Composition

Principes actifs
Rifampicinum, isoniazidum, pyrazinamidum et ethambutoli hydrochloridum.
Excipients
Noyau
Maydis amylum, natrii laurilsulfas*, cellulosum microcristallinum, povidonum, crospovidonum, magnesii stearas, talcum.
Film
Hypromellosum, copovidonum, talcum, titanii dioxidum, macrogolum 400, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 6000.
*1 comprimé pelliculé contient 0.08 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la tuberculose chez l'adulte et l'enfant à partir de 8 ans, selon les directives de l'OMS et de la Ligue pulmonaire suisse.
Remarque: avant de commencer le traitement, il faut vérifier si la préparation est applicable sur la base de la version la plus récente des directives.
Elles sont disponibles sur Internet, par ex. sur:
https://www.tbinfo.ch/fileadmin/user_upload/1wissenszentrum/Publikationen/Handbuch_Tuberkulose/A5_Handbuch_TB_fr_Web.pdf ou
https://www.tbinfo.ch/fr/page-daccueil.html (Publications → Manuel de la tuberculose) recommandation commune de la ligue pulmonaire suisse et de l'Office Fédéral de la Santé Publique resp. http://www.who.int/docstore/gtb/publications/ttgnp/PDF/2003.313.pdf (Organisation Mondiale de la Santé, OMS ou
http://www.stoptb.org/resources/publications/

Posologie/Mode d’emploi

L'utilisation de Rimstar doit seulement se faire sous la surveillance d'un médecin expérimenté.
Adultes et enfants de plus de 8 ans
Les comprimés pelliculés Rimstar conviennent, d'après le type et le rapport de mélange des quatre principes actifs intéressés et selon les recommandations de la Ligue pulmonaire suisse et de l'OMS, pour la phase intensive initiale du traitement de la tuberculose chez l'adulte et l'enfant à partir de 8 ans. Rimstar est une préparation contenant une combinaison fixe de principes actifs qui ne doit être utilisée que lorsque le rapport donné de principes actifs de 150 mg de rifampicine, de 75 mg d'isoniazide, de 400 mg de pyrazinamide et de 275 mg de chlorhydrate d'éthambutol permet le traitement d'un patient particulier conformément aux recommandations officielles et à la pratique courante.
Seule la posologie standard pour les cas ne présentant pas de complications est reproduite ci-après; en présence de facteurs engendrant des complications (entre autres: atteinte du système nerveux central, tuberculose disséminée, traitement répété, insuffisance hépatique et/ou rénale), il faut toujours respecter les indications plus détaillées mentionnées dans les directives.
Posologie standard pour les cas non compliqués
Les comprimés pelliculés Rimstar sont administrés par voie orale. Les comprimés pelliculés doivent être administrés en dose unique à jeun au moins 1 heure avant un repas pour assurer un pic sérique élevé.
Pendant la phase intensive initiale de 2 mois, le médicament doit être administré sur la base d'un schéma de prise quotidienne régulière. D'autres antituberculeux tels que la streptomycine peuvent être administrés en supplément si cela s'avère nécessaire.
Schéma de posologie global

Dose quotidienne

* Rimstar ne convient pas aux patients de moins de 30 kg.
** Normalement, la plupart des patients qui prennent des comprimés pelliculés de rifampicine d'une préparation combinée à dose fixe reçoivent 3 ou 4 comprimés par jour. Seul un petit pourcentage des patients tuberculeux adultes rentre dans la catégorie des sujets présentant un poids corporel supérieur à 70 kg. Cela pourrait imposer un dépassement de la dose quotidienne maximale de la rifampicine et de l'isoniazide, à savoir 600 mg resp. 300 mg. Mais les doses limites de 12 mg/kg de rifampicine et de 6 mg/kg d'isoniazide sont ainsi encore respectées. Les expériences avec des doses totales plus élevées sont limitées, c'est pourquoi les patients devront être particulièrement bien surveillés si un dépassement des doses quotidiennes maximales semble nécessaire.
La stratégie DOTS (Direct Observation of Treatment for a Short Period, c.-à-d. l'administration des antituberculeux sous surveillance directe) doit être envisagée si possible pour tous les patients, indépendamment du schéma thérapeutique utilisé.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfant
Rimstar est déconseillé chez l'enfant de moins de 8 ans resp. de moins de 30 kg poids corporel (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Une adaptation posologique n'est pas nécessaire dans la mesure où la fonction hépatique et/ou la fonction rénale sont normales. Une supplémentation de pyridoxine (vitamine B) peut être nécessaire.
Insuffisance hépatique
Rimstar doit être utilisé avec précaution et sous surveillance médicale stricte. Rimstar est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hépatite ou chez des patients souffrant de maladies hépatiques aiguës.
Insuffisance rénale
Rimstar doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30‒60 ml/min). Rimstar est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min)
Mise en garde
Reprise du traitement après une interruption
Si pour une raison quelconque, y compris un défaut d'observance du patient, la prise est interrompue passagèrement, les quatre composants de la préparation, la rifampicine, l'isoniazide, le pyrazinamide et le chlorhydrate d'éthambutol, devront être administrés séparément lors de la reprise du traitement parce que la rifampicine doit alors être administrée à dose progressivement croissante (voir «Effets indésirables de la rifampicine»). La dose thérapeutique souhaitée doit être atteinte en l'espace de 3 à 4 jours. La fonction rénale du patient doit être étroitement surveillée pendant cette période. L'isoniazide, le pyrazinamide et le chlorhydrate d'éthambutol doivent être administrés dès le premier jour à leur posologie normale.

Contre-indications

Hypersensibilité connue aux rifamycines (telles que la rifampicine), à l'isoniazide, au pyrazinamide, au chlorhydrate d'éthambutol ou à l'un des excipients selon composition, ainsi qu'antécédents d'hépatite médicamenteuse; hépatopathies aiguës de toute étiologie, ictère, névrite périphérique, goutte, porphyrie, existence d'affections oculaires et d'une atteinte du nerf optique.
Rimstar ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clearance de la créatinine <30 ml/min.
Traitement simultané par voriconazole, anti-protéases (y compris le ritonavir faiblement dosé), halothane.
Dans une étude expérimentale, le traitement simultané par les trois principes actifs rifampicine, saquinavir et ritonavir s'est avéré particulièrement hépatotoxique. Rimstar ne doit donc jamais être utilisé en même temps que le saquinavir ou le ritonavir.
Praziquantel (forte réduction de la concentration plasmatique du praziquantel).
Si les phénotypes d'acétylation sont connus, les patients présentant une capacité d'acétylation extrêmement rapide ou extrêmement lente devront recevoir séparément les quatre composants pour faciliter l'adaptation de la dose d'isoniazide.

