Composition

Principes actifs
Busulfanum.
Excipients
N,N-Dimethylacetamidum, Macrogolum 400.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de conditionnement préalable à une transplantation de cellules hématopoïétiques souches.

Posologie/Mode d’emploi

Busilvex doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des conditionnements avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Posologie usuelle
Dose et schéma d'administration recommandés chez l'adulte: 0,8 mg/kg de poids corporel réel de busulfan en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses; puis 60 mg/kg de poids corporel réel de cyclophosphamide i.v. par jour pendant 2 jours avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (schéma BuCy2).
Il est recommandé de ne pas initier l'administration de cyclophosphamide avant au moins 24 heures suivant la 16ème dose de Busilvex (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Busilvex doit être administré après dilution en perfusion intraveineuse de 2 heures à l'aide d'un cathéter veineux central. Il ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide ni en bolus ni en injection périphérique.
Préparation de la solution pour perfusion: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
Instructions spéciales pour la posologie
Patients obèses
Pour les patients obèses, la dose doit être calculée en fonction du poids corporel idéal ajusté (PCIA)
Le poids corporel idéal (PCI) est calculé comme suit:
PCI homme (kg) = 50 + 0,91×(taille en cm - 152);
PCI femme (kg) = 45 + 0,91×(taille en cm - 152).
Le poids corporel idéal ajusté (PCIA) est calculé comme suit:
PCIA = PCI + 0,25×(Poids corporel réel - PCI).
Patients insuffisants rénaux
Busilvex n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Comme le busulfan n'est que modérément excrété dans les urines en tant que substance inchangée, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie chez ces patients. Une attention particulière est recommandée lors du traitement de ces patients.
Patients insuffisants hépatiques
Busilvex n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques. Des précautions sont recommandées tout particulièrement en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Patients âgés
Des patients âgés de plus de 50 ans (n=23) ont été traités avec succès par Busilvex sans ajustement de la dose. Toutefois il n'existe que des données limitées d'utilisation de Busilvex chez des patients âgés de plus de 60 ans. Un ajustement de la dose d'utilisation de Busilvex chez ces patients n'est pas recommandé.
Enfants et adolescents
Pédiatrie 0 – 18 ans

* Chez les enfants de moins de 9 kg un drug monitoring thérapeutique est justifié dans des cas individuels, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés (voir rubrique pharmacocinétique).
Le schéma posologique correspond à celui de l'adulte. Il est suivi par 50 mg/kg de poids corporel de cyclophosphamide i.v. par jour pendant 4 jours (BuCy4) ou d'une administration unique de 140 mg/m2 de Melphalan i.v. (BuMe1), au plus tôt 24 heures après la dernière dose de Busilvex.
Il n'y a pas d'expérience chez les enfants et les adolescents obèses.

