Propriétés/Effets

Code ATC: A10BD03
Avandamet est un antidiabétique oral associé qui contient deux principes actifs (rosiglitazone et metformine) dotés de mécanismes d’action complémentaires, ce qui permet de mieux contrôler la glycémie en cas de diabète de type 2.
La rosiglitazone appartient à la classe des thiazolidinediones et la metformine à la classe des biguanides. Alors que les thiazolidinediones agissent essentiellement en augmentant la sensibilité à l’insuline, l’effet des biguanides repose avant tout sur une diminution de la production hépatique endogène de glucose. Pour plus d’informations sur le mécanisme d’action et la pharmacodynamie de ces principes actifs, se référer aux informations destinées aux professions médicales d’Avandia et de la metformine.

Efficacité clinique
Des patients souffrant de diabète de type 2 ont été traités par une association de rosiglitazone et de metformine lors de trois études menées en double-aveugle et d’une étude d’extension ouverte pendant 2 ans. Celles-ci ont démontré un effet additif d’un traitement en association, du point de vue de l’équilibre glycémique. Lors d’une étude clinique menée pendant 24 semaines, un traitement associant 8 mg de rosiglitazone et 1000 mg de metformine par jour a révélé une efficacité comparable à celle de 2000 mg de metformine en monothérapie et a été accompagné de moins d’effets indésirables gastro-intestinaux.
ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) était une étude multicentrique, contrôlée, en double aveugle, comportant une durée de traitement de 4 à 6 ans (médiane: 4 ans), dans laquelle la rosiglitazone à des doses comprises entre 4 et 8 mg/jour a été comparée avec la metformine (de 500 à 2000 mg/jour) et le glibenclamide (de 7,5 à 15 mg/jour) chez 4351 patients naïfs de traitement et atteints d’un diabète de type 2 récemment diagnostiqué (≤3 ans). Après 5 ans, l’incidence cumulée du critère d’efficacité primaire (échec d’une monothérapie) était de 15% avec la rosiglitazone, de 34% avec le glibenclamide et de 21% avec la metformine. Dans cette étude, les effets indésirables observés correspondent au profil d’effets indésirables connu des différents traitements, dont une prise pondérale persistante (sans modification du rapport taille-hanche) sous rosiglitazone. Une incidence accrue de fractures osseuses a en outre été observée chez les femmes sous rosiglitazone. Chez les hommes, l’incidence des fractures était similaire dans les trois groupes thérapeutiques. Le taux d’insuffisance cardiaque attribuée (c.-à-d. confirmée par des cardiologues indépendants) sous rosiglitazone (0,6%) était similaire à celui sous metformine (0,6%) et plus élevé que celui sous glibenclamide (0,3%). 1,4% des patients sous rosiglitazone, 1,2% des patients sous metformine et 1,0% des patients sous glibenclamide ont souffert d’un infarctus du myocarde.

Sécurité cardiovasculaire
L’étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) est une étude à grande échelle, ouverte, de plusieurs années, prospective, contrôlée, dans laquelle des patients atteints d’un diabète de type 2 et insuffisamment contrôlés par la metformine ou des sulfonylurées ont été randomisés pour recevoir un traitement supplémentaire par la rosiglitazone ou une substance témoin. La durée médiane du diabète était d’environ 7 ans chez ces patients. Une évaluation intermédiaire de cette étude repose sur 4447 participants à l’étude, avec une durée médiane de suivi de 3,75 ans. Ceci correspond à plus de 16’675 années-patient et à environ deux tiers de ce qui était prévu d’ici la fin de l’étude. Le critère primaire attribué (c.-à-d. confirmé par des cardiologues indépendants) est une hospitalisation pour maladie cardiovasculaire (CV) (y compris des hospitalisations pour insuffisance cardiaque) ou le décès par maladie CV survenus avec les traitements par la rosiglitazone en comparaison du traitement par la metformine et des sulfonylurées. Bien qu’il ne soit pas possible de tirer de conclusions définitives avant la fin de l’étude, l’évaluation intermédiaire n’a pas montré de différence quant au taux d’événements du critère primaire attribué, à savoir 9,8% pour la rosiglitazone (217/2220) contre 9,1% pour le groupe témoin (202/2227) [Hazard-Ratio 1,08 (IC 95% 0,89, 1,31)]. Un nombre similaire d’événements a été observé dans le groupe rosiglitazone et dans les groupes comparatifs pour les critères attribués suivants: infarctus du myocarde/mort subite (43 contre 37), décès d’origine CV (29 contre 35), décès de toute origine (74 contre 80) ainsi que pour le critère cumulé décès d’origine CV, infarctus du myocarde (IM) et AVC (93 contre 96). Plus de patients ont souffert d’une insuffisance cardiaque dans le groupe rosiglitazone que dans le groupe comparatif (38 contre 17) [Hazard-Ratio 2,15 (IC 95% 1,3, 3,57)].
ADOPT (voir ci-dessus).
Dans l’analyse rétrospective de données intégrées issues d’un pool d’études cliniques à court terme (médiane: 6 mois), l’incidence totale des événements survenant typiquement en cas d’ischémie cardiaque était statistiquement plus élevée dans les groupes traités par la rosiglitazone (2,00%) que dans les groupes traités par les substances comparatives (1,53%) [Hazard-Ratio 1,30 (IC 95% 1,004-1,69)]. Les décès par événement ischémique myocardique sont survenus chez 0,15% des patients des groupes traités par la rosiglitazone et chez 0,12% des patients des groupes comparatifs. Dans tous les groupes thérapeutiques évalués, le taux d’incidence des événements ischémiques myocardiques était, de manière générale, faible dans les groupes rosiglitazone et témoin. Des analyses plus approfondies ont montré que cette augmentation a été observée dans les études contrôlées contre placebo, mais pas dans les études contrôlées contre un principe actif. Dans cet ensemble de données intégrées, l’incidence des événements ischémiques était plus élevée dans les cas suivants: chez les patients ayant reçu la rosiglitazone en supplément d’une insulinothérapie existante, ainsi que chez les patients ayant reçu des dérivés nitrés en raison d’une cardiopathie ischémique (voir ci-dessous):