Mises en garde et précautions

L'administration supplémentaire de vitamine B6 est indiquée chez les patients dénutris, car l'isoniazide à fortes doses peut entraîner une carence en vitamine B6. De la vitamine B6 peut aussi être administrée aux adolescents et aux personnes sujettes aux neuropathies (par ex. en cas de diabète).
Dans des cas isolés, une hyperbilirubinémie peut apparaître suite à une compétition de l'excrétion biliaire de la bilirubine par la rifampicine (voir «Effets indésirables»).
Arrêt du traitment immédiat
Rimstar doit être immédiatement interrompu en cas d'apparition de réactions d'hypersensibilité aiguës et sévères, telles que thrombocytopénie, purpura, anémie hémolytique, dyspnée et crises asthmatiformes, choc ou défaillance rénale (ce sont les effets secondaires que la rifampicine peut provoquer dans des cas exceptionnels). Les patients chez lesquels de telles complications surviennent, ne devront plus jamais être traités par la rifampicine.
Réaction paradoxale
Après une amélioration initiale de la tuberculose, Rimstar est susceptible de déclencher des réactions paradoxales avec aggravation des symptômes de la tuberculose. Chez les patients touchés, une détérioration clinique ou radiologiques des lésions tuberculeuses existantes ou le développement de nouvelles lésions ont été détectées. De telles réactions ont été observées pendant les premières semaines voire plusieurs mois après l'instauration du traitement de la tuberculose. La raison de cette réaction paradoxale est encore incertaine. Toutefois il est possible qu'une réaction immunologique excessive en soit la cause. En cas de suspicion d'une réaction paradoxale, un traitement symptomatique consistant à supprimer la réaction immunologique excessive doit être instauré, si nécessaire. De plus, il est recommandé de poursuivre le traitement combiné de la tuberculose prévu. Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement leur médecin si les symptômes s'aggravent. Les symptômes qui surviennent sont généralement propres aux tissus affectés. Des symptômes généraux possibles sont toux, fièvre, fatigue, essoufflement, céphalée, perte d'appétit, perte pondérale ou asthénie (voir «Effets indésirables»).
Yeux
Le chlorhydrate d'éthambutol pouvant provoquer des effets secondaires au niveau des yeux, des contrôles oculaires doivent être effectués régulièrement.
Le chlorhydrate d'éthambutol peut entraîner une diminution de la vision pouvant se présenter sous forme d'une névrite rétrobulbaire. Cet effet peut dépendre de la dose et de la durée du traitement. Il est généralement réversible lorsque le traitement est interrompu immédiatement après son apparition. Des cas de cécité irréversible ont néanmoins été rapportés.
Un examen détaillé doit inclure une ophtalmoscopie, une périmétrie «au doigt» et un examen de la vision des couleurs, étant donné que l'effet du chlorhydrate d'éthambutol peut souvent être mis en évidence dans un premier temps par une perte du sens des couleurs rouge-vert. Chez les patients atteints d'affections oculaires de fond, telles que cataracte, infections oculaires récidivantes, névrite optique et rétinopathie diabétique, il est difficile de déterminer la cause de la modification du trouble visuel. Il faut donc prendre garde au fait que cette modification peut être en relation avec les maladies sous-jacentes. Chez ces patients, il faut soigneusement mettre en balance le bénéfice escompté du traitement par Rimstar et l'éventualité d'un trouble visuel.
L'acuité visuelle, le champ visuel et la perception des couleurs devront être examinés avant le début du traitement et régulièrement au cours du traitement, à savoir toutes les 4 semaines. Chez les patients qui développent un trouble visuel pendant le traitement, des symptômes subjectifs peuvent précéder l'identification de ce trouble ou ces symptômes surviennent simultanément à l'identification du trouble visuel. Toute modification de l'acuité visuelle exige une consultation médicale directe des patients et tous les patients doivent être interrogés régulièrement quant à l'existence d'une vue floue et d'autres symptômes oculaires subjectifs.
La modification de l'acuité visuelle peut être unilatérale ou bilatérale. Les yeux doivent être examinés un par un et ensemble. Si l'examen soigné confirme l'ampleur de la modification oculaire et qu'aucune autre cause n'est trouvée, Rimstar doit être interrompu. Le patient devra alors être fréquemment réexaminé. La baisse croissante de l'acuité visuelle, du champ visuel et de la perception des couleurs au cours d'un traitement doit être attribuée au traitement par Rimstar.
On ne dispose que d'expériences limitées chez les enfants de moins de 13 ans. Il faut s'assurer que des examens oculaires réguliers sont effectués, particulièrement chez les enfants en bas âge chez qui il est difficile de réaliser des contrôles oculaires objectivables.
Les contrôles oculaires doivent être hebdomadaires chez les patients insuffisants rénaux. La dose doit être réduite en fonction du degré d'insuffisance rénale.
Les patients doivent être informés de ne pas interrompre le traitement, afin de prévenir des réactions immunologiques ou d'autres effets indésirables qui pourraient survenir avec une posologie intermittente (moins de 2 à 3 doses par semaine) (voir «Effets indésirables»).
Interruption du traitement
Etant donné qu'une reprise du traitement après une interruption ou qu'une prise irrégulière de Rimstar peut déclencher des effets secondaires sévères à cause du composant rifampicine, il faut éviter dans la mesure du possible ces deux situations. Si une interruption est inévitable, les composants rifampicine, pyrazinamide, chlorhydrate d'éthambutol et isoniazide (INH) doivent être administrés séparément lors de la reprise, car la dose de la rifampicine doit être augmentée progressivement sous surveillance soigneusement. La dose thérapeutique souhaitée doit être atteinte le 3e ou 4e jour.
La survenue d'une diarrhée pendant ou après le traitement par Rimstar, en particulier si elle a une évolution sévère, persistante et/ou est sanglante, peut être le symptôme d'une infection à Clostridium difficile. La forme évolutive la plus sévère est la colite pseudomembraneuse. Dans ce cas les médicaments inhibant le péristaltisme intestinal sont contre-indiqués.
L'urine, la sueur, les crachats, le liquide lacrymal et donc aussi les lentilles de contact souples peuvent se colorer en rouge (ces dernières durablement).
Sang
L'hémogramme doit être contrôlé en cas de traitement prolongé et chez les patients atteints de troubles hépatiques. En cas de survenue d'une thrombocytopénie ou d'un purpura, il faut arrêter durablement la rifampicine.
Examens de laboratoire
Les enzymes hépatiques, l'hémogramme, la numération des thrombocytes, la bilirubinémie, les tests de fonction rénale et la créatininémie devront être déterminés au début du traitement, puis à intervalles réguliers. La survenue d'une thrombocytopénie (avec ou sans purpura) est réversible si le traitement est interrompu immédiatement après l'apparition du purpura. Dans le cas contraire, il y a lieu de s'attendre à des hémorragies cérébrales, éventuellement d'évolution fatale. Le pyrazinamide ayant un effet indésirable sur la coagulation sanguine, Rimstar doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une hémoptysie.
Le métabolisme de substrats endogènes, tels que les hormones surrénaliennes, la thyroxine et la vitamine D, peut être augmenté en raison des propriétés d'induction enzymatique de la rifampicine.
Epilepsie
Comme l'isoniazide et le chlorhydrate d'éthambutol présentent des effets neurotoxiques, les patients souffrant de troubles convulsifs devront faire l'objet d'une observation particulière pendant le traitement par Rimstar.
Goutte
Le pyrazinamide ainsi que le chlorhydrate d'éthambutol doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une hyperuricémie ou une goutte préexistante. Si une hyperuricémie survient en relation avec une arthrite goutteuse aiguë, le patient doit être mis sous un schéma ne contenant ni pyrazinamide, ni le chlorhydrate d'éthambutol.
Diabète sucré
Des difficultés accrues à équilibrer le diabète sucré ont été rapportées lorsque le pyrazinamide ou l'isoniazide a été administré à des diabétiques.
Insuffisance rénale
Lors d'une insuffisance rénale, l'excrétion de l'isoniazide, du pyrazinamide et du chlorhydrate d'éthambutol peut être retardée. Rimstar doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clearance de la créatinine de 30‒60 ml/min).
Porphyrie
Etant donné que l'activation de l'acide delta-aminolévulinique synthétase peut provoquer une manifestation aiguë de la porphyrie, la rifampicine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de porphyrie à cause de son action inductrice enzymatique (voir «Contre-indications»).
Neuropathie
La pyridoxine peut être utile pour prévenir la névrite périphérique provoquée par l'isoniazide. Les patients souffrant d'une névrite périphérique ou optique doivent être particulièrement surveillés. Des examens neurologiques réguliers avec une attention particulière sont nécessaires chez les patients ayant des antécédents d'abus d'alcool. Les patients âgés, les patients mal nourris, les patients infectés par le VIH, les femmes enceintes ou qui allaitent, les patients souffrant d'une insuffisance rénale et les diabétiques doivent recevoir de la pyridoxine afin de prévenir une neuropathie périphérique. La pyridoxine doit être donnée dès le début du traitement, à une dose de 10 mg par jour.