Contre-indications

·Hypersensibilité à l'encontre du principe actif ou de l'un des excipients, cf. Composition.
·Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Un contrôle fréquent de l'hémogramme s'impose durant le traitement, avec détermination de la numération globulaire, de la formule sanguine et des plaquettes, et ce jusqu'au retour à la normale.
Adultes: en médiane, 4 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN <0,5x109/l), avec une durée médiane de la neutropénie de 6 et 9 jours respectivement après autogreffe et allogreffe. Le nombre absolu de neutrophiles (PN >0,5x109/l) s'est rétabli au 10ème jour après autogreffe et au 13ème jour après allogreffe. Une thrombocytopénie (<25x109/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) survient en médiane 5-6 jours après la greffe chez 98% des patients. Une anémie (hémoglobine <8,0g/dl) a été constatée chez 69% des patients.
Enfants et adolescents: en médiane, 3 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN <0,5x109/l), qui a duré 5 jours après autogreffe et 18,5 jours après allogreffe. Une thrombocytopénie (<25x109/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) survient chez 100% des patients. Une anémie (hémoglobine <8,0g/dl) a été observée chez 100% des patients.
Les patients ayant une anémie de Fanconi présentent une hypersensibilité aux agents alkylants. Il existe peu d'expérience clinique de l'utilisation du busulfan comme agent de conditionnement avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques chez les enfants et les adolescents ayant une anémie de Fanconi. Par conséquent Busilvex doit être utilisé avec précaution chez ce type de patients.
Un traitement anti-infectieux prophylactique ou curatif (infections bactérienne, fongique, virale, voir aussi «Interactions») doit être envisagée pour la prévention et le traitement des infections pendant la période de neutropénie. Des transfusions de culots globulaires et/ou de plaquettes ainsi que l'utilisation de facteur de croissance hématopoïétique tel que le G-CSF doivent être pratiquées suivant l'indication médicale.
Pour le busulfan, il n'existe pas d'expérience clinique chez les insuffisants hépatiques. Le busulfan étant principalement métabolisé par le foie, il pourrait en résulter une toxicité élevée comme cela a été observé lors de traitement avec la forme orale.
Afin de détecter précocement toute hépatotoxicité, il est recommandé de contrôler régulièrement les transaminases sériques, les phosphatases alcalines et la bilirubine durant les 28 jours suivant la greffe.
Comme complication majeure, une maladie veino-occlusive hépatique peut survenir pendant le traitement avec Busilvex. Le risque est accru chez les patients ayant été préalablement traités par radiothérapie, par 3 cycles de chimiothérapie ou plus, ou ayant un antécédent de greffe médullaire. Pour réduire le risque, la première dose de cyclophosphamide doit être administrée au plus tôt 24 heures après la dernière dose de busulfan.
La fonction cardiaque doit être contrôlée régulièrement (voir «Effets indésirables»).
Le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire s'ajoutant aux effets d'autres agents cytotoxiques. C'est pourquoi une attention particulière doit être portée aux troubles pulmonaires chez les patients ayant des antécédents d'irradiation médiastinale ou pulmonaire.
La fonction rénale doit être périodiquement contrôlée pendant le traitement avec Busilvex.
Lors de traitement par de fortes doses de busulfan, le seuil de convulsion est abaissé. Les patients doivent recevoir une prophylaxie anticonvulsivante adéquate. Il est conseillé d'administrer les anticonvulsivants à partir de 12 heures avant la prise de Busilvex jusqu'à 24 heures après la dernière prise de Busilvex, en donnant la préférence aux benzodiazépines par rapport à la phénytoïne (voir «Interactions»).
Les antiémétiques doivent être administrés avant la 1ère dose de Busilvex et pendant toute la durée du traitement selon un schéma défini et suivant les habitudes cliniques (voir aussi: «Interactions»).
Le risque accru de développer une tumeur secondaire au traitement doit être expliqué au patient (voir «Données précliniques»).
Fertilité: le busulfan et le N,N-diméthylacétamide peuvent diminuer la fertilité. Il est conseillé aux hommes traités avec Busilvex de ne pas concevoir d'enfant pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement. Des cas d'impuissance, de stérilité masculine, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire ont été rapportés. Il leur est conseillé de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'être traités, étant donné que le traitement avec Busilvex peut occasionner une stérilité irréversible.
Chez les patientes pré-ménopausées, la suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment. La puberté peut être inhibée.
En cas de traitements de conditionnement à fortes doses dans lesquels le busulfan a été administré en association avec un autre traitement de conditionnement, des cas de microangiopathie thrombotique à l'issue parfois fatale ont été rapportés après une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Données in vivo
Aucune étude spécifique n'a été réalisée afin d'évaluer l'interaction entre le busulfan i.v. et l'itraconazole. Selon la littérature, l'administration d'itraconazole chez des patients recevant de fortes doses de busulfan peut diminuer la clairance du busulfan. Les patients qui reçoivent de l'itraconazole avec du busulfan i.v. doivent être surveillés, afin de détecter les signes de toxicité due au busulfan.
Aucune interaction n'a été observée en associant le busulfan avec le fluconazole ou les 5-HT3-antagonistes tels que l'ondansétron ou le granisétron.
Le paracétamol réduit les taux de glutathion dans le sang et les tissus; en association avec le busulfan, la clairance du busulfan peut être diminuée. Le paracétamol doit être utilisé avec prudence quand il est administré dans les 72 heures avant ou en même temps que Busilvex.
Aucune interaction n'a été rapportée avec les benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam en cas d'association au traitement par busulfan à hautes doses. Lors de la prise concomitante de phénytoïne avec le busulfan, il a été rapporté dans une étude une diminution de 19% de l'AUC du busulfan sans modification de la clairance. Dans une deuxième étude, aucune interaction n'a été observée.
Une diminution de la clairance du busulfan a été observée lors de l'administration concomitante de déférasirox. Le mécanisme de cette interaction n'est pas complètement élucidé. Afin d'éviter une augmentation de l'exposition au busulfan, l'administration de chélateurs du fer doit être arrêtée suffisamment longtemps avant celle du busulfan.
Interactions pharmacodynamiques
En association avec le métronidazole, il a été rapporté une toxicité plus élevée. C'est pourquoi la prise concomitante de busulfan et de métronidazole n'est pas conseillée.
L'intervalle de temps entre la dernière administration de busulfan et la première dose de cyclophosphamide peut influencer la survenue de toxicités. L'incidence de la maladie veino-occlusive hépatique et d'autres toxicités se trouve être réduite quand le délai entre la dernière dose de busulfan et la première dose de cyclophosphamide est supérieur à 24 heures. La même chose a été rapporté pour le Melphalan.

