OEMéd 9.11.2001

Composition

Rimactazid 150/75 

Principe actif: Rifampicine et isoniazide.

Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Rimactazid Paed 60/60 

Principe actif: Rifampicine et isoniazide.

Excipients: Aromatica, Aspartamum, Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Rimactazid 150/75
1 comprimé pelliculé contient: Rifampicinum 150 mg Isoniazidum 75 mg.

Rimactacid Paed 60/60
1 comprimé contient: Rifampicinum 60 mg, Isoniazidum 60 mg.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement de la tuberculose, selon les directives de l'OMS et de la Ligue pulmonaire suisse. Remarque: avant de commencer le traitement, il faut vérifier si la préparation est applicable sur la base de la version la plus récente des directives.
Celles-ci peuvent être téléchargées sur le site Internet
http://www.tbinfo.ch/index.aspx?PID=31.3.6.582.0.0.0.582.1.N.0.Y.0.0.0.0 ou
http://www.tbinfo.ch (Conseils online ? Manuel de la tuberculose) (recommandation commune de la Ligue pulmonaire suisse et de l'Office Fédéral de la Santé Publique) ou
http://www.who.int/gtb/publications/ttgnp/PDF/tb97–220.pdf (Organisation Mondiale de la Santé, OMS).

Posologie/Mode d'emploi

Adultes 

Rimactazid 150/75
Les comprimés pelliculés Rimactazid 150/75 conviennent notamment, d'après le type et le rapport de mélange des deux principes actifs intéressés et selon les recommandations de la Ligue pulmonaire suisse et l'OMS, pour la phase de continuation du traitement de la tuberculose chez l'adulte (après la phase intensive initiale avec des principes actifs supplémentaires). Seule la posologie standard pour les cas ne présentant pas de complication est reproduite ci-après; en présence de facteurs engendrant des complications (entre autres: atteint du système nerveux central, tuberculose disséminée, traitement répété, insuffisance hépatique et/ou rénale), il faut toujours respecter les indications plus détaillées mentionnées dans les directives.

Posologie standard de Rimactazid 150/75
Pendant la phase de continuation de 4 mois, les comprimés pelliculés de Rimactazid 150/75 doivent être administrés par voie orale, sur la base d'un schéma de prise quotidienne régulière. Les comprimés pelliculés doivent être pris en dose unique à jeun au moins 1 heure avant un repas, pour assurer un pic de concentration élevé.

Schéma de posologie global

Dose quotidienne
* Normalement, la plupart des patients qui prennent des comprimés pelliculés de rifampicine d'une préparation combinée à dose fixe reçoivent 3 ou 4 comprimés par jour. Seul un petit pourcentage des patients tuberculeux adultes rentre dans la catégorie des sujets présentant un poids corporel supérieur à 70 kg. Cela pourrait imposer un dépassement de la dose quotidienne maximale de la rifampicine et de l'isoniazide, à savoir 600 mg et 300 mg. Mais les doses limites de 12 mg/kg de rifampicine et de 6 mg/kg d'isoniazide sont ainsi encore respectées.
Les expériences avec des doses totales plus élevées sont limitées, c'est pourquoi les patients devront être particulièrement bien surveillés si un dépassement des doses quotidiennes maximales semble nécessaire. La stratégie DOTS (Direct Observation of Treatment for a Short Period, c.-à-d. l'administration des antituberculeux sous surveillance directe) doit être envisagée si possible pour tous les patients, indépendamment du schéma thérapeutique utilisé.Seite 2

6 comprimés                de 30 kg à 40 kg         
5 comprimés                de 25 kg à 30 kg         
4 comprimés                de 20 kg à 25 kg         
3 comprimés                de 15 kg à 20 kg         
2 comprimés                de 10 kg à 15 kg         
1,5 comprimés              de 7,5 kg à 10 kg        
1 comprimé                 de 6 kg à 7,5 kg         
½ comprimé                 de 3 kg à 6 kg           
                           poids corporel suivant   
Nombre de comprimés        Pour les enfants ayant le

Mise en garde 

Reprise du traitement après une interruption Si pour une raison quelconque, y compris un défaut d'observance du patient, la prise est interrompue passagèrement, les deux
composants de la préparation, la rifampicine, l'isoniazide, devront être administrés séparément lors de la reprise du traitement parce que la rifampicine doit alors être administrée à dose progressivement croissante (voir Effets indésirables de la rifampicine). La dose thérapeutique souhaitée doit être atteinte en l'espace de 3 à 4 jours. La fonction rénale du patient doit être étroitement surveillée pendant cette période. L'isoniazide doit être administrés dès le premier jour à sa posologie normale.

Enfants 

Rimactazid Paed 60/60
Les comprimés Rimactazid 60/60 conviennent notamment, selon le type et le rapport de mélange des deux principes actifs intéressés, pour la phase de continuation du traitement de la tuberculose chez l'enfant (après la phase intensive initiale avec des principes actifs supplémentaires). Le rapport de mélange présent convient soit pour la prise quotidienne (d'après les directives communes du Center for Disease Control américain, de l'American Thoracic Society et de l'Infectious Diseases Society of America, disponibles sur Internet sur le site http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5211a1.htm) soit pour la prise intermittente, 3 fois par semaine (selon les recommandations de la Ligue pulmonaire suisse et de l'OMS; d'après ces directives, un autre rapport de mélange des principes actifs que celui présent dans Rimactazid Paed est recommandé pour la prise quotidienne qui est, en réalité, préférée).
Seule une des posologies standard possibles pour les cas non compliqués est donnée ci-après; en présence de facteurs engendrant des complications (entre autres: atteinte du système nerveux central, tuberculose disséminée, traitement répété, insuffisance hépatique et/ou rénale), il faut toujours respecter les indications plus détaillées mentionnées dans les directives. Posologie standard de Rimactazid Paed 60/60 en cas de prise quotidienne (correspondant à la directive CDC) pendant le traitement de continuation de 4 mois:

Schéma de posologie global 

Rifampicine: 10 mg/kg (8–12 mg/kg).