Interactions

Il faut éviter d'administrer les médicaments suivants en même temps que Rimstar: inhibiteurs des canaux calciques, antimycotiques azolés (sauf fluconazole; l'administration simultanée de voriconazole est contre-indiquée), délavirdine, triazolam, midazolam, atovaquone, névirapine, simvastatine, contraceptifs oraux, ritonavir (s'il est administré à faible dose comme booster, une forte réduction de la concentration plasmatique peut survenir).
Warfarine: en cas d'administration simultanée de warfarine et de Rimstar, il faut contrôler étroitement l'INR pendant le traitement par Rimstar et les 2 à 3 semaines après son arrêt. La dose de warfarine doit être ajustée en conséquence. Après le traitement par Rimstar, il y a un risque d'hémorragies sévères si la dose de warfarine n'est pas ajustée en conséquence (voir «Interactions»).
La rifampicine est un inducteur très puissant du système du cytochrome P450 et peut augmenter le métabolisme de médicaments administrés simultanément, ce qui entraîne ainsi des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques et une inefficacité de ceux-ci. Les médicaments éliminés par ce métabolisme ne peuvent être administrés en même temps que Rimstar que s'il existe une possibilité de contrôler leur concentration plasmatique ou leurs réactions cliniques/effets indésirables et d'adapter leur dose en conséquence (voir «Interactions»).
La rifampicine peut donc également élever le métabolisme de substances endogènes comme les hormones surrénaliennes, les hormones thyroïdiennes et la vitamine D.
Contraception
Pour prévenir l'éventualité d'une grossesse pendant le traitement par rifampicine, des méthodes contraceptives non hormonales doivent être utilisées (voir «Interactions»).
Alcool
Les patients traités par Rimstar doivent s'abstenir de consommer de l'alcool.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Dans une étude expérimentale, le traitement simultané par les trois principes actifs rifampicine, saquinavir et ritonavir s'est avéré particulièrement hépatotoxique. Rimstar ne doit donc jamais être utilisé en même temps que le saquinavir ou le ritonavir.
Action d'autres médicaments sur Rimstar
Les antiacides réduisent la biodisponibilité de la rifampicine, de l'isoniazide et du chlorhydrate d'éthambutol. Pour éviter cette interaction, Rimstar doit être pris au moins 1 heure avant les antiacides.
Les corticostéroïdes augmentent le métabolisme et la clairance rénale de l'isoniazide et conduisent ainsi à un taux plasmatique plus bas.
L'hydroxyde d'aluminium réduit l'absorption du chlorhydrate d'éthambutol, si bien que Rimstar doit être pris au moins 1 heure avant une préparation contre l'hyperacidité gastrique.
Le chlorhydrate d'éthambutol ayant un effet neurotoxique, il faut éviter l'administration simultanée avec d'autres médicaments neurotoxiques (par ex. disulfiram).
Les opiacés, les anticholinergiques et le kétoconazole peuvent diminuer la résorption de la rifampicine.
Action de Rimstar sur d'autres médicaments
La rifampicine est un inducteur très puissant du système du cytochrome P450 (principalement des deux sous-familles CYP3A et CYP2C) et peut augmenter le métabolisme de médicaments administrés simultanément, ce qui entraîne ainsi des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques et une inefficacité de ceux-ci. L'isoniazide inhibe le métabolisme de certains médicaments, provoquant ainsi une élévation des concentrations plasmatiques. Par ailleurs, la rifampicine et l'isoniazide antagonisent certains médicaments tels que la phénytoïne, la warfarine et la théophylline. L'effet utile ne peut être calculé d'avance et peut changer au cours du temps. Les médicaments métabolisés par les enzymes du CYP 450 ne peuvent être utilisés en même temps que Rimstar que si les concentrations plasmatiques et/ou les réactions cliniques et/ou les effets indésirables peuvent être contrôlés et que la dose peut être ajustée en conséquence. La surveillance devra être fréquente pendant le traitement par Rimstar et devra se poursuivre en outre pendant 2 à 3 semaines après l'arrêt du traitement. Les actions inductrices enzymatiques de la rifampicine diminuent progressivement en l'espace de 2 semaines ou plus après l'arrêt du traitement par la rifampicine. Il faut tenir compte de ce facteur lorsqu' on augmente la dose d'autres médicaments pendant le traitement par Rimstar.
Dans le cas des médicaments suivants, l'efficacité est altérée par la prise concomitante: anticonvulsivants (par ex. phénytoïne), antiarythmiques (par ex. disopyramide, méxilétine, quinidine, propafénone, tocainide), antiœstrogènes (par ex. tamoxifène, torémifène), antipsychotiques (par ex. halopéridol, clozapine, aripiprazole), anticoagulants oraux, antimycotiques (par ex. fluconazole, kétoconazole, itraconazole, caspofungine, terbinafine), barbituriques, bétabloquants (p.ex. propranolol, carvédilol), antagonistes du calcium (par ex. diltiazem, nifédipine, vérapamil), diurétiques (p.ex. éplérénone) linézolide, chloramphénicol, clarithromycine, doxycycline, dapsone, fluoroquinolones, télithromycine, corticostéroïdes (crise chez les addisoniens), glucosides cardiotoniques, losartan, clofibrate, contraceptifs hormonaux systémiques, œstrogènes, gestrinone, benzodiazépines (par ex. diazépam et substances apparentées aux benzodiazépines telles que zopiclone et zolpidem), antidiabétiques oraux, cimétidine, lévothyroxine, analgésiques narcotiques, méthadone, morphine, étoricoxib, progestine, quinine, ciclosporine, substances immunodépressives (par ex. azathioprine, tacrolimus, léflunomide), irinotécan, praziquantel, antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3 (par ex. ondansétron), statines métabolisées par le système CYP (p.ex. simvastatine, fluvastatine), riluzole, thiazolidine-diones (par ex. rosiglitazone), théophylline, antidépresseurs tricycliques (par ex. amitriptyline, nortriptyline), virostatiques (par ex. zidovudine, saquinavir, indinavir, éfavirenz, névirapine).
L'administration concomitante des médicaments suivants avec Rimstar est contre-indiquée: voriconazole, antiprotéases (y compris le ritonavir faiblement dosé), halothane (en raison d'une hépatotoxicité accrue) ou doit être évitée dans la mesure du possible: inhibiteurs des canaux calciques, antimycotiques azolés (sauf fluconazole), délavirdine, triazolam, midazolam, atovaquone, névirapine, simvastatine, chloramphénicol.
Autres interactions: énalapril (réduction des concentrations plasmatiques de l'énalaprilate), interaction réciproque: diminution de la concentration plasmatique de l'atovaquone et augmentation de la rifampicine, diminution de la concentration plasmatique du kétoconazole et de la rifampicine, diminution possible de la concentration plasmatique de l'acide mycophénolique (MPA).
La rifampicine peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux. Les patients traités par Rimstar devront donc utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire.
La rifampicine augmente l'AUC et abaisse la clairance rénale de la fexofénadine par différentes voies d'interactions. Les vaccins oraux contre la typhoïde peuvent être inactivés lors d'un traitement antibiotique concomitant.
Des études précliniques ont montré que des substances appartenant à la classe des médicaments anioniques, p.ex. la rifampicine, empêchent l'absorption hépatique d'agents de contraste pour le foie et réduisent ainsi l'effet de contraste hépatique. La rifampicine peut retarder la sécrétion biliaire d'agents de contraste lors d'examens radiographiques, ce qui peut dégrader la représentation de la vésicule biliaire. C'est pourquoi ces examens doivent être effectués avant l'administration matinale de la rifampicine.
La rifampicine peut interagir avec un examen de l'acide folique ou de la vitamine B12 (cyanocobalamine).
Rimstar et l'acide paraaminosalicylique (P.A.S.) doivent être pris au moins à 4 heures d'intervalle, sinon les concentrations sanguines habituelles de rifampicine ne sont pas atteintes et la concentration plasmatique et la demi-vie de l'INH risquent d'augmenter.
Des troubles de la coordination et des épisodes psychiques ont été rapportés lors d'une administration concomitante d'isoniazide et de disulfiram; ceux-ci sont éventuellement provoqués par une augmentation du métabolisme de la dopamine. C'est pourquoi, il faut s'abstenir d'administrer simultanément ces substances.
L'INH inhibe le métabolisme de la phénytoïne, de la carbamazépine, de la primidone et de l'acide valproïque, dont les doses devront, le cas échéant, être réduites.
Une comédication de l'INH avec les principes actifs suivants doit seulement être appliquée avec précaution: stavudine, anesthésiques volatiles halogénés, éthosuximide, kétokonazole, benzodiazépine, paracétamol, anticoagulants oraux de type coumarine, lévodopa.
Les aliments ayant une teneur élevée en tyramine ou en histamine doivent être évités. L'isoniazide peut inhiber la monoamine oxydase et la diamine oxydase. L'absorption d'aliments contenant de la tyramine (par ex. fromage, vin) ou de l'histamine (par ex. thon) peut provoquer des céphalées, des palpitations cardiaques, une sensation de chaleur, etc.
Le pyrazinamide peut augmenter l'acide urique dans le sérum et diminuer l'efficacité du traitement contre la goutte. Une adaptation posologique des médications suivantes peut ainsi être nécessaire: probénécide, sulfipyrazone, allopurinol.
L'effet hypoglycémiant d'antidiabétiques oraux est renforcé par le pyrazinamide. Il est éventuellement plus difficile de contrôler le diabète.