Grossesse, allaitement

Grossesse
La greffe de cellules souches hématopoïétiques est contre-indiquée chez la femme enceinte; par conséquent Busilvex est contre-indiqué pendant la grossesse. Dans les études précliniques, le busulfan est à l'origine d'embryopathies létales et de malformations chez le fœtus (voir «Données précliniques»).
Allaitement
Il n'est pas connu si le busulfan et le N,N-diméthylacétamide sont excrétés dans le lait. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Busilvex.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été réalisée. Les patients sous traitement avec le busulfan à hautes doses ne sont pas aptes à exécuter ces activités.

Effets indésirables

Dans le cadre du traitement et du déroulement des greffes de cellules souches hématopoïétiques, il faut s'attendre à des toxicités sévères sur la myélopoïèse, le foie et le poumon. Celles-ci incluent les infections et la réaction du greffon contre l'hôte, qui sont les causes majeures de morbidité et de mortalité lors de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
Les effets indésirables observés lors de l'administration de Busilvex au cours des études cliniques (n=103) ainsi que chez les enfants et les adolescents (n=55) sont énumérés ci-dessous. Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent (>10%); fréquent (>1% ≤10%); occasionnel (>0,1% ≤1%); rare (>0,01% ≤0,1%); très rare/exceptionnel (≤0,01%).
Infections et infestastions
Très fréquent: fièvre (87%), un ou plusieurs épisodes infectieux (39%).
Fréquente: pneumonie, dont 1 cas fatal.
Affections hématologiques et du système lymphatique
La myélosuppression est l'effet recherché et attendu du traitement.
Très fréquent: leucopénie (96%), thrombocytopénie (94%) et anémie (88%).
Affections du système immunitaire
Très fréquent: réactions allergiques (32%), maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) (18%).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: prise de poids (71%), hypomagnésémie (64%), hyperglycémie (62%), hypokaliémie (58%), hypocalcémie (43%), hypophosphatémie (21%).
Fréquent: hyponatrémie.
Affections psychiatriques
Très fréquent: anxiété (65%), dépression (20%).
Fréquent: confusion.
Occasionnel: hallucinations, agitation, nervosité.
Affections du système nerveux
Très fréquent: insomnie (81%), maux de tête (69%) et vertiges (26%).
Occasionnel: délire, encéphalopathie, hémorragie cérébrale, crise d'épilepsie.
Affections cardiaques
Très fréquent: tachycardie (50%).
Fréquent: arythmie, fibrillation auriculaire, cardiomégalie, épanchement péricardique, péricardite, diminution de la fraction d'éjection.
Occasionnel: extrasystoles ventriculaires, bradycardie.
Affections vasculaires
Très fréquent: thrombose (28%), hypertension (26%) vasodilatation (23%), hypotension (19%).
Occasionnel: thrombose de l'artère fémorale, syndrome de fuite capillaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: rhinite (44%) et toux (36%), bruits respiratoires anormaux (34%), épistaxis (23%), pharyngite (27%), dyspnée (23%), hoquet (17%), asthme (17%).
Fréquent: hyperventilation, hémorragie alvéolaire, atélectasie, épanchement pleural.
Occasionnel: hypoxie.
Pneumopathie interstitielle dans des cas isolés
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausée (97%), vomissement (91%), stomatite (96%), diarrhée (81%), anorexie (80%), dyspepsie (40%), constipation (31%), gêne anale (24%).
Fréquent: oesophagite, iléus, hématémèse.
Occasionnel: hémorragie gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: hyperbilirubinémie (37%), élévation importante de SGPT (25%), augmentation des phosphatases alcalines (12%), ictère (12%), augmentation de SGOT (10%).
Fréquent: hépatomégalie, maladie veino-occlusive hépatique.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Très fréquent: rash (65%), prurit (29%), alopécie (15%).
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Très fréquent: douleur thoracique (23%), dorsalgie (18%), myalgie (17%), arthralgie (13%).
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: élévation du taux de créatinine (17%), dysurie (13%), oligurie (11%).
Fréquent: hématurie, urémie, insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: œdème (71%), douleurs abdominales (63%), asthénie (57%), frissons (47%), douleurs non spécifiées (40%), douleur ou inflammation au site d'injection (23%).