Rosiglitazone en traitement additionnel chez les patients sous insulinothérapie
Dans l’analyse intégrée, un faible nombre d’événements survenant typiquement lors d’une ischémie cardiaque a été observé lorsque la rosiglitazone était ajoutée chez des patients déjà sous insuline et ces événements sont survenus plus fréquemment avec l’association (2,77%) que sous l’insuline seule (1,36%). Dans cette analyse, l’incidence totale des événements survenant typiquement lors d’une insuffisance cardiaque également était plus élevée lorsque la rosiglitazone était administrée en supplément d’une insulinothérapie (1,27%) que lors de la poursuite de l’insuline en monothérapie (0,75%).
Dans une étude en double aveugle, contrôlée, randomisée, d’une durée de 24 semaines, portant sur l’administration concomitante de rosiglitazone-metformine et d’insuline, l’insuline a été donnée après une phase d’équilibration en aveugle de huit semaines avec rosiglitazone-metformine, en supplément du traitement existant par rosiglitazone-metformine (n= 161) et a été comparée avec l’association d’insuline et de placebo (n= 158). Les patients atteints d’oedèmes nécessitant un traitement médicamenteux ainsi que ceux atteints d’ICC ont été exclus au début de l’étude et pendant la phase initiale. Une ICC n’a été rapportée dans aucun des groupes thérapeutiques. Dans le groupe recevant l’insuline en plus de rosiglitazone-metformine, un événement ischémique myocardique (angor) et une mort subite sont survenus. Dans le groupe insuline, aucun cas d’ischémie myocardique n’a été observé.

Rosiglitazone chez les patients traités par des dérivés nitrés en raison d’une cardiopathie ischémique
Dans l’analyse rétrospective des études intégrées décrite ci-dessus, un taux plus élevé d’événements indésirables graves liés à une ischémie myocardique a été observé chez les patients sous rosiglitazone qui ont reçu des dérivés nitrés au début ou au cours de l’étude (rosiglitazone: 28 événements/451 patients traités par des dérivés nitrés; 6,2%) que chez les patients traités par les substances comparatives (10 événements/301 patients traités par des dérivés nitrés; 3,3%).
Dans l’étude ADOPT décrite plus haut, des taux comparables d’événements indésirables liés à un accident ischémique myocardique ont été constatés chez les patients ayant reçu des dérivés nitrés au début ou au cours de l’étude (rosiglitazone en monothérapie: 8 événements/74 patients traités par des dérivés nitrés, 10,8%; metformine: 12 événements/89 patients traités par des dérivés nitrés, 13,5%; glyburide/glibenclamide: 9 événements/76 patients traités par des dérivés nitrés, 11,8%).
Dans une étude de cohortes à grande échelle, réalisée avec l’ensemble des données d’un grand «managed care plan» provenant des Etats-Unis (Ingenix), des patients ayant reçu de la rosiglitazone ou d’autres antidiabétiques standards (non thiazolidinediones) ont fait l’objet d’un suivi supplémentaire pendant en moyenne environ un an. L’analyse des sous-groupes n’a pas révélé d’augmentation de l’incidence des IM chez les patients recevant des dérivés nitrés pour cardiopathies coronaires: traitement par rosiglitazone [34,8 pour 1000 années patient] par rapport aux autres antidiabétiques [55,9 pour 1000 années patient] (pour de plus amples détails voir les études observationnelles ci-dessous).

Etudes observationnelles
GSK a réalisé également des études observationnelles dans trois grandes banques de données de managed care (Ingenix, PharMetrics et IHCIS) qui englobent plus de 1,4 millions de patients atteints de diabète de type 2, pour déterminer si l’utilisation de la rosiglitazone est associée dans la pratique à un risque accru d’infarctus du myocarde ou de revascularisation coronaire. La plupart de ces études ont montré que l’utilisation de la rosiglitazone ne s’accompagne pas d’un risque accru d’infarctus du myocarde ou de revascularisation coronaire par rapport aux antidiabétiques comparatifs actifs.