Grossesse, allaitement

Des effets mutagènes et tératogènes ont été observés avec les différents principes actifs de Rimstar dans les expérimentations animales. On ne dispose d'aucune étude clinique contrôlée avec cette combinaison de substances. Le chlorhydrate d'éthambutol étant contre-indiqué pendant la grossesse, Rimstar ne doit pas être administré pendant celle-ci.
Rifampicine
Des malformations ont été observées dans des expérimentations animales chez le rat et la souris. La rifampicine franchit la barrière placentaire et est décelable dans le sang du cordon ombilical. Dans des études cliniques effectuées chez plus de 300 femmes exposées à la rifampicine pendant la grossesse, aucune augmentation significative du taux de malformations fœtales ne s'est confirmée.
L'administration de la rifampicine pendant les dernières semaines de la grossesse peut provoquer des hémorragies postnatales chez la mère et le nouveau-né. Un traitement par la vitamine K est nécessaire en relation avec l'accouchement.
Isoniazide
L'isoniazide a un faible effet génotoxique direct. Aucune modification chromosomique n'a été observée dans les lymphocytes de patients traités par l'isoniazide, tandis qu'une fréquence accrue de modifications chromosomiques a été notée avec le traitement combiné.
On a néanmoins constaté que, chez l'être humain, l'isoniazide est relié à un risque relativement faible pendant la grossesse. Les malformations congénitales observées ne sont pas plus fréquentes que celles qui seraient attendues dans une population normale, on ne dispose, cependant, d'aucune étude clinique contrôlée. L'isoniazide franchissant la barrière placentaire et pouvant provoquer des effets neurotoxiques chez le fœtus, il est recommandé d'administrer de la pyridoxine aux femmes enceintes.
Pyrazinamide
Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été réalisée. Aucune étude n'a été menée non plus pour savoir si le pyrazinamide peut provoquer des lésions fœtales lorsqu'il est administré à des femmes enceintes.
Chlorhydrate d'éthambutol
Le chlorhydrate d'éthambutol a provoqué des malformations fœtales dans les expérimentations animales.
Le chlorhydrate d'éthambutol traverse la barrière placentaire et peut entraîner des concentrations plasmatiques fœtales équivalentes à environ 30% des concentrations plasmatiques de la mère.
Des anomalies oculaires ont été rapportées chez des enfants dont les mères avaient été traitées par des tuberculostatiques contenantdu chlorhydrate d'éthambutol. Le chlorhydrate d'éthambutol est contre-indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
La rifampicine, l'isoniazide, le pyrazinamide et le chlorhydrate d'éthambutol passent dans le lait maternel. Aucun effet indésirable sur les enfants nourris au sein n'a été constaté avec les différents principes actifs, on ne dispose, cependant, d'aucune étude expérimentale ou clinique sur la combinaison, et la préparation ne doit donc pas être utilisée pendant l'allaitement. Cependant, si un traitement s'avère absolument nécessaire, il faut arrêter l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des posologies d'isoniazide supérieures à 10 mg/kg peuvent provoquer des effets indésirables sur le système nerveux, par ex. sous forme de neuropathie périphérique, et altérer ainsi l'aptitude du patient à la conduite ou à l'utilisation de machines. Des effets indésirables du chlorhydrate d'éthambutol, tels que confusion, désorientation, hallucinations, vertiges, malaise et troubles visuels (vue floue, cécité aux couleurs rouge-vert, perte visuelle) peuvent aussi altérer l'aptitude du patient à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La fréquence est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Rifampicine
Effets indésirables de la rifampicine pouvant survenir pendant le traitement régulier quotidien ou intermittent
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Quelques cas de croissance accélérée de carcinome pulmonaire chez l'homme en relation avec la rifampicine ont été rapportés, mais un lien de causalité avec le principe actif n'a pas pu être démontré.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: leucopénie transitoire, éosinophilie. Une thrombocytopénie et un purpura thrombocytopénique surviennent plus fréquemment lors du traitement intermittent que lors de la prise quotidienne régulière où ils ne sont que très rares. Une agranulocytose a été rapportée dans des cas isolés. En cas de poursuite du traitement malgré l'apparition d'un purpura thrombocytopénique, des complications sévères peuvent se produire (hémorragie cérébrale, décès, hémolyse, anémie hémolytique aiguë, coagulopathie intravasculaire disséminée).
Des cas rares de coagulation intravasculaire disséminée ont été rapportés.
Affections du système immunitaire
Réactions, probablement d'origine immunologique, qui peuvent principalement survenir avec un traitement intermittent:
Très fréquent: «syndrome de la grippe» avec épisodes de fièvre, frissons, céphalées, obnubilation et douleurs osseuses: survient la plupart du temps entre le 3e et le 6e mois. La fréquence de ce syndrome varie, mais peut toucher jusqu'à 50% des patients pour une administration une fois par semaine de 25 mg/kg de rifampicine ou plus.
Rare: anaphylaxie.
D'autres réactions d'origine immunologique pouvant survenir avec un traitement intermittent sont l'essoufflement, le halètement, l'hypotension, un choc, de l'œdème, une anémie hémolytique aiguë et une insuffisance rénale aiguë, la plupart du temps suite à une nécrose tubulaire ou éventuellement corticale, ou bien à une néphrite interstitielle aiguë.
Affections endocriniennes
Rare: troubles menstruels (aménorrhée dans des cas extrêmes); déclenchement d'une crise chez les patients atteints de maladie d'Addison (voir «Interactions»), insuffisance surrénale.
Les taux de calcium et de phosphate peuvent baisser et la sécrétion de parathormone augmente.
Affections psychiatriques
Rare: confusion mentale, psychoses.
Affections du système nerveux
Fréquent: fatigue, somnolence, céphalées, obnubilation, vertiges.
Rare: ataxie.
Affections oculaires
Fréquent: rougeur oculaire.
Rare: troubles de la vision, signes et symptômes graves d'inflammation à l'œil, comme une conjonctivite exsudative.
Affections vasculaires
Rare: hypotension, choc, œdème et vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: essoufflement, halètement, voir également «Affections du système immunitaire».
Affections gastro-intestinales
Fréquent: anorexie, nausées, douleurs abdominales, sensation de réplétion, météorisme, vomissements, diarrhée.
Rare: survenue isolée d'une gastrite érosive et d'une colite pseudomembraneuse, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: élévation asymptomatique des enzymes hépatiques (jusqu'à 15%).
Rare: hépatite ou ictère, y compris réactions hépatiques menaçant le pronostic vital telles qu'insuffisance hépatique et hépatite fulminante aiguë, d'issue fatale dans de très rares cas (<0,01%); il faut aussi tenir compte de l'action hépatotoxique des médicaments combinés à la rifampicine, par ex. isoniazide ou pyrazinamide (voir «Mises en garde et précautions»), déclenchement d'une porphyrie.
Au début, survenue d'une élévation passagère du taux sérique de bilirubine et de l'activité de l'acide delta-aminolévulinique-synthétase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: sensation de chaleur, bouffées vasomotrices au visage, prurit avec ou sans exanthème, urticaire.
Rare: réactions cutanées sévères, telles que réactions d'hypersensibilité généralisées, par ex. érythème polymorphe incluant le syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, syndrome de Lyell et réactions pemphigoïdes.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare: faiblesse musculaire, myopathies.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: hyperazotémie, hyperuricémie, hémolyse, hémoglobinurie, hématurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, glomérulonéphrite, nécrose tubulaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents/fréquents (fréquence fondée sur la publication de littérature est entre 6 et 30%): Réaction paradoxale aux médicaments (récidive ou survenue de nouveaux symptômes, signes physiques et radiologiques chez un patient qui avait auparavant montré une amélioration avec un traitement antituberculeux approprié, à savoir une réaction paradoxale, diagnostiquée après avoir pu exclure une faible observance thérapeutique, une résistance aux médicaments, des effets indésirables liés au traitement antituberculeux, infections bactériennes/fongiques secondaires) (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquent: coloration rouge des liquides et sécrétions de l'organisme, tels qu'urine, crachats, liquide lacrymal, fèces, salive et sueurs. Ceci peut entraîner une coloration durable des lentilles de contact souples.
Effets indésirables de la rifampicine survenant essentiellement lors d'un traitement intermittent ou d'une reprise du traitement après une interruption temporaire
Un syndrome pseudo-grippal probablement d'origine immunopathologique peut survenir chez les patients ne prenant pas la rifampicine selon un schéma quotidien ou chez ceux reprenant le traitement par la rifampicine après une interruption temporaire. Ce syndrome se caractérise par une fièvre, des frissons et éventuellement des céphalées, des vertiges et des douleurs des muscles squelettiques. Dans de rares cas, une thrombocytopénie, un purpura, une dyspnée, des crises asthmatiformes, une anémie hémolytique, un choc et une insuffisance rénale aiguë (la plupart du temps suite à une nécrose tubulaire ou éventuellement corticale ou à une néphrite interstitielle aiguë) peuvent survenir après ce syndrome pseudogrippal. Ces complications sévères peuvent cependant apparaître aussi brutalement sans «syndrome pseudogrippal» préalable, principalement lorsque le traitement est repris après une interruption temporaire ou lorsque la rifampicine est administrée seulement une fois par semaine à fortes doses (≥25 mg/kg) (voir ci-dessus Affections du système immunitaire).
Isoniazide
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: Agranulocytose, éosinophilie, thrombocytopénie, anémie (hémolytique, sidéroblastique), lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
Fréquent: Réactions allergiques et autres réactions telles qu'exanthème médicamenteux et fièvre.
Rare: Réactions allergiques telles que syndrome rhumatismal, signes et symptômes ressemblant à un lupus érythémateux, vascularite, réactions anaphylactiques, syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).
Affections endocriniennes
Rare: Gynécomastie.
Le diabète est éventuellement plus difficile à contrôler.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: Pellagre, hyperglycémie et acidose métabolique.
Affections psychiatriques
