Composition

Principes actifs
Rifampicinum, isoniazidum.
Excipients
Noyau
Maydis amylum, amylum pregelificatum, natrii laurilsulfas*, crospovidonum, magnesii stearas, talcum.
Film
Copovidonum, hypromellosum, talcum, titanii dioxidum, macrogolum 400, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 6000.
*1 comprimé contient 0,08 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la tuberculose, selon les directives de l'OMS et de la Ligue pulmonaire suisse.
Remarque: avant de commencer le traitement, il faut vérifier si la préparation est applicable sur la base de la version la plus récente des directives.
Celles-ci peuvent être téléchargées sur le site Internet
http://www.tbinfo.ch/fr/publications/manuel-de-la-tuberculose.html ou http://www.tbinfo.ch (Conseils online → Manuel de la tuberculose) recommandation commune de la Ligue pulmonaire suisse et de l'Office Fédéral de la Santé Publique resp. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44165/1/9789241547833_eng.pdf (Organisation Mondiale de la Santé, OMS) ou http://www.stoptb.org/resource_center//assets/documents/istc_report.pdf

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés pelliculés Rimactazid 150/75 conviennent notamment, d'après le type et le rapport de mélange des deux principes actifs intéressés et selon les recommandations de la Ligue pulmonaire suisse et l'OMS, pour la phase de continuation du traitement de la tuberculose chez l'adulte (après la phase intensive initiale avec des principes actifs supplémentaires).
Seule la posologie standard pour les cas ne présentant pas de complication est reproduite ci-après; en présence de facteurs engendrant des complications (entre autres: atteint du système nerveux central, tuberculose disséminée, traitement répété, insuffisance hépatique et/ou rénale), il faut toujours respecter les indications plus détaillées mentionnées dans les directives.
Posologie standard
Pendant la phase de continuation de 4 mois, les comprimés pelliculés de Rimactazid 150/75 doivent être administrés par voie orale, sur la base d'un schéma de prise quotidienne régulière. Les comprimés pelliculés doivent être pris en dose unique à jeun au moins 1 heure avant un repas, pour assurer un pic de concentration élevée.
Schéma de posologie global

Dose quotidienne

* Normalement, la plupart des patients qui prennent des comprimés pelliculés de rifampicine d'une préparation combinée à dose fixe reçoivent 3 ou 4 comprimés pelliculés par jour. Seul un petit pourcentage des patients tuberculeux adultes rentre dans la catégorie des sujets présentant un poids corporel supérieur à 70 kg. Cela pourrait imposer un dépassement de la dose quotidienne maximale de la rifampicine et de l'isoniazide, à savoir 600 mg et 300 mg. Mais les doses limites de 12 mg/kg de rifampicine et de 6 mg/kg d'isoniazide sont ainsi encore respectées. Les expériences avec des doses totales plus élevées sont limitées, c'est pourquoi les patients devront être particulièrement bien surveillés si un dépassement des doses quotidiennes maximales semble nécessaire.
La stratégie DOTS (Direct Observation of Treatment for a Short Period, c.-à-d. l'administration des antituberculeux sous surveillance directe) doit être envisagée si possible pour tous les patients, indépendamment du schéma thérapeutique utilisé.
** Rimactazid n'est pas appropriée pour les patients d'un poids corporel moins de 30 kg.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants
Rimactazid n'est pas appropriée pour l'utilisation chez des enfants de moins de 8 ans et d'un poids corporel de moins de 30 kg.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique spéciale n'est nécessaire, mais il convient de prendre en compte une insuffisance hépatique et/ou rénale concomitante. Une supplémentation en pyridoxine (vitamine B6) est utile.
Insuffisance hépatique
Les patients dont la fonction hépatique est altérée ne doivent prendre Rimactazid qu'en cas d'absolue nécessité, avec prudence et sous étroite surveillance médicale. Les valeurs hépatiques doivent être régulièrement contrôlées. Rimactazid est contre-indiqué chez les patients atteints d'une hépatite d'origine médicamenteuse et chez ceux souffrant d'une maladie hépatique aiguë.
Insuffisance rénale
Les patients atteints d'une insuffisance rénale grave ou de défaillance rénale doivent prendre de la pyridoxine en plus de l'isoniazide afin de prévenir une neuropathie périphérique (voir «Mises en garde et précautions»).
Mise en garde
Reprise du traitement après une interruption
Si pour une raison quelconque, y compris un défaut d'observance du patient, la prise est interrompue passagèrement, les deux composants de la préparation, la rifampicine, l'isoniazide, devront être administrés séparément lors de la reprise du traitement parce que la rifampicine doit alors être administrée à dose progressivement croissante (voir «Effets indésirables de la rifampicine»). La dose thérapeutique souhaitée doit être atteinte en l'espace de 3 à 4 jours. La fonction rénale du patient doit être étroitement surveillée pendant cette période. L'isoniazide doit être administré dès le premier jour à sa posologie normale.

Contre-indications

Hypersensibilité connue aux rifamycines (telles que la rifampicine), à l'isoniazide ou à l'un des excipients selon composition, ainsi qu'antécédents d'hépatite médicamenteuse; hépatopathies aiguës de toute étiologie, névrite périphérique, porphyrie.
Traitement simultané par voriconazole, anti-protéases (y compris ritonavir à faible dose), halothane.
Dans une étude expérimentale, le traitement simultané par les trois principes actifs rifampicine, saquinavir et ritonavir s'est avéré particulièrement hépatotoxique. Rimactazid ne doit donc jamais être utilisé en même temps que le saquinavir ou le ritonavir.
Praziquantel (forte réduction de la concentration plasmatique de praziquantel)
Si les phénotypes d'acétylation sont connus, les patients présentant une capacité d'acétylation extrêmement rapide ou extrêmement lente devront recevoir séparément les deux composants pour faciliter l'adaptation de la dose d'isoniazide.

