Pharmacocinétique

Les études pharmacocinétiques sur des volontaires sains ont montré que les quatre composants de Rimstar, isolés ou combinés, ont des biodisponibilités comparables.
Tous les composants diffusent facilement dans la plupart des tissus et liquides de l'organisme (y compris dans le liquide céphalo-rachidien).
Rifampicine
Absorption
La rifampicine est résorbée correctement et presque complètement dans le tractus gastro-intestinal. Les concentrations sériques maximales subissent de fortes variations interindividuelles. Elles s'élèvent habituellement à 4–32 µg/ml, 2 à 4 heures après la prise à jeun d'une dose de 10 mg/kg de poids corporel. La prise d'aliments simultanée diminue la résorption.
Distribution
Le volume de distribution est de 0,97 ± 0,36 l/kg. La rifampicine est liée aux protéines à environ 80%. La plus grande partie de la substance non liée n'est pas ionisée et diffuse donc facilement dans les tissus et liquides de l'organisme (y compris le liquide céphalo-rachidien). En cas de méningite, environ 10 à 20% de la concentration plasmatique simultanée sont atteints dans le liquide céphalo-rachidien. La rifampicine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
Métabolisme
Après son absorption, la rifampicine est rapidement excrétée dans la bile et subit un cycle entérohépatique. Pendant ce processus, la rifampicine est désacétylée, si bien qu'au bout de 6 heures, toute la substance est sous cette forme. Ce métabolite a également une action antibactérienne. La désacétylation entraîne une diminution de la réabsorption intestinale et facilite l'élimination.
Élimination
Chez l'être humain en bonne santé, la demi-vie sérique de doses uniques de rifampicine est comprise environ entre 3 heures (600 mg) et 5 heures (900 mg). Après une administration répétée, la demi-vie est raccourcie à 2–3 heures.
Jusqu'à 30% d'une dose sont éliminés dans les urines, la moitié environ sous forme inchangée.
Isoniazide
Absorption
L'isoniazide est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal.
Des concentrations sériques maximales d'environ 3–7 µg/ml sont mesurées 1 à 2 heures après la prise orale d'une dose de 5 mg/kg de poids corporel, elles diminuent au bout de 6 heures de 50% ou moins de la valeur maximale.
Distribution
L'isoniazide est lié aux protéines plasmatiques à 4–30%.
Le volume de distribution est de 0,67 à 0,75 l/kg de poids corporel.
Il diffuse facilement dans tous les liquides de l'organisme (liquide céphalo-rachidien, liquide pleural et liquide d'ascite), les tissus, les organes et les excreta (sueur, salive, fèces). La concentration dans le LCR correspond à 90–100% de celle dans le plasma. L'isoniazide traverse aussi la barrière placentaire et parvient dans le lait maternel, à des concentrations comparables à celles du sang maternel.
Métabolisme
L'isoniazide est inactivé par acétylation et déshydrazination dans le foie. Le taux d'acétylation est génétiquement déterminé. Les Asiatiques sont le plus souvent des acétyleurs rapides, environ 50% des Européens et les Noirs sont des acétyleurs lents. Les demi-vies d'élimination plasmatique correspondantes sont respectivement de 1,0–1,5 heures resp. de 3–5 heures. Environ 20% des métabolites ont une action microbiologique.
Elimination
Chez les patients ayant une fonction rénale normale, plus de 75% de la dose administrée sont éliminés dans les urines en l'espace de 24 heures. Respectivement 12 et 27% de la dose apparaissent sous forme d'INH inchangé dans les urines des acétyleurs rapides et lents.
Pyrazinamide
Absorption
Le pyrazinamide est bien résorbé dans le tractus gastro-intestinal et diffuse rapidement.
Des concentrations sériques maximales de 26–38 µg/ml sont atteintes environ 2 heures après la prise orale d'une dose de 25 mg/kg de poids corporel.
Distribution
50% du pyrazinamide sont liés aux protéines plasmatiques. Le pyrazinamide se distribue facilement et rapidement dans les tissus et liquides de l'organisme (foie, poumons, LCR). Les concentrations atteintes dans le LCR sont semblables aux concentrations plasmatiques. Le pyrazinamide est excrété dans le lait maternel. On ignore si le pyrazinamide traverse la barrière placentaire.
Métabolisme/Elimination
Un métabolite actif est produit dans le foie par hydrolyse: l'acide pyrazinoïque qui est inactivé ultérieurement en acide 5 OH-pyrazinoïque par hydroxylation.
La filtration glomérulaire est la principale voie d'élimination. La demi-vie d'élimination est de 9 à 10 heures. 4 à 14% d'une dose orale sont éliminés sous forme inchangée, le reste sous forme de métabolites, ce qui indique que le pyrazinamide est fortement métabolisé. En l'espace de 24 heures, environ 70% d'une dose orale sont éliminés dans les urines. Seulement 2 à 5% de la substance sont éliminés par les reins sous forme inchangée. La demi-vie est de 6 à 10 heures.