Isoniazide: 10 mg/kg (8–12 mg/kg).
Chaque comprimé de Rimactazid Paed 60/60 contient de la rifampicine (R) et de l'isoniazide (INH) dans un rapport tel que la prise d'1 comprimé par 6 kg de poids corporel permet l'administration de 10 mg/kg (R) et de 10 mg/kg (INH). Un enfant ne doit jamais prendre plus de 6 comprimés de Rimactazid Paed 60/60 par jour.
La dose quotidienne est calculée à partir des recommandations citées plus haut et des besoins quotidiens. Les comprimés peuvent être partagés en deux pour garantir le mieux possible le dosage nécessaire à l'aide du poids corporel.
La stratégie DOTS (Direct Observation of Treatment for a Short Period, c.-à-d. l'administration des antituberculeux sous surveillance directe) doit être envisagée si possible pour tous les patients, indépendamment du schéma thérapeutique utilisé.

Mise en garde 

Reprise du traitement après interruption
Si, pour une raison quelconque, y compris un défaut d'observance du patient, la prise est interrompue passagèrement, les deux composants rifampicine et isoniazide devront être administrés séparément lors de la reprise du traitement parce que la rifampicine doit alors être administrée à dose progressivement croissante (voir «Effets indésirables» de la rifampicine). La dose thérapeutique souhaitée doit être atteinte en l'espace de 3–4 jours. La fonction rénale du patient doit être étroitement contrôlée pendant cette période. L'isoniazide doit être administré dès le premier jour à la posologie normale.

Contre-indications

Hypersensibilité connue aux rifamycines (telles que la rifampicine), à l'isoniazide ou à l'un des excipients, ainsi qu'antécédents d'hépatite médicamenteuse; hépatopathies aiguës de toute étiologie, névrite périphérique, porphyrie. Rimactazid 150/75 ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clearance de la créatinine <25ml/min. Traitement simultané par voriconazole, anti-protéases, halothane.
Dans une étude expérimentale, le traitement simultané par les trois principes actifs rifampicine, saquinavir et ritonavir s'est avéré particulièrement hépatotoxique. Rimactazid ne doit donc jamais être utilisé en même temps que le saquinavir ou le ritonavir. Si les phénotypes d'acétylation sont connus, les patients présentant une capacité d'acétylation extrêmement rapide ou extrêmement lente devront recevoir séparément les deux composants pour faciliter l'adaptation de la dose d'isoniazide.

Mises en garde et précautions

En cas de survenue de réactions d'hypersensibilité aiguës et sévères (voir «Effets indésirables»), Rimactazid/Rimactazid Paed doit être immédiatement interrompu. Les patients chez qui de telles manifestations apparaissent, ne devront plus jamais être traités par Rimactazid/Rimactazid Paed.
Chacun des deux principes actifs de Rimactazid/Rimactazid Paed peut déjà à lui seul provoquer des troubles de la fonction hépatique, des hépatites et de sévères lésions hépatiques, d'évolution fatale dans des cas isolés. Ces effets peuvent éventuellement survenir plus fréquemment lorsque l'administration conjointe des deux principes actifs est effectuée avec Rimactazid/Rimactazid Paed.
La prudence est donc de mise lors d'un traitement par Rimactazid/Rimactazid Paed et une surveillance médicale stricte est nécessaire. La fonction hépatique (en particulier la SGPT et SGOT) devra être contrôlée avant le début du traitement, puis toutes les 2 à 4 semaines. Rimactazid/Rimactazid Paed devra être arrêté si des signes d'atteinte hépato-cellulaire surviennent. LesSeite 3
patients présentant des facteurs de risque connus devront être surveillés avec beaucoup de soin. Les facteurs de risque connus à ce jour sont en particulier:

Age (le risque est déjà multiplié par quatre à partir de l'âge de 35 ans et par huit à partir de 50 ans, par rapport aux patients plus jeunes);

Affection hépatique préexistante; 

Prise simultanée de médicaments hépatotoxiques; 

Diminution de la fonction rénale; 

Consommation chronique/excessive d'alcool; 

Mauvais état nutritionnel; 

Femmes noires ou originaires d'Amérique latine.
Un compte rendu isolé d'une élévation modérée de la bilirubine et/ou des transaminases ne constitue pas, à lui seul, une raison d'interrompre le traitement, car ces valeurs reviennent généralement à la normale après une augmentation initiale. Toutefois, les valeurs devront être étroitement contrôlées. Une décision ne devra donc être prise qu'après une mesure répétée des valeurs. Il faut, pour cela, tenir compte de leur évolution dans le temps et de leur sévérité, en relation avec l'état clinique du patient. Il faut absolument attirer l'attention des patients sur les signes annonciateurs précoces d'une hépatite, tels que fatigue, sensation de faiblesse, malaise, manque d'appétit, nausées ou vomissements, ainsi que sur les signes plus tardifs tels qu'ictère et décoloration des selles et ordonner aux patients de consulter immédiatement le médecin si de tels symptômes surviennent. L'administration supplémentaire de vitamine B6 est indiquée chez les patients dénutris, car l'isoniazide à fortes doses peut entraîner une carence en vitamine B6. De la vitamine B6 peut aussi être administrée aux adolescents et aux personnes sujettes aux neuropathies (par ex. en cas de diabète).
Dans des cas isolés, une hyperbilirubinémie peut apparaître suite à une compétition de l'excrétion biliaire de la bilirubine par la rifampicine (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être informés de ne pas interrompre le traitement, afin de prévenir des réactions immunologiques ou d'autres effets indésirables qui pourraient survenir avec une posologie intermittente (moins de 2 à 3 doses par semaine) (voir «Effets indésirables»).