Mises en garde et précautions

L'administration supplémentaire de vitamine B6 est indiquée chez les patients dénutris, car l'isoniazide à fortes doses peut entraîner une carence en vitamine B6. De la vitamine B6 peut aussi être administrée aux adolescents et aux personnes sujettes aux neuropathies (p.ex. en cas de diabète).
Dans des cas isolés, une hyperbilirubinémie peut apparaître suite à une compétition de l'excrétion biliaire de la bilirubine par la rifampicine (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être informés de ne pas interrompre le traitement, afin de prévenir des réactions immunologiques ou d'autres effets indésirables qui pourraient survenir avec une posologie intermittente (moins de 2 à 3 doses par semaine) (voir «Effets indésirables»).
Arrêt du traitment immédiat
Rimactazid doit être immédiatement interrompu en cas d'apparition de réactions d'hypersensibilité aiguës et sévères, telles que thrombocytopénie, purpura, anémie hémolytique, dyspnée et crises asthmatiformes, choc ou défaillance rénale (ce sont les effets indésirables que la rifampicine peut provoquer dans des cas exceptionnels). Les patients chez lesquels de telles complications surviennent, ne doivent plus jamais être traités par la rifampicine.
Interruption du traitement
Etant donné qu'une reprise du traitement après une interruption ou qu'une prise irrégulière de Rimactazid peut déclencher des effets indésirables sévères à cause du composant rifampicine, il faut éviter dans la mesure du possible ces deux situations. Si une interruption est inévitable, les composants rifampicine et isoniazide (INH) doivent être administrés séparément lors de la reprise, car la dose de la rifampicine doit être augmentée progressivement sous surveillance soigneusement. La dose thérapeutique souhaitée doit être atteinte le 3e ou 4e jour.
La survenue d'une diarrhée pendant ou après le traitement par Rimactazid/Rimactazid Paed, en particulier si elle a une évolution sévère, persistante et/ou est sanglante, peut être le symptôme d'une infection à Clostridium difficile. La forme évolutive la plus sévère est la colite pseudomembraneuse. Dans ce cas les médicaments inhibant le péristaltisme intestinal sont contre-indiqués.
L'urine, la sueur, les crachats, le liquide lacrymal et donc aussi les lentilles de contact souples peuvent se colorer en rouge (ces dernières durablement).
Sang
L'hémogramme doit être contrôlé en cas de traitement prolongé et chez les patients atteints de troubles hépatiques. En cas de survenue d'une thrombocytopénie ou d'un purpura, il faut arrêter durablement la rifampicine.
Examens de laboratoire
Les enzymes hépatiques, l'hémogramme, la numération des thrombocytes, la bilirubinémie et la créatininémie devront être déterminés au début du traitement, puis à intervalles réguliers. La survenue d'une thrombocytopénie (avec ou sans purpura) est réversible si le traitement est interrompu immédiatement après l'apparition du purpura. Dans le cas contraire, il y a lieu de s'attendre à des hémorragies cérébrales, éventuellement d'évolution fatale.
Le métabolisme de substrats endogènes, tels que les hormones surrénaliennes, la thyroxine et la vitamine D, peut être augmenté en raison des propriétés d'induction enzymatique de la rifampicine.
Epilepsie
Comme l'isoniazide présent des effets neurotoxiques, les patients souffrant de troubles convulsifs devront faire l'objet d'une observation particulière pendant le traitement par Rimactazid.
Diabète sucré
Rimactazid doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de diabète sucré car l'équilibration correcte du diabète est difficile (voir «Interactions»).
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale grave, l'excrétion de l'isoniazide peut être retardée, ce qui augmente l'exposition systémique et peut entraîner un accroissement des effets indésirables. Les patients atteints d'une insuffisance rénale grave ou de défaillance rénale doivent prendre de la pyridoxine en plus de l'isoniazide afin de prévenir une neuropathie périphérique.
Porphyrie
Etant donné que l'activation de l'acide delta-aminolévulinique synthétase peut provoquer une manifestation aiguë de la porphyrie, la rifampicine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de porphyrie à cause de son action inductrice enzymatique (voir «Contre-indications»).
Neuropathie
Les patients atteints de névrite périphérique doivent être surveillés attentivement. Des examens neurologiques doivent être effectués régulièrement, en particulier chez les patients présentant des antécédents de consommation abusive d'alcool. Les patients âgés, dénutris, les patients atteints d'une infection par le VIH, les femmes enceintes ou allaitantes, les insuffisants rénaux et les diabétiques doivent prendre de la pyridoxine pour prévenir une neuropathie périphérique. La pyridoxine doit être donnée dès le début du traitement, à une dose de 10 mg par jour.