Autres effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents
Très fréquent: mucosite (58%), augmentation des gamma-GT (31%), neutropénie fébrile (22%), ascites (14%), fatigue (11%).
Fréquent: aplasie fébrile, splénomégalie, hypoalbuminémie, tachypnée, proctite, flatulence, gastrite, mélanea, pancréatite, gastroentéropathie, hépatalgie, érythème, modification de la pigmentation, œdème du visage, desquamation, dermatite exfoliative, douleurs fessières, rétention urinaire, douleurs auriculaires, pétéchies.
Des cas isolés d'hypoplasie dentaire ont été signalés dans des rapports de post-commercialisation.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Le principal effet toxique est une myélosuppression et une pantocytopénie mais le système nerveux central, le foie, les poumons et le tractus gastro-intestinal peuvent aussi être atteints.
Traitement
Il n'y a aucun antidote connu du Busilvex.
La littérature décrit que le busulfan est dialysable. De ce fait, en cas de surdosage, la dialyse doit être envisagée.
Il faut considérer que le surdosage en Busilvex s'accompagne aussi d'une augmentation de l'exposition au N,N-diméthylacétamide. On ne connaît pas d'antidote spécifique au surdosage au N,N-diméthylacétamide. Dans le cas d'un surdosage, des mesures générales symptomatiques doivent être utilisées.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01AB01
Mécanisme d'action
Le busulfan (1,4-dimethylsulfonoxybutane) est un agent alkylant bifonctionnel.
Pharmacodynamique
En milieu aqueux, la libération des groupes méthansulfonate produit des ions carbonium qui alkylent l'ADN, mécanisme biologique présumé de l'effet cytotoxique du busulfan.
Efficacité clinique
Les données de tolérance et d'efficacité du Busilvex en association avec le cyclophosphamide administrés avant autogreffe ou allogreffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques sont issues de deux études cliniques ouvertes prospectives de phase II, non randomisées, non contrôlées.
Les études ont été réalisées chez des patients présentant les maladies suivantes: leucémie aiguë au-delà de la première rémission, après une ou plusieurs rechutes, ou après échec d'induction; leucémie myéloïde en phase chronique ou à un stade avancé; maladie de Hodgkin ou lymphome non-Hodgkinien réfractaire primaire ou en rechute chimiorésistante; syndrome myélodysplasique.
Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde. Le temps nécessaire pour atteindre le nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5 x 109/l a été de 13 jours (variant entre 9 et 29 jours) dans le cas des allogreffes et de 10 jours (variant entre 8 et 19 jours) dans le cas des autogreffes. Chez les patients ayant reçu une allogreffe, les taux de mortalité totale et de mortalité non liée à la maladie après plus de 100 jours post-greffe étaient respectivement de 13% (8/61) et de 10% (6/61). Durant la même période, il n'y eut aucun cas de décès chez les patients autogreffés.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Récupération après une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez les enfants et les adolescents: le temps nécessaire pour atteindre le nombre absolu de granulocytes neutrophiles supérieur à 0,5 x 109/l a été de 21 jours (variant entre 12 et 47 jours) dans le cas des allogreffes et de 11 jours (variant entre 10 et 15 jours) dans le cas des autogreffes. 93% des patients allogreffés ont présentés un chimérisme complet.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration intraveineuse de busulfan chez l'adulte jusqu'à 1 mg/kg, l'élévation des concentrations de la substance active est proportionnelle à la dose.
Distribution
Le volume de distribution varie entre 0,62 et 0,85 l/kg. Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles observées dans le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est de 39%, dont 7% réversibles et 32% irréversibles. 47% du busulfan sont liés aux cellules sanguines de manière irréversible.
Métabolisme
Le busulfan est principalement métabolisé par conjugaison au glutathion (spontanément et par la glutathion-S-transférase dans le foie). Le glutathion conjugué est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation en tetrahydro-thiophen-1-oxyde, sulfolan et 3-hydroxysulfolan. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l'efficacité ou à la toxicité.
Élimination
