellement métabolisée par le cytochrome CYP2C8 et à un moindre degré par le cytochrome CYP2C9.
Les principales voies de la métabolisation sont une N-déméthylation et une hydroxylation, suivies d’une sulfo- ou glucuronoconjugaison. Le métabolite principal, le M10 (métabolite de parahydroxysulfate) a une efficacité comparable à celle de la molécule mère du point de vue de l’amélioration de la tolérance au glucose. Par contre, dans les études menées in vitro , son effet agoniste au récepteur PPARγ était 70× plus faible que celui de la molécule mère.
Etant donné qu’ in vitro la rosiglitazone n’inhibe pas significativement les cytochromes CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ou 4A, la probabilité d’une interaction métabolique significative avec d’autres substances métabolisées par l’intermédiaire du cytochrome P450 est faible.

Elimination
La demi-vie d’élimination terminale de la rosiglitazone est d’environ 3 à 4 heures et la clairance plasmatique totale d’environ 3 l/h. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie rénale (69%); le reste étant excrété par voie fécale.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Sexe: une analyse cinétique de la population n’a pas montré de différences nettes entre les hommes et les femmes sur le plan de la pharmacocinétique de la rosiglitazone.
Pédiatrie: il n’existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants.
Patients âgés: une analyse cinétique de la population n’a pas montré d’influence nette entre les patients plus ou moins jeunes sur le plan de la pharmacocinétique de la rosiglitazone.
Insuffisance hépatique: chez des patients souffrant d’une affection hépatique moyenne à sévère, les valeurs de la Cet de la ASC pour la rosiglitazone non liée étaient de 2 à 3 fois plus élevées.
Insuffisance rénale: chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale ou une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique, il n’y a pas de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique de la rosiglitazone.

Metformine
Après administration par voie orale, la metformine présente un Tde 2,5 heures. Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue d’une dose de 500 mg ou 850 mg de metformine est d’environ 50–60%.
Après administration orale d’une dose unique de 500 à 2500 mg, la Caugmente de manière sous-proportionnelle, ce qui s’explique peut-être par un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en l’espace de 24–48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les études cliniques contrôlées, les taux plasmatiques de metformine (C) n’ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales. La prise simultanée d’alimentation diminue et ralentit légèrement l’absorption de la metformine. Après administration d’une dose de 850 mg, on a noté une diminution du pic de la concentration plasmatique maximale (C) de 40%, une diminution de 25% de l’ASC et un allongement de 35 minutes de T. La signification clinique de ces modifications n’a pas été établie.

Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent vraisemblablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen est compris entre 63 et 276 litres. Il n’est pas établi si la metformine franchit la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel.

Métabolisme
Aucun métabolite n’a été identifié chez l’être humain.

Elimination
La metformine est éliminée sous forme inchangée dans les urines, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. La clairance rénale de la metformine est de >400 ml/min. Après administration orale, la demi-vie plasmatique terminale est d’environ 6,5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie est d’environ 17,6 heures.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Insuffisance rénale: en cas de perturbation de la fonction rénale, la clairance rénale de la metformine est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, si bien que la demi-vie d’élimination s’allonge et qu’en conséquence les concentrations plasmatiques sont augmentées.
Pédiatrie: des données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles chez l’enfant et l’adolescent.

Données précliniques

Aucune étude animale n’a été réalisée avec l’association fixe des deux principes actifs. Les données présentées ci-après proviennent d’études réalisées soit avec la rosiglitazone seule soit avec la metformine seule.

Rosiglitazone
Chez l’animal, la rosiglitazone inhibe la synthèse ovarienne d’estradiol et de progestérone diminuant ainsi les concentrations plasmatiques de ces hormones. Ceci entraîne des effets sur l’oestrus/le cycle menstruel et la fertilité. Après une exposition représentant jusqu’à 75 fois l’exposition humaine dans des études animales, on n’a pas observé d’effets tératogènes, mais il y a eu des anomalies du placenta. Chez les rates, l’administration de rosiglitazone, pendant la dernière partie de la gestation et pendant l’allaitement, a diminué le nombre de ratons par portée ainsi que la viabilité et le développement des ratons. Chez des rates et lapines, l’administration de rosiglitazone entre le milieu et la fin de la gestation a augmenté la mortalité foetale et provoqué des retards de croissance.

Metformine
Les données précliniques concernant la sécurité d’emploi, la toxicité après des doses répétées, la génotoxicité, le potentiel cancérogène et la toxicité sur la reproduction ne révèlent aucun risque particulier pour l’être humain.

Remarques particulières

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques concernant la conservation
Conserver le médicament dans l’emballage d’origine. Ne pas le conserver au-dessus de 25 °C. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56737 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Septembre 2008.