Interactions

Il faut éviter d'administrer les médicaments suivants en même temps que Rimactazid: inhibiteurs des canaux calciques, antimycotiques azolés (sauf fluconazole; l'administration simultanée de voriconazole est contre-indiquée), ritonavir (lorsqu'il est administré à faible dose comme booster, il peut entraîner une forte réduction de la concentration plasmatique), délavirdine, triazolam, midazolam, atovaquone, névirapine, simvastatine, contraceptifs oraux.
Warfarine: en cas d'administration simultanée de warfarine et de Rimactazid, il faut contrôler étroitement l'INR pendant le traitement par Rimactazid et les 2 à 3 semaines après son arrêt. La dose de warfarine doit être ajustée en conséquence. Après le traitement par Rimactazid, il y a un risque d'hémorragies sévères si la dose de warfarine n'est pas ajustée en conséquence (voir «Interactions»).
La rifampicine est un inducteur très puissant du système du cytochrome P450 et peut augmenter le métabolisme de médicaments administrés simultanément, ce qui entraîne ainsi des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques et une inefficacité de ceux-ci. Les médicaments éliminés par ce métabolisme ne peuvent être administrés en même temps que Rimactazid que s'il existe une possibilité de contrôler leur concentration plasmatique ou leurs réactions cliniques/effets indésirables et d'adapter leur dose en conséquence (voir «Interactions»).
La rifampicine peut donc également augmenter le métabolisme de substances endogènes telles qu'hormones surrénaliennes et thyroïdiennes et vitamine D.
Contraception
Pour prévenir l'éventualité d'une grossesse pendant le traitement par rifampicine, des méthodes contraceptives non hormonales doivent être utilisées (voir «Interactions»).
Alcool
Les patients traités par Rimactazid doivent s'abstenir de consommer de l'alcool.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Dans une étude expérimentale, le traitement simultané par les trois principes actifs rifampicine, saquinavir et ritonavir s'est avéré particulièrement hépatotoxique. Rimactazid ne doit donc jamais être utilisé en même temps que le saquinavir ou le ritonavir.
Action d'autres médicaments sur Rimactazid
Les antiacides réduisent la biodisponibilité de la rifampicine et de l'isoniazide administrée orale. Pour éviter cette interaction, Rimactazid doit être pris au moins 1 heure avant les antiacides.
Les opiacés, les anticholinergiques et le kétoconazole peuvent diminuer la résorption de la rifampicine.
Corticostéroïdes (réduction de la concentration plasmatique de l'isoniazide)
Action de Rimactazid sur d'autres médicaments
La rifampicine est un inducteur très puissant du système du cytochrome P450, en particulier des deux sous-familles CYP3A et CYP2C, et peut augmenter le métabolisme de médicaments administrés simultanément, ce qui entraîne ainsi des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques et une inefficacité de ceux-ci. En outre, la rifampicine provoque une induction de l'UDP-glucuronyltransférase, qui peut entraîner des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques des médicaments administrés simultanément qui sont métabolisés par l'UDP-glucuronyltransférase et donc une diminution, voire une perte, de leur efficacité. L'isoniazide inhibe le métabolisme de certains médicaments, provoquant ainsi une élévation des concentrations plasmatiques. Par ailleurs, la rifampicine et l'isoniazide antagonisent certains médicaments tels que la phénytoïne, la warfarine et la théophylline. L'effet utile ne peut être calculé d'avance et peut changer au cours du temps. Les médicaments métabolisés par les enzymes du CYP 450 ne peuvent être utilisés en même temps que Rimactazid que si les concentrations plasmatiques et/ou les réactions cliniques et/ou les effets indésirables peuvent être contrôlés et que la dose peut être ajustée en conséquence. La surveillance devra être fréquente pendant le traitement par Rimactazid et devra se poursuivre en outre pendant 2 à 3 semaines après l'arrêt du traitement. Les actions inductrices enzymatiques de la rifampicine diminuent progressivement en l'espace de 2 semaines ou plus après l'arrêt du traitement par la rifampicine. Il faut tenir compte de ce facteur lorsqu' on augmente la dose d'autres médicaments pendant le traitement par Rimactazid.