Rare: Psychoses.
Affections du système nerveux
La fréquence des affections du système nerveux est fortement influencée par les facteurs suivants: dose, prise d'isoniazide sans ajouter de vitamine B6, carences alimentaires, abus d'alcool, acétylation lente et diabète (p.ex. polynévrite très fréquente [environ 20%]).
Fréquent: Neuropathie périphérique précédée habituellement de paresthésies au niveau des pieds et des mains.
Rare: polynévrite, paresthésie, faiblesses musculaires, perte des réflexes tendineux, crampes, vertiges, obnubilation, céphalées, encéphalopathie toxique, convulsions, névrite, atrophie du nerf optique et troubles de la mémoire. Des posologies élevées peuvent augmenter la fréquence des crises chez les épileptiques.
Affections oculaires
Rare: Lésion du nerf optique.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Nausées, vomissements, douleurs épigastriques, sécheresse de la bouche, pyrosis.
Très rare: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: élévation des tests de la fonction hépatique (environ 10 à 20%), élévation transitoire des tests de fonction hépatique (environ 10 à 20%) au cours des premiers mois du traitement avec un retour aux valeurs normales malgré un autre traitement en continu.
Fréquent: Troubles de la fonction hépatique (habituellement augmentation légère et transitoire du taux sérique des transaminases). Les symptômes prodromiques les plus fréquents sont anorexie, nausées, vomissements, fatigue, malaise et sensation de faiblesse. La fréquence de l'atteinte hépatique progressive augmente avec l'âge. Elle est rare chez les sujets de moins de 20 ans, mais sa fréquence atteint jusqu'à 3% des personnes de plus de 50 ans.
Fréquent: hépatite (le risque augmente avec l'âge et la consommation d'alcool).
Occasionnel: jaunisse.
Rare: hépatite sévère, parfois d'évolution fatale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: bouffées vasomotrices au visage, prurit, rash cutané, rougeurs oculaires, acné.
Occasionnel: urticaire.
Rare: dermatite exfoliative, réactions emphysoïdes, érythème polymorphe incluant le syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pemphigoïde.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: Troubles mictionnels.
Pyrazinamide
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: Thrombocytopénie, anémie sidéroblastique, effets indésirables sur la coagulation sanguine, splénomégalie.
Affections du système immunitaire
Fréquent: Réactions allergiques et autres réactions telles qu'arthralgies et myalgies légères.
Rare: Réactions allergiques et autres réactions telles qu'exanthème, photosensibilité, urticaire, prurit, fièvre, acné et porphyrie.
Très rare: Angiooedème.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales.
Rare: Aggravation d'un ulcère gastroduodénal.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: Elévations modérées et transitoires du taux sérique des transaminases dans la phase précoce du traitement.
Rare: L'hépatotoxicité sévère semble dose-dépendante; hépatomégalie, ictère et atrophie jaune aiguë d'évolution fatale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: bouffées de chaleur (environ 30%).
Occasionnel: prurit, pellagre.
Voir également Affections du système immunitaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent: légère arthralgie (40%) et myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: Hyperuricémie (souvent asymptomatique), goutte imposant un traitement.
Rare: Néphrite interstitielle, dysurie.
Chlorhydrate d'éthambutol
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: Leucopénies, neutropénies, thrombocytopénies.
Affections du système immunitaire
Rare: Hypersensibilité (exanthème, fièvre, arthralgies), réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
Affections du système nerveux
Occasionnel: Vertiges, désorientation, confusion, hallucinations, céphalées, malaise général.
Rare: Névrite périphérique (sensation d'engourdissement, fourmillements, sensation de brûlures ou de faiblesse dans les mains et les pieds).
Affections oculaires
Rare: Névrite optique rétrobulbaire dose-dépendante (vue floue, douleurs oculaires, cécité au rouge-vert, perte visuelle), perte du champ visuel, scotome, anomalie oculaire congénitale, cécité.
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: Douleurs abdominales, inappétence, nausées et vomissements, anorexie.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: Augmentation de l'aspartate aminotransférase et de l'alanine aminotransférase, hépatotoxicité, y compris d'évolution fatale dans de très rares cas.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: Prurit.
Très rare: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: Hyperuricémie, susceptible d'entraîner une arthrite goutteuse aiguë (frissons; articulations douloureuses et gonflées, en particulier au niveau du gros orteil, de la cheville ou du genou; la peau située autour de l'articulation est tendue et chaude au toucher).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Rifampicine
Toxicité: l'administration de 100 mg/kg chez l'enfant (1–4 ans) a entraîné des symptômes cutanés typiques. L'administration de 15 g chez l'adulte a entraîné une intoxication létale et l'administration de 12 g chez l'adulte a entraîné une intoxication modérée.
Signes et symptômes: peu de temps après la prise, des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements), douleurs abdominales, céphalées, transpiration profuse, dyspnée, insuffisance rénale, troubles hépatiques, prurit généralisé, crises convulsives, léthargie et troubles de la conscience croissants surviennent; une perte de connaissance peut survenir en cas d'affection hépatique sévère. Une augmentation transitoire des enzymes hépatiques et de la bilirubine est possible.
Coloration rouge orangée de la peau, de l'urine, de la sueur, de la salive, des larmes et des fèces, l'intensité étant proportionnelle à la quantité ingérée.
Des œdèmes faciaux et périorbitaires ont été observés chez l'enfant. Eventuellement œdème pulmonaire.
Quelques cas mortels d'hypotension, de tachycardie sinusale, d'arythmies ventriculaires, de convulsions et d'arrêt cardiaque ont été rapportés.
En cas de surdosage sévère, une augmentation du volume du foie, éventuellement associée à une sensibilité à la pression, peut survenir quelques heures après la prise; un ictère peut se développer très rapidement.
Une atteinte hépatique préexistante peut aggraver l'évolution. Les autres fonctions corporelles ne sont généralement pas modifiées.
En cas de surdosage très sévère, la bilirubinémie peut s'élever très rapidement. Les enzymes hépatiques peuvent être perturbés, surtout en cas de trouble hépatique préexistant.
Une action directe sur le système hématopoïétique, les concentrations d'électrolytes ou l'équilibre acido-basique est improbable.
Traitement: évacuation du contenu gastrique le plus tôt possible, si cela est admissible (à condition que le patient ne souffre pas de crampes); suivie de mesures de soutien telles que le maintien des voies respiratoires ouvertes, administration répétée de charbon activé, antiémétiques, hémodialyse pour les cas tenaces; si non disponible, dialyse péritonéale associée à une diurèse forcée et traitement symptomatique. En cas de défaillance rénale, une dialyse peut s'avérer nécessaire.
Isoniazide
Toxicité: la toxicité est potentialisée par l'alcool. La dose létale est de 80–150 mg/kg de poids corporel. L'administration de 5 g chez des adolescents de 15 ans a entraîné une intoxication létale. L'administration de 900 mg chez des enfants de 8 ans a entraîné une intoxication modérée. L'administration de 2–3 g chez des enfants de 3 ans a entraîné une intoxication sévère. L'administration de 3 g chez des adolescents de 15 ans et de 5–7,5 g chez des adultes a entraîné une intoxication extrêmement sévère.
Symptômes: les symptômes en cas de surdosage d'isoniazide surviennent au bout de 30 minutes et jusqu'à 3 heures après la prise. Les symptômes typiques sont des crises convulsives, une acidose métabolique et une acétonurie. Par ailleurs, les symptômes suivants apparaissent: myoclonies périorbitaires, vertiges, acouphènes, tremblements, hyperréflexie, paresthésies, troubles de l'élocution, vision trouble et hallucinations, troubles de la conscience. Dépression respiratoire, apnée. Tachycardie, troubles du rythme cardiaque, hypotension. Nausées, vomissements. Fièvre, rhabdomyolyse, CIVD, hyperglycémie, hyperkaliémie. Troubles hépatiques.
En cas de fort surdosage, il faut s'attendre à une détresse respiratoire et une dépression du SNC, qui se développe rapidement, allant d'un état de stupeur au coma profond. Ces symptômes sont liés à des convulsions graves non traitables.
Traitement: Si cela est admissible, évacuation du contenu gastrique (à condition que le patient ne souffre pas de crampes), administration de charbon activé. Prélèvement d'échantillons sanguins pour déterminer immédiatement les gaz du sang, les électrolytes, l'azotémie, le glucose, etc. En cas de crampes et d'acidose métabolique, administrer de la pyridoxine à la dose de 1 g par g d'isoniazide. En cas de crampes et de dosage inconnu, administrer 5 g de pyridoxine par voie i.v. En l'absence de crampes, donner à titre prophylactique 2–3 g de pyridoxine par voie intraveineuse. Afin de réduire l'irritation vasculaire, la pyridoxine doit être administrée diluée et pendant 30 minutes, à l'aide d'une pompe à perfusion ou d'une pompe à seringue. La dose sera répétée si nécessaire. Le diazépam potentialise l'action de la pyridoxine. Lorsque l'on ne dispose pas de pyridoxine, on peut aussi essayer d'administrer une forte dose de diazépam pour remédier aux crises convulsives. Traitement respiratoire dans les cas sévères. Correction de l'acidose métabolique et des troubles du bilan électrolytique. Assurer une bonne diurèse. Hémodialyse ou hémoperfusion en cas d'intoxication extrêmement sévère. Traitement symptomatique.
Pyrazinamide
Aucun cas d'intoxication par le pyrazinamide n'est connu jusqu'ici. En cas de surdosage, des anomalies des paramètres hépatiques, une hépatotoxicité et une hyperuricémie pourraient survenir, ainsi que des manifestations du SNC que l'on peut traiter par des barbituriques de courte durée d'action.
Mesures: en cas d'urgence, toutes les mesures de soins médicaux intensifs, y compris un lavage gastrique, sont indiquées.
Chlorhydrate d'éthambutol
Inappétence, troubles gastro-intestinaux, fièvre, céphalées, vertiges, confusion, hallucinations.
Une hémodialyse ou une dialyse péritonéale permettent de réduire des concentrations plasmatiques élevéesdu chlorhydrate d'éthambutol.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Si le surdosage est décelé en l'espace de 1 à 2 heures, il faut effectuer un lavage gastrique. Des soins et un traitement symptomatiques sont recommandés par principe.