Interruption du traitement: Etant donné qu'une reprise du traitement après une interruption ou qu'une prise irrégulière de Rimactazid/Rimactazid Paed peuvent déclencher des effets secondaires sévères à cause du composant rifampicine, il faut éviter dans la mesure du possible ces deux situations. Si une interruption est inévitable, les composants rifampicine et isoniazide (INH) doivent être administrés séparément lors de la reprise, car la dose de la rifampicine doit être augmentée progressivement. La dose
thérapeutique souhaitée doit être atteinte le 3e ou 4e jour.
La survenue d'une diarrhée pendant ou après le traitement par Rimactazid/Rimactazid Paed, en particulier si elle a une évolution sévère, persistante et/ou est sanglante, peut être le symptôme d'une infection à Clostridium difficile. La forme évolutive la plus sévère est la colite pseudomembraneuse.
L'urine, la sueur, les crachats, le liquide lacrymal et donc aussi les lentilles de contact souples peuvent se colorer en rouge (ces dernières durablement).

Sang
L'hémogramme doit être contrôlé en cas de traitement prolongé et chez les patients atteints de troubles hépatiques. En cas de survenue d'une thrombocytopénie ou d'un purpura, il faut arrêter durablement la rifampicine. Examens de laboratoire: les enzymes hépatiques, l'hémogramme, la numération des thrombocytes, la bilirubinémie et la créatininémie devront être déterminés au début du traitement, puis à intervalles réguliers. La survenue d'une thrombocytopénie (avec ou sans purpura) est réversible si le traitement est interrompu immédiatement après l'apparition du purpura. Dans le cas contraire, il y a lieu de s'attendre à des hémorragies cérébrales, éventuellement d'évolution fatale. Le métabolisme de substrats endogènes, tels que les hormones surrénaliennes, la thyroxine et la vitamine D, peut être augmenté en raison des propriétés d'induction enzymatique de la rifampicine.

Epilepsie
Comme l'isoniazide présent des effets neurotoxiques, les patients souffrant de troubles convulsifs devront faire l'objet d'une observation particulière pendant le traitement par Rimactazid/Rimactazid Paed.

Diabète sucré
Rimactazid doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de diabète sucré car l'équilibration correcte du diabète est difficile (voir «Interactions»).

Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de l'isoniazide peut être retardée.

Phénylcétonurie
Rimactazid Paed 60/60 contient de l'aspartame, une source de phénylalanine, dans une quantité par comprimé correspondant environ à 14,8 mg de phénylalanine. Ceci doit être pris en considération chez les patients atteints de phénylcétonurie.

Porphyrie
Etant donné que l'activation de l'acide delta-aminolévulinique synthétase peut provoquer une manifestation aiguë de la porphyrie, la rifampicine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de porphyrie à cause de son action inductrice enzymatique. (voir «Contre-indications»).

Neuropathie
La pyridoxine peut être utile pour prévenir la névrite périphérique provoquée par l'isoniazide et doit être donnée dès le début du traitement, à une dose de 10 mg par jour.

Interactions
Il faut éviter d'administrer les médicaments suivants en même temps que Rimactazid: inhibiteurs des canaux calciques, antimycotiques azolés (sauf fluconazole; l'administration simultanée de voriconazole est contre-indiquée), délavirdine, triazolam, midazolam, atovaquone, névirapine, simvastatine.
Warfarine: en cas d'administration simultanée de warfarine et de Rimactazid, il faut contrôler étroitement l'INR pendant le traitement par Rimactazid et les 2 à 3 semaines après son arrêt. La dose de warfarine doit être ajustée en conséquence. Après le traitement par Rimactazid, il y a un risque d'hémorragies sévères si la dose de warfarine n'est pas ajustée en conséquence (voir «Interactions»).Seite 4
La rifampicine est un inducteur très puissant du système du cytochrome P450 et peut augmenter le métabolisme de médicaments administrés simultanément, ce qui entraîne ainsi des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques et une inefficacité de ceux-ci. Les médicaments éliminés par ce métabolisme ne peuvent être administrés en même temps que rimactazid que s'il existe une possibilité de contrôler leur concentration plasmatique ou leurs réactions cliniques/effets indésirables et d'adapter leur dose en conséquence (voir «Interactions»).

Contraception
Pour prévenir l'éventualité d'une grossesse pendant le traitement par rifampicine, des méthodes contraceptives non hormonales doivent être utilisées (voir «Interactions»).

Alcool
Les patients traités par Rimactazid doivent s'abstenir de consommer de l'alcool. Rimactazid doit être immédiatement interrompu en cas d'apparition de réactions d'hypersensibilité aiguës et sévères, telles que thrombocytopénie, purpura, anémie hémolytique, dyspnée et crises asthmatiformes, choc ou défaillance rénale (ce sont les effets secondaires que la rifampicine peut provoquer dans des cas exceptionnels). Les patients chez lesquels de telles complications surviennent, ne devront plus jamais être traités par la rifampicine.