L'efficacité des médicaments suivants peut être affectée en cas d'administration simultanée avec Rimactazid: anticonvulsivants (p.ex. phénytoïne), antiarythmiques (p.ex. disopyramide, méxilétine, quinidine, propafénone, tocainide), antiœstrogènes (p.ex. tamoxifène, torémifène), antipsychotiques (par ex. halopéridol, clozapine, aripiprazole), anticoagulants oraux, antimycotiques (p.ex. fluconazole, kétoconazole, itraconazole, caspofungine, terbinafine), barbituriques, bétabloquants (p.ex. propranolol, carvédilol), antagonistes du calcium (p.ex. diltiazem, nifédipine, vérapamil), diurétiques (p.ex. éplérénone), chloramphénicol, clarithromycine, doxycycline, dapsone, fluoroquinolones, télithromycine, corticostéroïdes (crise chez les addisoniens), glucosides cardiotoniques, losartan, clofibrate, contraceptifs hormonaux systémiques, œstrogènes, gestrinone, benzodiazépines (p.ex. diazépam et substances apparentées aux benzodiazépines telles que zopiclone et zolpidem), antidiabétiques oraux, cimétidine, lévothyroxine, analgésiques narcotiques, méthadone, morphine, étoricoxib, progestine, quinine, ciclosporine, substances immunodépressives (p.ex. azathioprine, tacrolimus, léflunomide), irinotécan, praziquantel, antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3 (p.ex. ondansétron), statines métabolisées par le système du CYP (p.ex. simvastatine, fluvastatine), riluzole, thiazolidine-diones (p.ex. rosiglitazone), théophylline, antidépresseurs tricycliques (p.ex. amitriptyline, nortriptyline), virostatiques (par ex. zidovudine, saquinavir, indinavir, éfavirenz, névirapine).
L'administration simultanée des médicaments suivants avec Rimactazid est contre-indiquée: voriconazole, antiprotéases (y compris ritonavir à faible dose), halothane (en raison d'une hépatotoxicité accrue) ou doit être évitée dans la mesure du possible: inhibiteurs des canaux calciques, antimycotiques azolés (sauf fluconazole), délavirdine, triazolam, midazolam, atovaquone, névirapine, simvastatine, chloramphénicol.
Autres interactions: énalapril (réduction des concentrations plasmatiques de l'énalaprilate), interaction réciproque: diminution de la concentration plasmatique de l'atovaquone et augmentation de la rifampicine, diminution de la concentration plasmatique du kétoconazole et de la rifampicine, diminution possible de la concentration plasmatique de l'acide mycophénolique (MPA).
La rifampicine peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux. Les patients traités par Rimactazid devront donc utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire.
La rifampicine augmente l'ASC et réduit la clairance rénale de la fexofénadine par le biais de différentes voies d'interaction.
Les vaccins oraux contre le typhus peuvent être inactivés en cas d'antibiothérapie concomitante.
Des études précliniques montraient que les substances appartenant à la classe des médicaments anioniques (p.ex. rifampicine) empêchent l'absorption hépatique du produit de contraste dans le foie et réduisent donc l'effet de contraste hépatique.
La rifampicine peut retarder l'élimination biliaire du produit de contraste lors des examens radiographiques, ce qui peut nuire à l'imagerie de la vésicule biliaire. Ces examens doivent donc être réalisés avant la prise de rifampicine du matin.
La rifampicine peut interagir avec les tests de mesure de l'acide folique ou de la vitamine B12 (cyanocobalamine).
Rimactazid et l'acide paraaminosalicylique (P.A.S.) doivent être pris au moins à 4 heures d'intervalle, sinon les concentrations sanguines habituelles de rifampicine ne sont pas atteintes et la concentration plasmatique et la demi-vie de l'INH risquent d'augmenter.
Des troubles de la coordination et des épisodes psychiques ont été rapportés lors d'une administration concomitante d'isoniazide et de disulfiram; ceux-ci sont éventuellement provoqués par une augmentation du métabolisme de la dopamine. C'est pourquoi, il faut s'abstenir d'administrer simultanément ces substances.
L'INH inhibe le métabolisme de la phénytoïne, de la carbamazépine, de la primidone et de l'acide valproïque, dont les doses devront, le cas échéant, être réduites.
Les médicaments suivants ne doivent être administrés avec l'IHN qu'avec prudence: stavudine, anesthésiques halogénés volatils, éthosuximide, kétoconazole, benzodiazépine, paracétamol, anticoagulants oraux de type coumarine, lévodopa.
Les aliments ayant une teneur élevée en tyramine ou en histamine doivent être évités. L'isoniazide peut inhiber la monoamine oxydase et la diamine oxydase. L'absorption d'aliments contenant de la tyramine (par ex. fromage, vin) ou de l'histamine (p.ex. thon) peut provoquer des céphalées, des palpitations cardiaques, une sensation de chaleur, etc.