Propriétés/Effets

Code ATC
J04AM06
Mécanisme d'action
La rifampicine est un antibiotique de la famille des rifamycines et l'isoniazide, le pyrazinamide et le chlorhydrate d'éthambutol sont des antituberculeux spéciaux.
La rifampicine a une action bactéricide sur le Mycobacterium tuberculosis aussi bien in vivo qu'in vitro. Son spectre d'action comprend aussi d'autres représentants atypiques des mycobactéries, l'action étant variable.
Le spectre d'action antibactérien de la rifampicine comprend in vivo des germes non seulement extracellulaires mais aussi intracellulaires.
La rifampicine inhibe l'ARN polymérase ADN dépendante des souches bactériennes sensibles, sans toutefois perturber l'enzyme correspondant des mammifères.
L'isoniazide a une action bactéricide, surtout vis-à-vis des populations de Mycobacterium tuberculosis présentant une croissance rapide. Son mécanisme d'action repose probablement essentiellement sur l'inhibition de la synthèse de l'acide mycolique qui est un composant important de la paroi cellulaire des mycobactéries.
Pyrazinamide: Le mécanisme d'action n'est pas précisément connu. Des études in-vitro et in-vivo ont montré que le pyrazinamide n'est efficace qu'à un pH légèrement acide (pH 5,5).
Chlorhydrate d'éthambutol: Le mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé. Le chlorhydrate d'éthambutol diffuse dans les mycobactéries et semble réprimer leur prolifération en altérant la synthèse de l'ARN. Le chlorhydrate d'éthambutol n'agit que sur les mycobactéries se trouvant en stade de multiplication.
Pharmacodynamique
In vitro, la rifampicine inhibe la croissance de M. tuberculosis, à des concentrations comprises entre 0,005 et 0,2 µg/ml. La rifampicine augmente l'efficacité in vitro de la streptomycine et de l'isoniazide contre le M. tuberculosis, mais pas celle du chlorhydrate d'éthambutol
L'isoniazide possède une action bactériostatique sur les bactéries «au repos» et une action bactéricide sur les bactéries proliférant rapidement. La concentration tuberculostatique minimale est comprise entre 0,025 et 0,05 µg/ml.
La CMI du pyrazinamide pour M. tuberculosis est située, selon les indications, dans une fourchette comprise entre 12,5 et 20 µg/ml.
La CMI du chlorhydrate d'éthambutol pour M. tuberculosis, déterminée dans différentes sortes de milieux liquides et solides, est située, selon les indications, dans une fourchette comprise entre 0,5 et 2 µg/ml. L'action antibactériennedu chlorhydrate d'éthambutol est retardée d'au moins 24 heures et le degré d'inhibition est plutôt dû à la durée d'exposition qu'à l'augmentation des concentrations dans le milieu. Le chlorhydrate d'éthambutol n'agit que sur les bactéries qui se trouvent en stade de multiplication.
Une fois la phase initiale intensive du traitement terminée, celui-ci est poursuivi quotidiennement avec une association de rifampicine et d'isoniazide. Les données détaillées des directives spécifiant pour quels cas ceci est indiqué doivent toujours être respectées.
Une résistance à l'isoniazide survient en raison de mutations dans les gènes katG, inhA et ahpC. Lorsque l'isoniazide est administré en monothérapie, les bactéries M. tuberculosis développent très rapidement des résistances à l'isoniazide.
Le tableau suivant présente un aperçu résumé de la situation de résistance en Suisse (situation en mars 2011).
Profil des résistances aux antituberculeux isoniazide (H), rifampicine (R), chlorhydrate d'éthambutol (E) et pyrazinamide* (Z) en Suisse de 2005 à 2009