Interactions

Action d'autres médicaments sur Rimactazid/Rimactazid Paed
Les antiacides réduisent la biodisponibilité de la rifampicine et de l'isoniazide. Pour éviter cette interaction, Rimactazid doit être pris au moins 1 heure avant les antiacides.
Les opiacés, les anticholinergiques et le kétoconazole peuvent diminuer la résorption de la rifampicine.

Action de Rimactazid/Rimactazid Paed sur d'autres médicaments
La rifampicine est un inducteur très puissant du système du cytochrome P450 et peut augmenter le métabolisme de médicaments administrés simultanément, ce qui entraîne ainsi des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques et une inefficacité de ceux-ci. L'isoniazide inhibe le métabolisme de certains médicaments, provoquant ainsi une élévation des concentrations plasmatiques. Par ailleurs, la rifampicine et l'isoniazide antagonisent certains médicaments tels que la phénytoïne, la warfarine et la théophylline. L'effet utile ne peut être calculé d'avance et peut changer au cours du temps. Les médicaments métabolisés par les enzymes du CYP 450 ne peuvent être utilisés en même temps que Rimactazid/Rimactazid Paed que si les concentrations plasmatiques et/ou les réactions cliniques et/ou les effets indésirables peuvent être contrôlés et que la dose peut être ajustée en conséquence. La surveillance devra être fréquente pendant le traitement par Rimactazid/Rimactazid Paed et devra se poursuivre en outre pendant 2 à 3 semaines après l'arrêt du traitement. Les actions inductrices enzymatiques de la rifampicine diminuent progressivement en l'espace de 2 semaines ou plus après l'arrêt du traitement par la rifampicine. Il faut tenir compte de ce facteur lorsqu' on augmente la dose d'autres médicaments pendant le traitement par Rimactazid/Rimactazid Paed. L'administration simultanée des médicaments suivants avec Rimactazid/Rimactazid Paed est contre-indiquée: voriconazole, antiprotéases, halothane (en raison d'une hépatotoxicité accrue) ou doit être évitée dans la mesure du possible: inhibiteurs des canaux calciques, antimycotiques azolés (sauf fluconazole), délavirdine, triazolam, midazolam, atovaquone, névirapine, simvastatine, chloramphénicol.
La rifampicine est un inducteur enzymatique. Elle accélère le métabolisme de divers médicaments et peut donc perturber l'efficacité d'autres médicaments: anticonvulsivants (par ex. phénytoïne), antiarythmiques (par ex. disopyramide, méxilétine, quinidine, propafénone, tocainide), antioestrogènes (par ex. tamoxifène, torémifène), antipsychotiques (par ex. halopéridol), anticoagulants oraux, antimycotiques (par ex. fluconazole, kétoconazole, itraconazole, caspofungine), barbituriques, bétabloquants, antagonistes du calcium (par ex. diltiazem, nifédipine, vérapamil), chloramphénicol, clarithromycine, doxycycline, dapsone, fluoroquinolones, télithromycine, corticostéroïdes, glucosides cardiotoniques, losartan, clofibrate, contraceptifs hormonaux systémiques, oestrogènes, gestrinone, benzodiazépines (par ex. diazépam et substances apparentées aux benzodiazépines telles que zopiclone et zolpidem), antidiabétiques oraux, cimétidine, lévothyroxine, analgésiques narcotiques, méthadone, progestine, quinine, ciclosporine, substances immunodépressives (par ex. azathioprine, tacrolimus), irinotécan, praziquantel, antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3 (par ex. ondansétron), statines métabolisées par le CYP3D4, riluzole, thiazolidine-diones (par ex. rosiglitazone), théophylline, antidépresseurs tricycliques (par ex. amitrityline, nortriptyline), virostatiques (par ex. zidovudine, saquinavir, indinavir, éfavirenz).

Autres interactions: énalapril (réduction des concentrations plasmatiques de l'énalaprilate), interaction réciproque: diminution de la concentration plasmatique de l'atovaquone et augmentation de la rifampicine, diminution de la concentration plasmatique du kétoconazole et de la rifampicine.
La rifampicine peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux. Les patients traités par Rimactazid devront donc utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire.
Rimactazid/Rimactazid Paed et l'acide paraaminosalicylique (P.A.S.) doivent être pris au moins à 4 heures d'intervalle, sinon les concentrations sanguines habituelles de rifampicine ne sont pas atteintes et la concentration plasmatique et la demi-vie de l'INH risquent d'augmenter.
Des troubles de la coordination et des épisodes psychiques ont été rapportés lors d'une administration concomitante d'isoniazide et de disulfiram; ceux-ci sont éventuellement provoqués par une augmentation du métabolisme de la dopamine. C'est pourquoi, il faut s'abstenir d'administrer simultanément ces substances.
L'INH inhibe le métabolisme de la phénytoïne, de la carbamazépine, de la primidone et de l'acide valproïque, dont les doses devront, le cas échéant, être réduites.
Les aliments ayant une teneur élevée en tyramine ou en histamine doivent être évités. L'isoniazide peut inhiber la monoamine oxydase et la diamine oxydase. L'absorption d'aliments contenant de la tyramine (par ex. fromage, vin) ou de l'histamine (par ex. thon) peut provoquer des céphalées, des palpitations cardiaques, une sensation de chaleur, etc.