La clairance plasmatique totale est de 2,25 à 2,74 ml/min/kg; la demi-vie d'élimination varie de 2,8 à 3,9 heures.
L'élimination est effectuée par les reins sous forme de métabolites et uniquement environ 1% sous forme de produit inchangé. Approximativement 30% de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 heures. L'élimination par les fèces est négligeable.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
Les effets des insuffisances hépatique sur la pharmacocinétique du busulfan n'ont pas été évalués.
Insuffisance rénale
Les effets des insuffisances rénale sur la pharmacocinétique du busulfan n'ont pas été évalués.
Patients âgés
Les données disponibles de busulfan i.v. chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas un effet lié à l'âge sur la clairance.
Enfants et adolescents
Chez les enfants et les adolescents, la clairance varie de 2,52 à 3,97 ml/min/kg, la demi-vie d'élimination varie de 2,24 à 2,5 heures.
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans une cohorte de 205 patients. Le collectif a montré une distribution adéquate par rapport au poids (3,5 à 62,5 kg; 3,5 à 9 kg (N=67), 9 à 16 kg (N=72), plus de 16 kg (N=66)) et par rapport aux caractéristiques biologiques et pathologiques (malignes et non malignes) et est donc représentatif de l'hétérogénéité prononcée des enfants subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
Cette étude a démontré que le poids est la covariable principale et prédominante sur l'âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilité pharmacocinétique du busulfan.
La dose recommandée chez l'enfant, détaillée à la rubrique «Posologie/Mode d'emploie», a permis d'atteindre la cible thérapeutique (900-1500µmol/L*minute) chez 70 à 90 % des patients avec un poids ≥9 kg. Cependant, chez les enfants avec un poids <9 kg, une plus forte variabilité pharmacocinétique a été observée conduisant à un pourcentage de 60% atteignant la fenêtre thérapeutique. Pour les 40% de patients en dehors de la cible, les AUC sont uniformément distribuées en dessous et au dessus des limites ciblées, après une dose de 1 mg/kg, (20 % < 900 et 20% > 1500 µmol/L*minute). A cet égard, pour les enfants avec un poids <9 kg, un suivi des concentrations plasmatiques de busulfan pour ajuster les doses (drug monitoring thérapeutique) peut améliorer la performance de ciblage, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveaux nés.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les malformations et les anomalies observées incluent des modifications significatives sur le système musculaire et le squelette, sur la prise de poids et de taille. Chez les rates gestantes, le busulfan induit une stérilité chez la progéniture mâle et femelle causée par l'absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires.
Le N,N-diméthylacétamide est tératogène chez le rat. Des doses de 400 mg/kg/jour de N,N-diméthylacétamide administrées pendant l'organogenèse ont causé des anomalies significatives du développement. Les malformations incluaient des anomalies graves du cœur et/ou des anomalies majeures des vaisseaux: persistance anormale du canal artériel, absence du canal artériel de Botal, rétrécissement du tronc et des artères pulmonaires, anomalies intraventriculaires cardiaques. D'autres anomalies fréquentes incluent: une fente palatine, un épanchement dans toutes les cavités et des anomalies des vertèbres et des côtes.
Toxicité à long terme (ou toxicité par administration répétée)
Des doses répétées du solvant N,N-diméthylacétamide entraînent des signes de toxicité hépatique avec en premier lieu des augmentations des enzymes sériques suivies de modifications histopathologiques des hépatocytes. Des doses plus élevées peuvent être à l'origine de nécroses hépatiques et des altérations du foie peuvent être observées suite à des expositions fortes et uniques.
Mutagénicité
Le busulfan est mutagène et clastogène. Le busulfan s'est révélé être mutagène sur Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster et barley. Le busulfan induit des aberrations chromosomiques in vitro (cellules de rongeurs et humaines) et in vivo (rongeurs et humains). Des aberrations chromosomiques variées ont été observées sur des cellules de patients recevant du busulfan oral.
Cancérogénicité