*M. bovis a été exclu de l'analyse des données de résistance, car une résistance naturelle au pyrazinamide peut se produire chez cette espèce.
Efficacité clinique
Aucune information.

Pharmacocinétique

Les études pharmacocinétiques sur des volontaires sains ont montré que les quatre composants de Rimstar, isolés ou combinés, ont des biodisponibilités comparables.
Tous les composants diffusent facilement dans la plupart des tissus et liquides de l'organisme (y compris dans le liquide céphalo-rachidien).
Rifampicine
Absorption
La rifampicine est résorbée correctement et presque complètement dans le tractus gastro-intestinal. Les concentrations sériques maximales subissent de fortes variations interindividuelles. Elles s'élèvent habituellement à 4–32 µg/ml, 2 à 4 heures après la prise à jeun d'une dose de 10 mg/kg de poids corporel. La prise d'aliments simultanée diminue la résorption.
Distribution
Le volume de distribution est de 0,97 ± 0,36 l/kg. La rifampicine est liée aux protéines à environ 80%. La plus grande partie de la substance non liée n'est pas ionisée et diffuse donc facilement dans les tissus et liquides de l'organisme (y compris le liquide céphalo-rachidien). En cas de méningite, environ 10 à 20% de la concentration plasmatique simultanée sont atteints dans le liquide céphalo-rachidien. La rifampicine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
Métabolisme
Après son absorption, la rifampicine est rapidement excrétée dans la bile et subit un cycle entérohépatique. Pendant ce processus, la rifampicine est désacétylée, si bien qu'au bout de 6 heures, toute la substance est sous cette forme. Ce métabolite a également une action antibactérienne. La désacétylation entraîne une diminution de la réabsorption intestinale et facilite l'élimination.
Élimination
Chez l'être humain en bonne santé, la demi-vie sérique de doses uniques de rifampicine est comprise environ entre 3 heures (600 mg) et 5 heures (900 mg). Après une administration répétée, la demi-vie est raccourcie à 2–3 heures.
Jusqu'à 30% d'une dose sont éliminés dans les urines, la moitié environ sous forme inchangée.
Isoniazide
Absorption
L'isoniazide est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal.
Des concentrations sériques maximales d'environ 3–7 µg/ml sont mesurées 1 à 2 heures après la prise orale d'une dose de 5 mg/kg de poids corporel, elles diminuent au bout de 6 heures de 50% ou moins de la valeur maximale.
Distribution
L'isoniazide est lié aux protéines plasmatiques à 4–30%.
Le volume de distribution est de 0,67 à 0,75 l/kg de poids corporel.
Il diffuse facilement dans tous les liquides de l'organisme (liquide céphalo-rachidien, liquide pleural et liquide d'ascite), les tissus, les organes et les excreta (sueur, salive, fèces). La concentration dans le LCR correspond à 90–100% de celle dans le plasma. L'isoniazide traverse aussi la barrière placentaire et parvient dans le lait maternel, à des concentrations comparables à celles du sang maternel.
Métabolisme
L'isoniazide est inactivé par acétylation et déshydrazination dans le foie. Le taux d'acétylation est génétiquement déterminé. Les Asiatiques sont le plus souvent des acétyleurs rapides, environ 50% des Européens et les Noirs sont des acétyleurs lents. Les demi-vies d'élimination plasmatique correspondantes sont respectivement de 1,0–1,5 heures resp. de 3–5 heures. Environ 20% des métabolites ont une action microbiologique.
Elimination
Chez les patients ayant une fonction rénale normale, plus de 75% de la dose administrée sont éliminés dans les urines en l'espace de 24 heures. Respectivement 12 et 27% de la dose apparaissent sous forme d'INH inchangé dans les urines des acétyleurs rapides et lents.
Pyrazinamide
Absorption
Le pyrazinamide est bien résorbé dans le tractus gastrointestinal et diffuse rapidement.
Des concentrations sériques maximales de 26–38 µg/ml sont atteintes environ 2 heures après la prise orale d'une dose de 25 mg/kg de poids corporel.
Distribution
50% du pyrazinamide sont liés aux protéines plasmatiques. Le pyrazinamide se distribue facilement et rapidement dans les tissus et liquides de l'organisme (foie, poumons, LCR). Les concentrations atteintes dans le LCR sont semblables aux concentrations plasmatiques. Le pyrazinamide est excrété dans le lait maternel. On ignore si le pyrazinamide traverse la barrière placentaire.
Métabolisme/Elimination
Un métabolite actif est produit dans le foie par hydrolyse: l'acide pyrazinoïque qui est inactivé ultérieurement en acide 5 OH-pyrazinoïque par hydroxylation.
La filtration glomérulaire est la principale voie d'élimination. La demi-vie d'élimination est de 9 à 10 heures. 4 à 14% d'une dose orale sont éliminés sous forme inchangée, le reste sous forme de métabolites, ce qui indique que le pyrazinamide est fortement métabolisé. En l'espace de 24 heures, environ 70% d'une dose orale sont éliminés dans les urines. Seulement 2 à 5% de la substance sont éliminés par les reins sous forme inchangée. La demi-vie est de 6 à 10 heures.
Chlorhydrate d'éthambutol
Absorption
Après une dose unique de 25 mg/kg de poids corporel de chlorhydrate d'éthambutol des pics sériques (Cmax) de 2–5 µg/ml sont atteints en 2 à 4 heures (Tmax). Environ 20–30% du chlorhydrate d'éthambutol sont liés aux protéines sur une fourchette de concentration plasmatique de 0,5 à 2,0 µg/ml. La biodisponibilité est d'environ 80%.
Des taux sériques semblables sont observés lorsque le médicament est administré quotidiennement à cette posologie pendant une période prolongée. A l'exception de certains patients présentant une fonction rénale anormale, ces taux sériques ne sont plus décelables 24 heures après la dernière dose.
Distribution
Le chlorhydrate d'éthambutol diffuse dans la plupart des tissus de l'organisme, y compris les poumons et a aussi été mis en évidence dans les alvéoles pulmonaires. Comme cela est décrit dans la littérature, le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 0,8 et 3,5 l/kg de poids corporel.
Le taux de chlorhydrate d'éthambutol mis en évidence dans les érythrocytes est une à deux fois plus élevé que celui dans le plasma. Les globules rouges peuvent servir de dépôt et, de là, la substance passe lentement dans le plasma.
La pénétration dans le liquide céphalo-rachidien peut être très variable, les taux atteignent entre 20 et 80% des taux plasmatiques simultanés. Chez les patients atteints d'une méningite tuberculeuse, des concentrations thérapeutiquement efficaces peuvent être atteintes.
Le chlorhydrate d'éthambutol peut traverser la barrière placentaire.
La concentration dans le lait maternel correspond à la concentration sérique simultanée chez la mère. Les nourrissons allaités reçoivent 3,5 à 6% d'une dose quotidienne maternelle de 15 mg/kg de poids corporel.
Métabolisme
8–15% du chlorhydrate d'éthambutol apparaissent sous forme de deux métabolites, un dérivé de l'acide dicarboxylique et un produit intermédiaire aldéhydique, lesquels représentent les produits d'oxydationdu chlorhydrate d'éthambutol. Ces deux métabolites n'ont pas d'action antituberculeuse et sont probablement métabolisés dans le foie. Ni une administration prolongée, ni une augmentation des concentrations plasmatiques n'entraînent de modification de la production des métabolites. La demi-vie du chlorhydrate d'éthambutol est de 3 à 4 heures, mais peut être plus longue chez les patients ayant une fonction rénale limitée (jusqu'à 8 heures).
Elimination
La demi-vie plasmatique est de 3,5 à 4,6 heures, après une dose unique de 15 mg/kg de poids corporel. La clearance rénale est d'environ 6 ml/min/kg de poids corporel. Pendant les 24 heures suivant l'administration de Rimstar, environ 50% de la dose initiale sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. Environ 20–22% de la dose initiale sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée.
Après une dose quotidienne unique de 25 mg/kg de poids corporel, aucune accumulation du médicament n'a été observée chez les patients présentant une fonction rénale normale, tandis que les patients insuffisants rénaux présentent une accumulation importante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Rifampicine
En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination s'allonge, à des doses supérieures à 600 mg/jour (10 mg/kg). Une hémodialyse ne permet pas d'éliminer la rifampicine du sang.
En cas d'insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques sont augmentées et la demi-vie d'élimination est prolongée. Pour le traitement des patients insuffisants hépatiques voir «Mises en garde et précautions».
Chez les patients âgés, la clearance rénale est certes limitée, mais les concentrations plasmatiques atteintes sont semblables à celles observées chez les patients jeunes, à cause de l'excrétion élevée par le foie.
Isoniazide
Chez les acétyleurs lents atteints d'une insuffisance rénale sévère, une accumulation de l'isoniazide peut se produire. Dans de tels cas, la concentration sérique de l'isoniazide doit être étroitement surveillée et la dose doit être réduite, si nécessaire.
En cas d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination de l'isoniazide est prolongée. Pour l'utilisation chez les patients insuffisants hépatiques voir «Mises en garde et précautions».
La demi-vie s'allonge, si bien qu'il peut s'avérer nécessaire d'adapter la dose pour prévenir des effets indésirables.
Pyrazinamide
Les patients atteints d'une insuffisance hépatique d'origine cirrhotique présentent une réduction nette de la clearance du pyrazinamide et une augmentation de la demi-vie. L'AUC (aire sous la courbe) de l'acide pyrazinoïque (le métabolite principal) est multiplié par trois (voir «Mises en garde et précautions»).
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du pyrazinamide en cas d'insuffisance rénale. L'hémodialyse permet d'éliminer le pyrazinamide du sang.
Chlorhydrate d'éthambutol
La demi-vie d'élimination du chlorhydrate d'éthambutol est augmentée chez les patients insuffisants rénaux ce qui peut imposer un ajustement de la dose. L'hémodialyse ne permet pas d'éliminer le chlorhydrate d'éthambutol du sang.