Grossesse/Allaitement

Des expérimentations animales ont révélé des effets mutagènes et tératogènes avec les différentes substances actives de Rimactazid/Rimactazid Paed. Aucune étude clinique contrôlée n'est disponible avec cette combinaison si bien que Rimactazid/ Rimactazid Paed ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Pendant les dernières semaines de la grossesse, la rifampicine peut provoquer des hémorragies postnatales chez la mère et le nouveau-né. Un traitement par la vitamine K est nécessaire en relation avec l'accouchement. L'isoniazide pouvant provoquer des effets neurotoxiques chez le foetus, il est recommandé d'administrer de la pyridoxine aux femmes enceintes.Seite 5

Rifampicine
Des malformations ont été observées dans des expérimentations animales chez le rat et la souris. Dans des études cliniques effectuées chez plus de 300 femmes exposées à la rifampicine pendant la grossesse, aucune augmentation significative du taux de malformations foetales ne s'est confirmée.

Isoniazide
L'isoniazide a un faible effet génotoxique direct. Aucune modification chromosomique n'a été observée dans les lymphocytes de patients traités par l'isoniazide, tandis qu'une fréquence accrue de modifications chromosomiques a été notée avec le traitement combiné.
On a néanmoins constaté que, chez l'être humain, l'isoniazide est relié à un risque relativement faible pendant la grossesse. Les malformations congénitales observées ne sont pas plus fréquentes que celles qui seraient attendues dans une population normale, on ne dispose, cependant, d'aucune étude clinique contrôlée.

Allaitement
La rifampicine et l'isoniazide passent dans le lait maternel. Aucun effet indésirable sur les enfants nourris au sein n'a été constaté avec les différents principes actifs, on ne dispose, cependant, d'aucune étude expérimentale ou clinique sur la combinaison, et la préparation ne doit donc pas être utilisée pendant l'allaitement. Cependant, si un traitement s'avère absolument nécessaire, il faut arrêter l'allaitement.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Des posologies d'isoniazide supérieures à 10 mg/kg peuvent provoquer des effets indésirables sur le système nerveux, par ex. sous forme de neuropathie périphérique, et altérer ainsi l'aptitude du patient à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Estimations des fréquences: très fréquent: ?1/10, fréquent: ?1/100, <1/10, occasionnel: ?1/1'000, <1/100, rare: ?1/10'000, <1/1'000, très rare: <1/10'000.

Effets secondaires de la rifampicine pouvant survenir pendant le traitement régulier quotidien ou intermittent Circulation sanguine et lymphatique 

Rare: leucopénie transitoire, éosinophilie. Une thrombocytopénie et un purpura thrombocytopénique surviennent plus fréquemment lors du traitement intermittent que lors de la prise quotidienne régulière où ils ne sont que très rares. Une agranulocytose a été rapportée dans des cas isolés. En cas de poursuite du traitement malgré l'apparition d'un purpura thrombocytopénique, des complications sévères peuvent se produire (hémorragie cérébrale, décès, hémolyse, anémie hémolytique aiguë, coagulopathie intravasculaire disséminée).

Troubles endocriniens 

Rare: troubles menstruels (aménorrhée dans des cas extrêmes); déclenchement d'une crise chez les patients atteints de maladie d'Addison (voir «Interactions»).
Les taux de calcium et de phosphate peuvent baisser et la sécrétion de parathormone augmente.

Troubles du système nerveux 

Fréquent: fatigue, somnolence, céphalées, obnubilation, vertiges.

Rare: ataxie, confusion mentale, faiblesse musculaire, troubles visuels.

Troubles oculaires 

Fréquent: rougeur oculaire.

Rare: conjonctive exsudative.

Troubles gastro-intestinaux 

Fréquent: anorexie, nausées, douleurs abdominales, sensation de réplétion.

Rare: vomissements ou diarrhée, survenue isolée d'une gastrite érosive et d'une colite pseudomembraneuse.

Troubles hépatobiliaires 

Fréquent: élévation asymptomatique des enzymes hépatiques.

Rare: hépatite ou ictère, y compris réactions hépatiques menaçant le pronostic vital telles qu'insuffisance hépatique et hépatite fulminante aiguë, d'issue fatale dans de très rares cas (<0,01%); il faut aussi tenir compte de l'action hépatotoxique des médicaments combinés à la rifampicine, par ex. isoniazide ou pyrazinamide (voir «Mises en garde et précautions»), déclenchement d'une porphyrie.

Troubles cutanés 

Fréquent: sensation de chaleur, prurit avec ou sans exanthème, urticaire.

Rare: réactions cutanées sévères, telles que réactions d'hypersensibilité généralisées, par ex. dermatite exfoliative, syndrome de Lyell et réactions pemphigoïdes.

Troubles rénaux et urinaires 

Rare: une hyperazotémie et une hyperuricémie ont été rapportées. Une hémolyse, une hémoglobinurie, une hématurie, une néphrite interstitielle, une insuffisance rénale et une insuffisance rénale aiguë ont été constatées.

Autres 

Fréquent: coloration rouge des liquides et sécrétions de l'organisme, tels qu'urine, crachats, liquide lacrymal, fèces, salive et sueurs. Ceci peut entraîner une coloration durable des lentilles de contact souples.