Grossesse, allaitement

Des expérimentations animales ont révélé des effets mutagènes et tératogènes avec les différentes substances actives de Rimactazid. Aucune étude clinique contrôlée n'est disponible avec cette combinaison si bien que Rimactazid ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Pendant les dernières semaines de la grossesse, la rifampicine peut provoquer des hémorragies postnatales chez la mère et le nouveau-né. Un traitement par la vitamine K est nécessaire en relation avec l'accouchement. L'isoniazide pouvant provoquer des effets neurotoxiques chez le fœtus, il est recommandé d'administrer de la pyridoxine aux femmes enceintes.
Rifampicine
Des malformations ont été observées dans des expérimentations animales chez le rat et la souris. La rifampicine traverse la barrière placentaire et est détectable dans le sang du cordon ombilical. Dans des études cliniques effectuées chez plus de 300 femmes exposées à la rifampicine pendant la grossesse, aucune augmentation significative du taux de malformations fœtales ne s'est confirmée.
Isoniazide
L'isoniazide a un faible effet génotoxique direct. Aucune modification chromosomique n'a été observée dans les lymphocytes de patients traités par l'isoniazide, tandis qu'une fréquence accrue de modifications chromosomiques a été notée avec le traitement combiné.
On a néanmoins constaté que, chez l'être humain, l'isoniazide est relié à un risque relativement faible pendant la grossesse. Les malformations congénitales observées ne sont pas plus fréquentes que celles qui seraient attendues dans une population normale, on ne dispose, cependant, d'aucune étude clinique contrôlée. L'isoniazide traversant la barrière placentaire et pouvant avoir des effets neurotoxiques chez le fœtus, il est recommandé d'administrer de la pyridoxine à la femme enceinte pendant la grossesse.
Allaitement
La rifampicine et l'isoniazide passent dans le lait maternel. Aucun effet indésirable sur les enfants nourris au sein n'a été constaté avec les différents principes actifs, on ne dispose, cependant, d'aucune étude expérimentale ou clinique sur la combinaison, et la préparation ne doit donc pas être utilisée pendant l'allaitement. Cependant, si un traitement s'avère absolument nécessaire, il faut arrêter l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des posologies d'isoniazide supérieures à 10 mg/kg peuvent provoquer des effets indésirables sur le système nerveux, par ex. sous forme de neuropathie périphérique, et altérer ainsi l'aptitude du patient à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La fréquence est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Rifampicine
Effets indésirables de la rifampicine pouvant survenir pendant le traitement régulier quotidien ou intermittent
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
Quelques cas de développement accéléré d'un cancer des poumons ont été signalés chez l'être humain en association avec la rifampicine, mais le rapport de cause à effet avec le principe actif n'a pas pu être démontré.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: leucopénie transitoire, éosinophilie. Une thrombocytopénie et un purpura thrombocytopénique surviennent plus fréquemment lors du traitement intermittent que lors de la prise quotidienne régulière où ils ne sont que très rares. Des rapportes rares de agranulocytose. En cas de poursuite du traitement malgré l'apparition d'un purpura thrombocytopénique, des complications sévères peuvent se produire (hémorragie cérébrale, décès, hémolyse, anémie hémolytique aiguë, coagulopathie intravasculaire disséminée).
De rares cas de coagulation intravasculaire disséminée ont été signalés.
Affections du système immunitaire
Des réactions, probablement d'origine immunitaire, peuvent survenir, en particulier en cas de traitement intermittent:
Très fréquent: syndrome grippal avec épisodes fiévreux, frissons, céphalée, sensation de vertiges et douleurs osseuses: survient généralement entre le 3e et le 6e mois. La fréquence de ce syndrome est variable, mais il peut toucher jusqu'à 50% des patients recevant 25 mg/kg de rifampicine ou plus une fois par semaine.
Rare: anaphylaxie.
Autres réactions d'origine immunitaire pouvant survenir en cas de traitement intermittent: essoufflement, respiration haletante, hypotonie, choc, œdème, anémie hémolytique aiguë et insuffisance rénale aiguë, généralement à la suite d'une nécrose tubulaire ou corticale ou d'une néphrite interstitielle aiguë.
Affections endocriniennes
Rare: troubles menstruels (aménorrhée dans des cas extrêmes); déclenchement d'une crise chez les patients atteints de maladie d'Addison (voir «Interactions»), insuffisance surrénalienne.
Les taux de calcium et de phosphate peuvent baisser et la sécrétion de parathormone augmente.
Affections psychiatriques
Rare: confusion mentale, psychoses.
Affections du système nerveux
Fréquent: fatigue, somnolence, céphalées, obnubilation, vertiges.
Rare: ataxie.
Affections oculaires
Fréquent: rougeur oculaire.
Rare: troubles visuels, signes et symptômes sévères d'une inflammation de l'œil, p.ex. conjonctivite exsudative.
Affections vasculaires
Rare: hypotension, choc, œdème et vasculite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: essoufflement, respiration haletante, voir également «Affections du système immunitaire».
Affections gastro-intestinales
Fréquent: anorexie, nausées, douleurs abdominales, sensation de réplétion, météorisme, vomissements, diarrhée.
Rare: survenue isolée d'une gastrite érosive, d'une colite pseudomembraneuse, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: élévation asymptomatique des enzymes hépatiques (jusqu'à 15%).
Rare: hépatite ou ictère, y compris réactions hépatiques menaçant le pronostic vital telles qu'insuffisance hépatique et hépatite fulminante aiguë, d'issue fatale dans de très rares cas (<0,01%); il faut aussi tenir compte de l'action hépatotoxique des médicaments combinés à la rifampicine, par ex. isoniazide ou pyrazinamide (voir «Mises en garde et précautions»), déclenchement d'une porphyrie. Au début, on constate une hausse transitoire du taux de bilirubine sérique et de l'activité de l'acide delta-aminolévulinique synthase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: sensation de chaleur, rougeur du visage, prurit avec ou sans exanthème, urticaire.