Données précliniques

Rifampicine
Chez la souris et le rat, la rifampicine a présenté une action tératogène avec une survenue accrue de spina-bifida et de fentes labio-palatines, à des posologies supérieures à 150 mg/kg par jour. Chez le lapin, aucune action tératogène n'a été observée. Des effets embryotoxiques non spécifiques sont survenus dans les trois espèces animales, à des doses supérieures à 150 mg/kg.
On dispose d'indications limitées sur la cancérogénicité de la rifampicine. Chez les souris femelles d'une race dans laquelle une prédisposition aux hépatomes est démontrée, une augmentation significative de telles tumeurs a été observée après un an de traitement par la rifampicine, à des doses représentant 2 à 10 fois la dose clinique maximale.
Aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs de quelque type que ce soit n'a été observée chez des souris d'une autre race traitées pendant 1 an et chez des rats traités pendant 2 ans. Les études réalisées avec différents modèles de mammifères ainsi qu'avec des bactéries n'ont révélé aucun indice de mutagénicité de la rifampicine. Une augmentation des cassures chromatidiennes n'a été constatée que lorsque des cultures cellulaires de sang complet ont été traitées par la rifampicine. La rifampicine a une action immunosuppressive chez le lapin, la souris, le rat, le cobaye ainsi que sur les lymphocytes humains in vitro et chez l'être humain.
Isoniazide
L'isoniazide a une action génotoxique faible et est une substance promutagène car des métabolites toxiques (hydrazine et acétylhydrazine) sont formés par activation métabolique. Aucune modification des chromosomes n'a été mise en évidence dans les lymphocytes de patients traités par l'isoniazide, tandis qu'une fréquence accrue de modifications chromosomiques a été documentée avec le traitement combiné.
Aucune action tératogène n'a été constatée dans les modèles animaux. On dispose d'indices limités montrant que l'isoniazide engendre des tumeurs pulmonaires chez la souris après différents modes d'administration. Les indications disponibles sur l'exposition humaine ne permettent pas de conclure à une cancérogénicité de l'isoniazide chez l'être humain, aux posologies applicables pour le traitement et la prophylaxie de la tuberculose.
Pyrazinamide
Dans des études réalisées sur la durée de vie chez la souris et le rat, le pyrazinamide a été administré par l'alimentation et la dose quotidienne estimée a été d'environ 2 g/kg pour la souris, soit une dose 40 fois plus élevée que la dose humaine maximale, et de 0,5 g/kg chez le rat, soit une dose 10 fois plus élevée que la dose humaine maximale. Ces études ont révélé que le pyrazinamide n'est pas cancérogène chez le rat ou la souris mâle, tandis que les données ne sont pas interprétables chez la souris femelle. Le pyrazinamide n'a pas présenté de mutagénicité dans le test d'Ames (test sur des bactéries), mais a provoqué des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains et a été faiblement mutagène dans le test du micronoyau.
Chlorhydrate d'éthambutol
Le chlorhydrate d'éthambutol présente un potentiel mutagène dans le test du micronoyau. Chez la souris, l'administration concomitante de chlorhydrate d'éthambutol et de nitrite de sodium a provoqué une fréquence accrue de lymphomes et de tumeurs pulmonaires, tandis que le chlorhydrate d'éthambutol seul n'a pas induit d'augmentation de la fréquence des tumeurs. Dans les études chez la souris, des fentes labio-palatines, une exencéphalie et des anomalies de la colonne vertébrale ont été documentées à fortes doses. Des études chez le rat et le lapin ont montré que le chlorhydrate d'éthambutol provoque de petites anomalies des vertèbres cervicales ainsi qu'une monophthalmie, des raccourcissements des membres, des becs-de-lièvre et des fentes labio-palatines.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Rifampicine
Des concentrations thérapeutiques de rifampicine peuvent perturber les tests d'analyse microbiologique standard pour l'acide folique sérique et la vitamine B12; d'autres tests devront donc être utilisés. Des augmentations transitoires de la bromesulphonephtaléine et de la bilirubinémie ont été observées.
Sur la base de l'inhibition de l'Organic Anion Transport Protein (OATP 1) observée in vitro et provoquée par de fortes concentrations de rifampicine, il est envisageable que Rimstar puisse altérer l'excrétion biliaire de certains produits de contraste (par ex. gadoterate) destinés à visualiser la vésicule biliaire. Ces tests devront donc être effectués avant l'administration matinale de la rifampicine. Des réactions croisées et des tests faussement positifs de dépistage urinaire des opiacés ont été rapportés avec la rifampicine lors de l'utilisation de la méthode KIMS.
Pyrazinamide
Acetest au pyrazinamide, Ketostix.
Le pyrazinamide perturbe le dosage de la bilirubine, de l'acide urique, de la thyroxine ainsi que du temps de prothrombine.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 25°C, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56768 (Swissmedic)

Présentation

Rimstar comprimés pelliculés: 60 [A]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Novembre 2022