Effets secondaires de la rifampicine survenant essentiellement lors d'un traitement intermittent ou d'une reprise du traitement après une interruption temporaire
Un syndrome pseudogrippal probablement d'origine immunopathologique peut survenir chez les patients ne prenant pas la rifampicine selon un schéma quotidien ou chez ceux reprenant le traitement par la rifampicine après une interruption temporaire. Ce syndrome se caractérise par une fièvre, des frissons et éventuellement des céphalées, des vertiges et des douleurs des muscles squelettiques. Dans de rares cas, une thrombocytopénie, un purpura, une dyspnée, des crises asthmatiformes, une anémie hémolytique, un choc et une insuffisance rénale aiguë peuvent survenir après ce syndrome pseudogrippal. Ces complications sévères peuvent cependant apparaître aussi brutalement sans syndrome pseudogrippal préalable, principalement lorsque le traitement est repris après une interruption temporaire ou lorsque la rifampicine est administrée seulement une fois par semaine à fortes doses (?25 mg/kg).Seite 6

Effets secondaires de l'isoniazide 

Circulation sanguine et lymphatique 

Rare: agranulocytose, éosinophilie, thrombocytopénie, anémie (hémolytique, sidéroblastique), lymphadénopathie.

Système immunitaire 

Fréquent: réactions allergiques et autres réactions telles qu'exanthème médicamenteux et fièvre.

Rare: réactions allergiques telles que syndrome rhumatismal, signes et symptômes ressemblant à un lupus érythémateux, vascularite.

Troubles endocriniens 

Rare: gynécomastie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition 

Rare: pellagre, hyperglycémie et acidose métabolique.

Troubles psychiatriques 

Rare: psychoses.

Système nerveux 

Fréquent: neuropathie périphérique (dose-dépendante et fréquemment chez les patients dénutris, les alcooliques et les diabétiques), précédée habituellement de paresthésies au niveau des pieds et des mains. Rare: crampes, vertiges, obnubilation, céphalées, encéphalopathie toxique. Des posologies élevées peuvent augmenter la fréquence des crises chez les épileptiques.

Troubles oculaires 

Rare: lésion du nerf optique

Troubles gastro-intestinaux 

Fréquent: nausées, vomissements, douleurs épigastriques, sécheresse de la bouche, pyrosis.

Troubles hépatobiliaires 

Fréquent: troubles de la fonction hépatique (habituellement augmentation légère et transitoire du taux sérique des transaminases). Les symptômes prodromiques les plus fréquents sont anorexie, nausées, vomissements, fatigue, malaise et sensation de faiblesse. La fréquence de l'atteinte hépatique progressive augmente avec l'âge. Elle est rare chez les sujets de moins de 20 ans, mais sa fréquence atteint jusqu'à 3% des personnes de plus de 50 ans.

Rare: hépatite, hépatite sévère, parfois d'évolution fatale.

Troubles rénaux et urinaires 

Rare: troubles mictionnels.

Surdosage

Rifampicine 

Toxicité: l'administration de 100 mg/kg chez l'enfant (1–4 ans) a entraîné des symptômes cutanés typiques. L'administration de 15 g chez l'adulte a entraîné une intoxication létale et l'administration de 12 g chez l'adulte a entraîné une intoxication modérée. Symptômes: troubles gastro-intestinaux, douleurs abdominales, céphalées, transpiration profuse, dyspnée, insuffisance rénale, troubles hépatiques, prurit généralisé, crises convulsives, léthargie et troubles de la conscience croissants; une perte de connaissance peut survenir en cas d'affection hépatique sévère. Une augmentation transitoire des enzymes hépatiques et de la bilirubine est possible.
Coloration rouge orangée de la peau, de l'urine, de la sueur, de la salive, des larmes et des fèces. Des oedèmes faciaux et périorbitaires ont été observés chez l'enfant. Eventuellement oedème pulmonaire. Quelques cas mortels d'hypotension, de tachycardie sinusale, d'arythmies ventriculaires, de convulsions et d'arrêt cardiaque ont été rapportés.
En cas de surdosage sévère, une augmentation du volume du foie, éventuellement associée à une sensibilité à la pression, peut survenir quelques heures après la prise; un ictère peut se développer très rapidement. Une atteinte hépatique préexistante peut aggraver l'évolution. Les autres fonctions corporelles ne sont généralement pas modifiées.
En cas de surdosage très sévère, la bilirubinémie peut s'élever très rapidement. Les enzymes hépatiques peuvent être perturbés, surtout en cas de trouble hépatique préexistant.
Une action directe sur le système hématopoïétique, les concentrations d'électrolytes ou l'équilibre acido-basique est improbable. Traitement: évacuation du contenu gastrique, si cela est admissible; administration répétée de charbon activé. Traitement symptomatique. En cas de défaillance rénale, une dialyse peut s'avérer nécessaire.