En raison des données chez l'homme, le busulfan a été classé parmi les substances carcinogènes humaines. Les données disponibles chez l'animal confirment le potentiel carcinogène du busulfan. L'administration intraveineuse de busulfan à la souris accroît significativement l'incidence des tumeurs du thymus et des ovaires.
Toxicité pour la reproduction
Le N,N-diméthylacétamide diminue la fertilité chez le rongeur mâle et femelle. Une dose s.c. unique de 2,2 g/kg administrée au jour 4 de la gestation provoque l'interruption de la grossesse chez 100% des hamsters traités. Chez le rat, une dose journalière de N,N-diméthylacétamide de 450 mg/kg administrée pendant 9 jours a provoqué une spermatogenèse inactive.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Le N,N-diméthylacétamide contenu dans le concentré Busilvex est incompatible avec les matières plastiques (voir «Remarques concernant la manipulation»).
En raison de l'incompatibilité avec le Busilvex, aucun élément contenant du polycarbonate ne doit être utilisé dans la ligne de perfusion.
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Conservation après ouverture
Le concentré Busilvex ne contient pas de conservateur. Après ouverture du flacon, le produit doit être utilisé immédiatement, d'éventuels restes sont à détruire selon les procédures adaptées.
La stabilité chimique et physique après dilution (voir «Remarques concernant la manipulation») dans une solution pour perfusion de glucose à 5% ou une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant:
·8 heures (temps de perfusion inclus) à 20°± 5°C, pour une concentration entre 0,1 et 0,5 mg/ml,
·12 heures entre 2 - 8°C suivies par 3 heures (temps de perfusion inclus) à 20°± 5°C pour une concentration entre 0,1 et 0,5 mg/ml.
La solution pour perfusion diluée n'est pas conservée. D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement après dilution.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur entre 2 - 8°C. Ne pas congeler la solution diluée.
Remarques concernant la manipulation
Remarques concernant les cytostatiques
Les procédures pour les cytostatiques doivent être observées pour la manipulation de Busilvex, la préparation de la solution pour perfusion et la destruction des produits non utilisés et des déchets.
Préparation et utilisation de la solution pour perfusion
Il convient d'utiliser une seringue avec une aiguille d'un diamètre extérieur ne dépassant pas 0,8 mm.
Pour la dilution de Busilvex, il est indispensable de n'utiliser que des seringues en verre compte tenu que le N,N-diméthylacétamide contenu dans le Busilvex est incompatible avec les matières plastiques. Dans le cas où des seringues en verre adaptées ne seraient pas disponibles, des seringues en polypropylène peuvent être utilisées. La durée de contact avec le concentré ne doit toutefois pas excéder une minute. La solution pour perfusion diluée prête à l'emploi n'attaque pas le matériel ni le récipient en plastique pour perfusion.
Busilvex dilué est une solution limpide incolore.
Busilvex doit être dilué avant application. La quantité nécessaire de concentré Busilvex est ajoutée à la solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à la solution de glucose à 5%. La concentration finale en busulfan doit être d'environ 0,5 mg/ml.
L'administration s'effectue par perfusion intraveineuse en 2 heures à l'aide d'un cathéter veineux central. Busilvex ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse rapide ni en bolus ni en injection périphérique.
Avant et suivant chaque perfusion, rincer le cathéter avec environ 5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%.
Des petits volumes peuvent être injectés en 2 heures à l'aide d'une seringue électrique. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser une tubulure avec un volume mort minimal (par exemple: 0,3 à 0,6 ml), qui doit être amorcée avec la solution reconstituée avant de commencer la perfusion de Busilvex et rincée ensuite après la perfusion avec la solution de chlorure de sodium à 0,9% ou la solution de glucose à 5%.
Aucun élément contenant du polycarbonate ne doit être utilisé dans la ligne de perfusion.
Seulement pour usage unique. Seule une solution limpide sans particules doit être utilisée.

Numéro d’autorisation

56739 (Swissmedic)

Présentation

Concentré (solution à diluer) pour perfusion: 8 flacons à 10 ml. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma SA, 4123 Allschwil

Mise à jour de l’information

Février 2022