Rare: réactions cutanées sévères, telles que réactions d'hypersensibilité généralisées, p.ex. érythème polymorphe dont syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, syndrome de Lyell et réactions pemphigoïdes.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rare: faiblesse musculaire, myopathies.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: une hyperazotémie et une hyperuricémie ont été rapportées. Une hémolyse, une hémoglobinurie, une hématurie, une néphrite interstitielle, une insuffisance rénale, une insuffisance rénale aiguë, une glomérulonéphrite et une nécrose tubulaire ont été constatées.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: coloration rouge des liquides et sécrétions de l'organisme, tels qu'urine, crachats, liquide lacrymal, fèces, salive et sueurs. Ceci peut entraîner une coloration durable des lentilles de contact souples.
Effets indésirables de la rifampicine survenant essentiellement lors d'un traitement intermittent ou d'une reprise du traitement après une interruption temporaire
Un syndrome pseudogrippal probablement d'origine immunopathologique peut survenir chez les patients ne prenant pas la rifampicine selon un schéma quotidien ou chez ceux reprenant le traitement par la rifampicine après une interruption temporaire. Ce syndrome se caractérise par une fièvre, des frissons et éventuellement des céphalées, des vertiges et des douleurs des muscles squelettiques. Dans de rares cas, une thrombocytopénie, un purpura, une dyspnée, des crises asthmatiformes, une anémie hémolytique, un choc et une insuffisance rénale aiguë (généralement à la suite d'une nécrose tubulaire ou corticale ou d'une néphrite interstitielle aiguë) peuvent survenir après ce syndrome pseudogrippal. Ces complications sévères peuvent cependant apparaître aussi brutalement sans syndrome pseudogrippal préalable, principalement lorsque le traitement est repris après une interruption temporaire ou lorsque la rifampicine est administrée seulement une fois par semaine à fortes doses (≥25 mg/kg) (voir ci-dessous Affections du système immunitaire).
l'isoniazide
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: Agranulocytose, éosinophilie, thrombocytopénie, anémie (hémolytique, sidéroblastique), lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
Fréquent: Réactions allergiques et autres réactions telles qu'exanthème médicamenteux et fièvre.
Rare: Réactions allergiques telles que syndrome rhumatismal, signes et symptômes ressemblant à un lupus érythémateux, vasculite, réactions anaphylactiques, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
Affections endocriniennes
Rare: Gynécomastie.
Le diabète peut être plus difficile à contrôler.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: Pellagre, hyperglycémie et acidose métabolique.
Affections psychiatriques
Rare: Psychoses.
Affections du système nerveux
La fréquence des affections du système nerveux est fortement influencée par les facteurs suivants: dose, prise d'isoniazide sans supplémentation en vitamine B6, dénutrition, abus d'alcool, acétylation lente et diabète (p.ex. polynévrite très fréquente (env. 20%)).
Fréquent: Neuropathie périphérique, précédée habituellement de paresthésies au niveau des pieds et des mains.
Rare: Polynévrite, paresthésies, faiblesse musculaire, perte des réflexes tendineux, crampes, étourdissement, sensations de vertiges, céphalées, encéphalopathie toxique, convulsions, névrite et atrophie du nerf optique et troubles de la mémoire. Des posologies élevées peuvent augmenter la fréquence des crises chez les épileptiques.
Affections oculaires
Rare: Lésion du nerf optique.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Nausées, vomissements, douleurs épigastriques, brûlures d'estomac, sécheresse de la bouche.
Très rare: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: Hausse des valeurs hépatiques (env. 10−20%), hausse transitoire des valeurs hépatiques (env. 10−20%) pendant les premiers mois de traitement, avec retour à la normale malgré la poursuite du traitement.
Fréquent: Troubles de la fonction hépatique (habituellement augmentation légère et transitoire du taux sérique des transaminases). Les symptômes prodromiques les plus fréquents sont anorexie, nausées, vomissements, fatigue, malaise et sensation de faiblesse. La fréquence de l'atteinte hépatique progressive augmente avec l'âge. Elle est rare chez les sujets de moins de 20 ans, mais sa fréquence atteint jusqu'à 3% des personnes de plus de 50 ans.
Fréquent: Hépatite (le risque augmente avec l'âge et la consommation d'alcool)
Occasionnel: Ictère.
Rare: Hépatite sévère, parfois d'évolution fatale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Rash cutané, acné, rougeur du visage, prurit, rougeurs oculaires.
Occasionnel: Urticaire.
Rare: réactions pemphigoïdes, érythème polymorphe dont syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse nécrosante toxique, dermatite exfoliative, pemphigoïde.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: Troubles mictionnels.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Rifampicine
Toxicité: l'administration de 100 mg/kg chez l'enfant (1–4 ans) a entraîné des symptômes cutanés typiques. L'administration de 15 g chez l'adulte a entraîné une intoxication létale et l'administration de 12 g chez l'adulte a entraîné une intoxication modérée.
Signes et symptômes: peu après la prise, apparition de troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements), douleurs abdominales, céphalées, transpiration profuse, dyspnée, insuffisance rénale, troubles hépatiques, prurit généralisé, crises convulsives, léthargie et troubles de la conscience croissants; une perte de connaissance peut survenir en cas d'affection hépatique sévère. Une augmentation transitoire des enzymes hépatiques et de la bilirubine est possible.