Isoniazide 

Toxicité: la toxicité est potentialisée par l'alcool. La dose létale est de 80–150 mg/kg de poids corporel. L'administration de 5 g chez des adolescents de 15 ans a entraîné une intoxication létale. L'administration de 900 mg chez des enfants de 8 ans a entraîné une intoxication modérée. L'administration de 2–3 g chez des enfants de 3 ans a entraîné une intoxication sévère. L'administration de 3 g chez des adolescents de 15 ans et de 5–7,5 g chez des adultes a entraîné une intoxication extrêmement sévère. Symptômes: les symptômes typiques sont des crises convulsives et une acidose métabolique. Par ailleurs, les symptômes suivants apparaissent: myoclonies périorbitaires, vertiges, acouphènes, tremblements, hyperréflexie, paresthésies, hallucinations, troubles de la conscience. Dépression respiratoire, apnée. Tachycardie, troubles du rythme cardiaque, hypotension. Nausées, vomissements. Fièvre, rhabdomyolyse, CIVD, hyperglycémie, hyperkaliémie. Troubles hépatiques. Traitement: Si cela est admissible, évacuation du contenu gastrique (à condition que le patient ne souffre pas de crises convulsives), administration de charbon activé. Prélèvement d'échantillons sanguins pour déterminer immédiatement les gaz du sang, les électrolytes, l'azotémie, le glucose, etc. En cas de crises convulsives et d'acidose métabolique, administrer de la pyridoxine à la dose de 1 g par g d'isoniazide. En cas de crises convulsives et de dosage inconnu, administrer 5 g de pyridoxine par voie i.v. En l'absence de crises convulsives, donner à titre prophylactique 2–3 g de pyridoxine par voie intraveineuse. Afin de réduire l'irritation vasculaire, la pyridoxine doit être administrée diluée et pendant 30 minutes, à l'aide d'une pompe à perfusion ou d'une pompe à seringue. La dose sera répétée si nécessaire. Le diazépam potentialise l'action de la pyridoxine. Lorsque l'on ne dispose pas de pyridoxine, on peut aussi essayer d'administrer une forte dose de diazépam pour remédier aux crises convulsives.Seite 7
Traitement respiratoire dans les cas sévères. Correction de l'acidose métabolique et des troubles du bilan électrolytique. Assurer une bonne diurèse. Hémodialyse ou hémoperfusion en cas d'intoxication extrêmement sévère. Traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: J04AM02

Mécanisme d'action
La rifampicine a une action bactéricide sur le Mycobacterium tuberculosis aussi bien in vivo qu'in vitro. Son spectre d'action comprend aussi d'autres représentants atypiques des mycobactéries, l'action étant variable. Le spectre d'action antibactérien de la rifampicine comprend in vivo des germes non seulement extracellulaires mais aussi intracellulaires.
La rifampicine inhibe l'ARN polymérase ADN dépendante des souches bactériennes sensibles, sans toutefois perturber l'enzyme correspondant des mammifères.
L'isoniazide a une action bactéricide, surtout vis-à-vis des populations de Mycobacterium tuberculosis présentant une croissance rapide. Son mécanisme d'action repose probablement essentiellement sur l'inhibition de la synthèse de l'acide mycolique qui est un composant important de la paroi cellulaire des mycobactéries.

Pharmacodynamie 

In vitro , la rifampicine inhibe la croissance de M. tuberculosis, à des concentrations comprises entre 0,005 et 0,2 µg/ml. La rifampicine augmente l'efficacité in vitro de la streptomycine et de l'isoniazide contre le M. tuberculosis, mais pas celle de l'éthambutol.
L'isoniazide possède une action bactériostatique sur les bactéries «au repos» et une action bactéricide sur les bactéries proliférant rapidement. La concentration tuberculostatique minimale est comprise entre 0,025 et 0,05 µg/ml. Données sur le développement d'une résistance (Schweiz. Med. Forum, 2003; 3: 487–491; Tabelle 1: Tuberkulose in der Schweiz [2000]):
– Proportion de souches résistantes (au moins à un des médicaments isoniazide, rifampicine, pyrazinamide ou éthambutol) 7%. – Proportion de souches résistantes au moins à l'isoniazide et à la rifampicine (multirésistance) 1,3%. La situation de la résistance est donc comparable à celle observée dans les autres pays d'Europe de l'Ouest.

Pharmacocinétique

Les études pharmacocinétiques sur des volontaires sains ont montré que les deux composants de Rimactazid, isolés ou combinés, ont des biodisponibilités comparables.
Tous les composants diffusent facilement dans la plupart des tissus et liquides de l'organisme (y compris dans le liquide céphalo-rachidien).

Rifampicine 

Absorption
La rifampicine est résorbée correctement et presque complètement dans le tractus gastro-intestinal. Les concentrations sériques maximales subissent de fortes variations interindividuelles. Elles s'élèvent habituellement à 4–32 µg/ml, 2 à 4 heures après la prise à jeun d'une dose de 10 mg/kg de poids corporel. La prise d'aliments simultanée diminue la résorption.

Distribution
Le volume de distribution est de 0,97 ± 0,36 l/kg. La rifampicine est liée aux protéines à environ 80%. La plus grande partie de la substance non liée n'est pas ionisée et diffuse donc facilement dans les tissus et liquides de l'organisme (y compris le liquide céphalo-rachidien). En cas de méningite, environ 10–20% de la concentration plasmatique simultanée sont atteints dans le liquide céphalo-rachidien. La rifampicine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Métabolisme
Après son absorption, la rifampicine est rapidement excrétée dans la bile et subit un cycle entérohépatique. Pendant ce processus, la rifampicine est désacétylée, si bien qu'au bout de 6 heures, toute la substance est sous cette forme. Ce métabolite a également une action antibactérienne. La désacétylation entraîne une diminution de la réabsorption intestinale et facilite l'élimination.

Elimination
Chez l'être humain en bonne santé, la demi-vie sérique de doses uniques de rifampicine est comprise environ entre 3 heures (600 mg) et 5 heures (900 mg). Après une administration répétée, la demi-vie est raccourcie à 2–3 heures. Jusqu'à 30% d'une dose sont éliminés dans les urines, la moitié environ sous forme inchangée.

Isoniazide
Absorption
L'isoniazide est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal.
Des concentrations sériques maximales d'environ 8 µg/ml sont mesurées 1 à 2 heures après la prise orale d'une dose de 5 mg/ kg de poids corporel, elles diminuent au bout de 6 heures de 50% ou moins de la valeur maximale.