Chlorhydrate d'éthambutol
Absorption
Après une dose unique de 25 mg/kg de poids corporel de chlorhydrate d'éthambutol des pics sériques (Cmax) de 2–5 µg/ml sont atteints en 2 à 4 heures (Tmax). Environ 20–30% du chlorhydrate d'éthambutol sont liés aux protéines sur une fourchette de concentration plasmatique de 0,5 à 2,0 µg/ml. La biodisponibilité est d'environ 80%.
Des taux sériques semblables sont observés lorsque le médicament est administré quotidiennement à cette posologie pendant une période prolongée. A l'exception de certains patients présentant une fonction rénale anormale, ces taux sériques ne sont plus décelables 24 heures après la dernière dose.
Distribution
Le chlorhydrate d'éthambutol diffuse dans la plupart des tissus de l'organisme, y compris les poumons et a aussi été mis en évidence dans les alvéoles pulmonaires. Comme cela est décrit dans la littérature, le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 0,8 et 3,5 l/kg de poids corporel.
Le taux de chlorhydrate d'éthambutol mis en évidence dans les érythrocytes est une à deux fois plus élevé que celui dans le plasma. Les globules rouges peuvent servir de dépôt et, de là, la substance passe lentement dans le plasma.
La pénétration dans le liquide céphalo-rachidien peut être très variable, les taux atteignent entre 20 et 80% des taux plasmatiques simultanés. Chez les patients atteints d'une méningite tuberculeuse, des concentrations thérapeutiquement efficaces peuvent être atteintes.
Le chlorhydrate d'éthambutol peut traverser la barrière placentaire.
La concentration dans le lait maternel correspond à la concentration sérique simultanée chez la mère. Les nourrissons allaités reçoivent 3,5 à 6% d'une dose quotidienne maternelle de 15 mg/kg de poids corporel.
Métabolisme
8–15% du chlorhydrate d'éthambutol apparaissent sous forme de deux métabolites, un dérivé de l'acide dicarboxylique et un produit intermédiaire aldéhydique, lesquels représentent les produits d'oxydationdu chlorhydrate d'éthambutol. Ces deux métabolites n'ont pas d'action antituberculeuse et sont probablement métabolisés dans le foie. Ni une administration prolongée, ni une augmentation des concentrations plasmatiques n'entraînent de modification de la production des métabolites. La demi-vie du chlorhydrate d'éthambutol est de 3 à 4 heures, mais peut être plus longue chez les patients ayant une fonction rénale limitée (jusqu'à 8 heures).
Elimination
La demi-vie plasmatique est de 3,5 à 4,6 heures, après une dose unique de 15 mg/kg de poids corporel. La clearance rénale est d'environ 6 ml/min/kg de poids corporel. Pendant les 24 heures suivant l'administration de Rimstar, environ 50% de la dose initiale sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. Environ 20–22% de la dose initiale sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée.
Après une dose quotidienne unique de 25 mg/kg de poids corporel, aucune accumulation du médicament n'a été observée chez les patients présentant une fonction rénale normale, tandis que les patients insuffisants rénaux présentent une accumulation importante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Rifampicine
En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination s'allonge, à des doses supérieures à 600 mg/jour (10 mg/kg). Une hémodialyse ne permet pas d'éliminer la rifampicine du sang.
En cas d'insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques sont augmentées et la demi-vie d'élimination est prolongée. Pour le traitement des patients insuffisants hépatiques voir «Mises en garde et précautions».
Chez les patients âgés, la clearance rénale est certes limitée, mais les concentrations plasmatiques atteintes sont semblables à celles observées chez les patients jeunes, à cause de l'excrétion élevée par le foie.
Isoniazide
Chez les acétyleurs lents atteints d'une insuffisance rénale sévère, une accumulation de l'isoniazide peut se produire. Dans de tels cas, la concentration sérique de l'isoniazide doit être étroitement surveillée et la dose doit être réduite, si nécessaire.
En cas d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination de l'isoniazide est prolongée. Pour l'utilisation chez les patients insuffisants hépatiques voir «Mises en garde et précautions».
La demi-vie s'allonge, si bien qu'il peut s'avérer nécessaire d'adapter la dose pour prévenir des effets indésirables.
Pyrazinamide
Les patients atteints d'une insuffisance hépatique d'origine cirrhotique présentent une réduction nette de la clearance du pyrazinamide et une augmentation de la demi-vie. L'AUC (aire sous la courbe) de l'acide pyrazinoïque (le métabolite principal) est multiplié par trois (voir «Mises en garde et précautions»).
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du pyrazinamide en cas d'insuffisance rénale. L'hémodialyse permet d'éliminer le pyrazinamide du sang.
Chlorhydrate d'éthambutol
La demi-vie d'élimination du chlorhydrate d'éthambutol est augmentée chez les patients insuffisants rénaux ce qui peut imposer un ajustement de la dose. L'hémodialyse ne permet pas d'éliminer le chlorhydrate d'éthambutol du sang.