Coloration rouge orangée de la peau, de l'urine, de la sueur, de la salive, des larmes et des fèces, l'intensité de la coloration étant proportionnelle à la dose prise.
Des œdèmes faciaux et périorbitaires ont été observés chez l'enfant. Eventuellement œdème pulmonaire.
Quelques cas mortels d'hypotension, de tachycardie sinusale, d'arythmies ventriculaires, de convulsions et d'arrêt cardiaque ont été rapportés.
En cas de surdosage sévère, une augmentation du volume du foie, éventuellement associée à une sensibilité à la pression, peut survenir quelques heures après la prise; un ictère peut se développer très rapidement.
Une atteinte hépatique préexistante peut aggraver l'évolution. Les autres fonctions corporelles ne sont généralement pas modifiées.
En cas de surdosage très sévère, la bilirubinémie peut s'élever très rapidement. Les enzymes hépatiques peuvent être perturbés, surtout en cas de trouble hépatique préexistant.
Une action directe sur le système hématopoïétique, les concentrations d'électrolytes ou l'équilibre acido-basique est improbable.
Traitement: évacuation du contenu gastrique le plus vite possible, si cela est admissible (à condition que le patient ne souffre pas de convulsions); suivie d'un traitement de soutien tel qu'ouverture des voies respiratoires, administration répétée de charbon actif, antiémétiques, hémodialyse si les symptômes persistent, lorsqu'une dialyse péritonéale n'est pas disponible, associée à une diurèse forcée et un traitement symptomatique. En cas de défaillance rénale, une dialyse peut s'avérer nécessaire.
Isoniazide
Toxicité: la toxicité est potentialisée par l'alcool. La dose létale est de 80–150 mg/kg de poids corporel. L'administration de 5 g chez des adolescents de 15 ans a entraîné une intoxication létale. L'administration de 900 mg chez des enfants de 8 ans a entraîné une intoxication modérée. L'administration de 2–3 g chez des enfants de 3 ans a entraîné une intoxication sévère. L'administration de 3 g chez des adolescents de 15 ans et de 5–7,5 g chez des adultes a entraîné une intoxication extrêmement sévère.
Symptômes: les symptômes d'un surdosage d'isoniazide apparaissent entre 30 minutes et 3 heures après l'administration. Les symptômes typiques sont des crises convulsives et une acidose métabolique, ainsi qu'une acétonurie. Par ailleurs, les symptômes suivants apparaissent: myoclonies périorbitaires, vertiges, acouphènes, tremblements, hyperréflexie, paresthésies, problèmes d'élocution, vision trouble et hallucinations visuelles, troubles de la conscience. Dépression respiratoire, apnée. Tachycardie, troubles du rythme cardiaque, hypotension. Nausées, vomissements. Fièvre, rhabdomyolyse, CIVD, hyperglycémie, hyperkaliémie. Troubles hépatiques. En cas de surdosage plus important, il convient d'être attentif à la détresse respiratoire et à la dépression du SNC, qui passe rapidement de la stupeur à un coma profond accompagné de convulsions graves et non traitables.
Traitement: Si cela est admissible, évacuation du contenu gastrique (à condition que le patient ne souffre pas de crampes), administration de charbon activé. Prélèvement d'échantillons sanguins pour déterminer immédiatement les gaz du sang, les électrolytes, l'azotémie, le glucose, etc. En cas de crises convulsives et d'acidose métabolique, administrer de la pyridoxine à la dose de 1 g par g d'isoniazide. En cas de crampes et de dosage inconnu, administrer 5 g de pyridoxine par voie i.v. En l'absence de crampes, donner à titre prophylactique 2–3 g de pyridoxine par voie intraveineuse. Afin de réduire l'irritation vasculaire, la pyridoxine doit être administrée diluée et pendant 30 minutes, à l'aide d'une pompe à perfusion ou d'une pompe à seringue. La dose sera répétée si nécessaire. Le diazépam potentialise l'action de la pyridoxine. Lorsque l'on ne dispose pas de pyridoxine, on peut aussi essayer d'administrer une forte dose de diazépam pour remédier aux crampes. Traitement respiratoire dans les cas sévères. Correction de l'acidose métabolique et des troubles du bilan électrolytique. Assurer une bonne diurèse. Hémodialyse ou hémoperfusion en cas d'intoxication extrêmement sévère. Traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
J04AM02
Mécanisme d'action
La rifampicine a une action bactéricide sur le Mycobacterium tuberculosis aussi bien in vivo qu'in vitro. Son spectre d'action comprend aussi d'autres représentants atypiques des mycobactéries, l'action étant variable.
Le spectre d'action antibactérien de la rifampicine comprend in vivo des germes non seulement extracellulaires mais aussi intracellulaires.
La rifampicine inhibe l'ARN polymérase ADN dépendante des souches bactériennes sensibles, sans toutefois perturber l'enzyme correspondant des mammifères.
L'isoniazide a une action bactéricide, surtout vis-à-vis des populations de Mycobacterium tuberculosis présentant une croissance rapide. Son mécanisme d'action repose probablement essentiellement sur l'inhibition de la synthèse de l'acide mycolique qui est un composant important de la paroi cellulaire des mycobactéries.
Pharmacodynamique
In vitro, la rifampicine inhibe la croissance de M. tuberculosis, à des concentrations comprises entre 0,005 et 0,2 µg/ml. La rifampicine augmente l'efficacité in vitro de la streptomycine et de l'isoniazide contre le M. tuberculosis, mais pas celle de l'éthambutol.
L'isoniazide possède une action bactériostatique sur les bactéries «au repos» et une action bactéricide sur les bactéries proliférant rapidement. La concentration tuberculostatique minimale est comprise entre 0,025 et 0,05 µg/ml.
Une résistance à l'isoniazide survient en raison de mutations des gènes katG, inhA et ahpC. Lorsque l'isoniazide est administré en monothérapie, les bactéries M.tuberculosis développent très rapidement une résistance à l'isoniazide.
Le tableau suivant présente la situation de la résistance en Suisse (données de mars 2011).
Schéma de résistance envers les antituberculeux isoniazide (H), rifampicine (R),
éthambutol (E) et pyrazinamide* (Z) en Suisse 2005–2009