Distribution
L'isoniazide est lié aux protéines plasmatiques à 4–30%.
Le volume de distribution est de 0,67 à 0,75 l/kg de poids corporel.
Il diffuse facilement dans tous les liquides de l'organisme (liquide céphalo-rachidien, liquide pleural et liquide d'ascite), les tissus, les organes et les excreta (sueur, salive, fèces). La concentration dans le LCR correspond à 90–100% de celle dans le plasma. L'isoniazide traverse aussi la barrière placentaire et parvient dans le lait maternel, à des concentrations comparables à celles du sang maternel.

Métabolisme
L'isoniazide est inactivé par acétylation et déshydrazination dans le foie. Le taux d'acétylation est génétiquement déterminé. Les Asiatiques sont le plus souvent des acétyleurs rapides, environ 50% des Européens et les Noirs sont des acétyleurs lents. Les demi-vies d'élimination plasmatique correspondantes sont respectivement de 1,0–1,5 heures et de 3–5 heures. Environ 20% des métabolites ont une action microbiologique.

Elimination
En l'espace de 24 heures, 50–70% de la dose administrée sont éliminés dans les urines. Respectivement 12 et 27% de la dose apparaissent sous forme d'INH inchangé dans les urines des acétyleurs rapides et lents.Seite 8

Cinétique pour certains groupes de patients 

Rifampicine
En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination s'allonge, à des doses supérieures à 600 mg/jour (10 mg/kg). Une hémodialyse ne permet pas d'éliminer la rifampicine du sang.
En cas d'insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques sont augmentées et la demi-vie d'élimination est prolongée. Pour le traitement des patients insuffisants hépatiques voir «Mises en garde et précautions». Chez les patients âgés, la clearance rénale est certes limitée, mais les concentrations plasmatiques atteintes sont semblables à celles observées chez les patients jeunes, à cause de l'excrétion élevée par le foie.

Isoniazide
Chez les acétyleurs lents atteints d'une insuffisance rénale sévère, une accumulation de l'isoniazide peut se produire. Dans de tels cas, la concentration sérique de l'isoniazide doit être étroitement surveillée et la dose doit être réduite, si nécessaire. En cas d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination de l'isoniazide est prolongée. Pour l'utilisation chez les patients insuffisants hépatiques voir «Mises en garde et précautions».
La demi-vie s'allonge, si bien qu'il peut s'avérer nécessaire d'adapter la dose pour prévenir des effets indésirables.

Données précliniques

Rifampicine
Chez la souris et le rat, la rifampicine a présenté une action tératogène avec une survenue accrue de spina-bifida et de fentes labio-palatines, à des posologies supérieures à 150 mg/kg par jour. Chez le lapin, aucune action tératogène n'a été observée. Des effets embryotoxiques non spécifiques sont survenus dans les trois espèces animales, à des doses supérieures à 150 mg/kg. On dispose d'indications limitées sur la cancérogénicité de la rifampicine. Chez les souris femelles d'une race dans laquelle une prédisposition aux hépatomes est démontrée, une augmentation significative de telles tumeurs a été observée après un an de traitement par la rifampicine, à des doses représentant 2 à 10 fois la dose clinique maximale. Aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs de quelque type que ce soit n'a été observée chez des souris d'une autre race traitées pendant 1 an et chez des rats traités pendant 2 ans. Les études réalisées avec différents modèles de mammifères ainsi qu'avec des bactéries n'ont révélé aucun indice de mutagénicité de la rifampicine. Une augmentation des cassures chromatidiennes n'a été constatée que lorsque des cultures cellulaires de sang complet ont été traitées par la rifampicine. La rifampicine a une action immunosuppressive chez le lapin, la souris, le rat, le cobaye ainsi que sur les lymphocytes humains in vitro et chez l'être humain.

Isoniazide
L'isoniazide a une action génotoxique faible et est une substance promutagène car des métabolites toxiques (hydrazine et acétylhydrazine) sont formés par activation métabolique. Aucune modification des chromosomes n'a été mise en évidence dans les lymphocytes de patients traités par l'isoniazide, tandis qu'une fréquence accrue de modifications chromosomiques a été documentée avec le traitement combiné.
Aucune action tératogène n'a été constatée dans les modèles animaux. On dispose d'indices limités montrant que l'isoniazide engendre des tumeurs pulmonaires chez la souris après différents modes d'administration. Les indications disponibles sur l'exposition humaine ne permettent pas de conclure à une cancérogénicité de l'isoniazide chez l'être humain, aux posologies applicables pour le traitement et la prophylaxie de la tuberculose.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic 

Rifampicine
Des concentrations thérapeutiques de rifampicine peuvent perturber les tests d'analyse microbiologique standard pour l'acide folique sérique et la vitamine B12; d'autres tests devront donc être utilisés. Des augmentations transitoires de la bromesulphonephtaléine et de la bilirubinémie ont été observées.
Sur la base de l'inhibition de l'Organic Anion Transport Protein (OATP 1) observée in vitro et provoquée par de fortes concentrations de rifampicine, il est envisageable que Rimstar puisse altérer l'excrétion biliaire de certains produits de contraste (par ex. gadoterate) destinés à visualiser la vésicule biliaire. Ces tests devront donc être effectués avant l'administration matinale de la rifampicine. Des réactions croisées et des tests faussement positifs de dépistage urinaire des opiacés ont été rapportés avec la rifampicine lors de l'utilisation de la méthode KIMS.

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Estampille

56769, 56772 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, 6312 Steinhausen/Cham.

Mise à jour de l'information

Mars 2004.