* M. bovis a été exclue de l'analyse des données de résistance car cette espèce possède une résistance naturelle à la pyrazinamide.
Efficacité clinique
Aucune information.

Pharmacocinétique

Les études pharmacocinétiques sur des volontaires sains ont montré que les deux composants de Rimactazid, isolés ou combinés, ont des biodisponibilités comparables.
Tous les composants diffusent facilement dans la plupart des tissus et liquides de l'organisme (y compris dans le liquide céphalo-rachidien).
Rifampicine
Absorption
La rifampicine est résorbée correctement et presque complètement dans le tractus gastro-intestinal. Les concentrations sériques maximales subissent de fortes variations interindividuelles. Elles s'élèvent habituellement à 4−32 µg/ml, 2 à 4 heures après la prise à jeun d'une dose de 10 mg/kg de poids corporel. La prise d'aliments simultanée diminue la résorption.
Distribution
Le volume de distribution est de 0,97 ± 0,36 l/kg. La rifampicine est liée aux protéines à environ 80%. La plus grande partie de la substance non liée n'est pas ionisée et diffuse donc facilement dans les tissus et liquides de l'organisme (y compris le liquide céphalo-rachidien). En cas de méningite, environ 10−20% de la concentration plasmatique simultanée sont atteints dans le liquide céphalo-rachidien. La rifampicine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
Métabolisme
Après son absorption, la rifampicine est rapidement excrétée dans la bile et subit un cycle entérohépatique. Pendant ce processus, la rifampicine est désacétylée, si bien qu'au bout de 6 heures, toute la substance est sous cette forme. Ce métabolite a également une action antibactérienne. La désacétylation entraîne une diminution de la réabsorption intestinale et facilite l'élimination.
Élimination
Chez l'être humain en bonne santé, la demi-vie sérique de doses uniques de rifampicine est comprise environ entre 3 heures (600 mg) et 5 heures (900 mg). Après une administration répétée, la demi-vie est raccourcie à 2−3 heures.
Jusqu'à 30% d'une dose sont éliminés dans les urines, la moitié environ sous forme inchangée.
Isoniazide
Absorption
L'isoniazide est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal.
Des concentrations sériques maximales d'environ 8 µg/ml sont mesurées 1 à 2 heures après la prise orale d'une dose de 5 mg/kg de poids corporel, elles diminuent au bout de 6 heures de 50% ou moins de la valeur maximale.
Distribution
L'isoniazide est lié aux protéines plasmatiques à 4−30%.
Le volume de distribution est de 0,67 à 0,75 l/kg de poids corporel.
Il diffuse facilement dans tous les liquides de l'organisme (liquide céphalo-rachidien, liquide pleural et liquide d'ascite), les tissus, les organes et les excreta (sueur, salive, fèces). La concentration dans le LCR correspond à 90−100% de celle dans le plasma. L'isoniazide traverse aussi la barrière placentaire et parvient dans le lait maternel, à des concentrations comparables à celles du sang maternel.
Métabolisme
L'isoniazide est inactivé par acétylation et déshydrazination dans le foie. Le taux d'acétylation est génétiquement déterminé. Les Asiatiques sont le plus souvent des acétyleurs rapides, environ 50% des Européens et les Noirs sont des acétyleurs lents. Les demi-vies d'élimination plasmatique correspondantes sont respectivement de 1,0−1,5 heures et de 3−5 heures. Environ 20% des métabolites ont une action microbiologique.
Elimination
Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 75% de la dose administrée sont éliminés dans les urines en l'espace de 24 heures. Respectivement 12 et 27% de la dose apparaissent sous forme d'INH inchangé dans les urines des acétyleurs rapides et lents.
Cinétique pour certains groupes de patients
Rifampicine
En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination s'allonge, à des doses supérieures à 600 mg/jour (10 mg/kg). Une hémodialyse ne permet pas d'éliminer la rifampicine du sang.
En cas d'insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques sont augmentées et la demi-vie d'élimination est prolongée. Pour le traitement des patients insuffisants hépatiques voir «Mises en garde et précautions».
Chez les patients âgés, la clearance rénale est certes limitée, mais les concentrations plasmatiques atteintes sont semblables à celles observées chez les patients jeunes, à cause de l'excrétion élevée par le foie.
Isoniazide
Chez les acétyleurs lents atteints d'une insuffisance rénale sévère, une accumulation de l'isoniazide peut se produire. Dans de tels cas, la concentration sérique de l'isoniazide doit être étroitement surveillée et la dose doit être réduite, si nécessaire.
En cas d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination de l'isoniazide est prolongée. Pour l'utilisation chez les patients insuffisants hépatiques voir «Mises en garde et précautions».
La demi-vie s'allonge, si bien qu'il peut s'avérer nécessaire d'adapter la dose pour prévenir des effets indésirables.

Données précliniques

Rifampicine
Chez la souris et le rat, la rifampicine a présenté une action tératogène avec une survenue accrue de spina-bifida et de fentes labio-palatines, à des posologies supérieures à 150 mg/kg par jour. Chez le lapin, aucune action tératogène n'a été observée. Des effets embryotoxiques non spécifiques sont survenus dans les trois espèces animales, à des doses supérieures à 150 mg/kg.
On dispose d'indications limitées sur la cancérogénicité de la rifampicine. Chez les souris femelles d'une race dans laquelle une prédisposition aux hépatomes est démontrée, une augmentation significative de telles tumeurs a été observée après un an de traitement par la rifampicine, à des doses représentant 2 à 10 fois la dose clinique maximale.
Aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs de quelque type que ce soit n'a été observée chez des souris d'une autre race traitées pendant 1 an et chez des rats traités pendant 2 ans. Les études réalisées avec différents modèles de mammifères ainsi qu'avec des bactéries n'ont révélé aucun indice de mutagénicité de la rifampicine. Une augmentation des cassures chromatidiennes n'a été constatée que lorsque des cultures cellulaires de sang complet ont été traitées par la rifampicine. La rifampicine a une action immunosuppressive chez le lapin, la souris, le rat, le cobaye ainsi que sur les lymphocytes humains in vitro et chez l'être humain.
Isoniazide
L'isoniazide a une action génotoxique faible et est une substance promutagène car des métabolites toxiques (hydrazine et acétylhydrazine) sont formés par activation métabolique. Aucune modification des chromosomes n'a été mise en évidence dans les lymphocytes de patients traités par l'isoniazide, tandis qu'une fréquence accrue de modifications chromosomiques a été documentée avec le traitement combiné.
Aucune action tératogène n'a été constatée dans les modèles animaux. On dispose d'indices limités montrant que l'isoniazide engendre des tumeurs pulmonaires chez la souris après différents modes d'administration. Les indications disponibles sur l'exposition humaine ne permettent pas de conclure à une cancérogénicité de l'isoniazide chez l'être humain, aux posologies applicables pour le traitement et la prophylaxie de la tuberculose.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Rifampicine
Des concentrations thérapeutiques de rifampicine peuvent perturber les tests d'analyse microbiologique standard pour l'acide folique sérique et la vitamine B12; d'autres tests devront donc être utilisés. Des augmentations transitoires de la bromesulphonephtaléine et de la bilirubinémie ont été observées.
Sur la base de l'inhibition de l'Organic Anion Transport Protein (OATP 1) observée in vitro et provoquée par de fortes concentrations de rifampicine, il est envisageable que Rimactazid puisse altérer l'excrétion biliaire de certains produits de contraste (par ex. gadoterate) destinés à visualiser la vésicule biliaire. Ces tests devront donc être effectués avant l'administration matinale de la rifampicine. Des réactions croisées et des tests faussement positifs de dépistage urinaire des opiacés ont été rapportés avec la rifampicine lors de l'utilisation de la méthode KIMS.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 25°C, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56769 (Swissmedic)

Présentation

Rimactazid 150/75 comprimés pelliculés: 60 [A]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Janvier 2023