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Composition

Principe actif: Amlodipinum ut Amlodipini mesilas.
Excipient: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Amlodipin-Teva 5 mg: 1 comprimé contient 5 mg d’amlodipine sous forme de 6,395 mg de mésylate d’amlodipine.
Amlodipin-Teva 10 mg: 1 comprimé contient 10 mg d’amlodipine sous forme de 12,79 mg de mésylate d’amlodipine.

Indications/Possibilités d’emploi

Amlodipin-Teva est indiqué pour le traitement de base de l’hypertension artérielle. Une association peut être efficace chez les patients ne répondant pas de manière satisfaisante à une monothérapie. L’amlodipine a été utilisée en association à des diurétiques thiazidiques, des bêtabloquants ou des inhibiteurs de l’ECA.

Prévention des crises dans l’angor stable
Secondaire à une réduction fixe du diamètre interne des vaisseaux.

Angor vasospastique ou de Prinzmetal
Secondaire à une vasoconstriction spastique des vaisseaux coronaires.
Amlodipin-Teva peut être utilisé lorsque le tableau clinique laisse supposer une composante de vasoconstriction spastique, sans que celle-ci soit confirmée. Amlodipin-Teva peut être administré seul ou en association à d’autres médicaments antiangineux chez les patients dont l’angine de poitrine ne réagit pas suffisamment aux dérivés nitrés et/ou à des doses adéquates de bêtabloquants.
Remarques: Son entrée en action étant progressive, Amlodipin-Teva ne convient pas pour couper les crises aiguës d’angine de poitrine!

Posologie/Mode d’emploi

Dans les deux indications – hypertension et angine de poitrine – le traitement commence habituellement par 5 mg de Amlodipin-Teva 1× par jour. En fonction de la réaction individuelle des patients, la posologie peut être portée à 10 mg de Amlodipin-Teva 1× par jour.
Une adaptation posologique de Amlodipin-Teva n’est pas nécessaire en cas d’administration concomitante de diurétiques thiazidiques, de bêtabloquants ou d’inhibiteurs de l’ECA.

Instructions spéciales pour le dosage
Les pics plasmatiques d’amlodipine sont atteints à peu près en même temps chez les sujets jeunes et les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l’AUC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d’élimination terminale. L’augmentation de l’AUC et la prolongation de la demi-vie d’élimination terminale chez les patients insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d’âge examiné. A posologie comparable, l’amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés. C’est pourquoi une diminution de la dose initiale peut s’avérer nécessaire chez les patients âgés.

Enfants
La sécurité et l’efficacité d’emploi de l’amlodipine n’ont fait l’objet d’aucune étude chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale, l’amlodipine est largement dégradée en métabolites inactifs. Seuls 10% du médicament sont éliminés sous forme inchangé dans l’urine. Les variations des concentrations plasmatiques d’amlodipine ne sont pas en corrélation avec le degré de gravité de l’insuffisance rénale. C’est pourquoi l’amlodipine peut être administrée à la posologie normale aux patients atteints de défaillance rénale. Amlodipin-Teva n’est pas dialysable.

Insuffisance hépatique
Comme pour tout antagoniste calcique, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée lors d’insuffisance hépatique. Etant donné qu’aucune recommandation posologique n’existe pour ces patients, Amlodipin-Teva sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.

Contre-indications

Amlodipin-Teva est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité aux dihydropyridines ainsi qu’une hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Jusqu’à ce jour, les données cliniques sur l’utilisation de l’amlodipine chez les patients de moins de 18 ans sont insuffisantes.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes calciques. Etant donné qu’aucune recommandation posologique n’existe pour ces patients, Amlodipin-Teva sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
Les antagonistes calciques de type 1,4-dihydropyridine à courte durée d’action et d’entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d’infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d’une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d’établir si cette restriction s’applique également au traitement par dihydropyridines à longue durée d’action et d’entrée en action retardée. Par conséquent, le médecin évaluera le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveillera attentivement les patients au début du traitement.

Administration chez le patient insuffisant cardiaque
Dans une étude au long cours contrôlée par placebo menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque NYHA classe III et IV (sans symptômes cliniques ou résultats objectifs indiquant une affection ischémique sous-jacente), l’amlodipine n’a pas eu d’effet sur la mortalité globale ou cardiovasculaire à des doses stables d’inhibiteurs de l’ECA, de dérivé digitalique et de diurétiques. Sous amlodipine, dans la même population, la survenue d’un oedème pulmonaire a été significativement plus fréquente, bien que, par rapport au placebo, aucune différence dans l’incidence de la péjoration de l’insuffisance cardiaque n’ait été constatée.

Interactions

Amlodipin-Teva peut être administré en même temps que les diurétiques thiazidiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine sous forme sublinguale, les antirhumatismaux non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux.
Lors d’une association médicamenteuse, l’effet de synergie entre l’amlodipine et d’autres antihypertenseurs peut entraîner une baisse accrue de la tension artérielle.
Les antagonistes calciques peuvent interférer avec le métabolisme de la théophylline et de l’ergotamine dépendant du cytochrome P450. En l’absence actuelle d’études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l’ergotamine avec l’amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l’ergotamine au début d’une administration concomitante.
Des études in vitro menées avec du plasma humain ont montré que Amlodipin-Teva n’avait aucune influence sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine ou de l’indométacine.

Etudes spéciales: effets d’autres médicaments sur l’amlodipine
Cimétidine: La pharmacocinétique de l’amlodipine n’est pas modifiée par l’administration simultanée d’amlodipine et de cimétidine.
Jus de pamplemousse: Des examens réalisés chez 20 volontaires sains ont montré que l’administration simultanée de 240 ml de jus de pamplemousse et d’une dose unique d’amlodipine (5 mg ou 10 mg) entraîne une faible augmentation de la Cet de l’AUC de l’amlodipine.
Aluminium/magnésium (antacides): L’administration simultanée d’antacides à base d’aluminium/magnésium et d’une dose unique d’amlodipine n’a pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique de l’amlodipine.
Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des sujets atteints d’hypertension essentielle n’a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l’amlodipine. En cas d’administration concomitante d’amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs déploient leur effet hypotenseur indépendamment l’un de l’autre.

Etudes spéciales: effets de l’amlodipine sur d’autres médicaments
Atorvastatine: L’administration simultanée de plusieurs doses d’amlodipine (10 mg) avec de l’atorvastatine (80 mg) n’a pas eu d’influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’atorvastatine.
Digoxine: Des examens réalisés chez des volontaires sains ont montré que l’administration simultanée d’amlodipine et de digoxine n’entraîne aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de sa clairance rénale.
Ethanol (alcool): Des doses simples et multiples d’amlodipine (10 mg) n’ont pas eu d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l’éthanol.
Warfarine: Chez les volontaires mâles sains, l’administration concomitante d’amlodipine ne modifie pas de manière significative l’effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
Ciclosporine: Des études de pharmacocinétique menées avec la ciclosporine ont montré que l’amlodipine ne modifie pas de manière significative la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Grossesse/Allaitement

L’expérimentation animale menée chez le rat a montré qu’un traitement à base d’amlodipine (dose 50 fois supérieure à la dose maximale recommandée pour l’être humain) entraînait un retard de l’accouchement et un travail plus long. Cependant, il n’existe encore aucune étude sur la sécurité d’emploi de l’amlodipine chez la femme enceinte ou qui allaite.
Amlodipin-Teva ne doit pas être administrée durant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Si l’utilisation de Amlodipin-Teva est nécessaire pendant l’allaitement, il conviendra de sevrer le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Parce que des effets indésirables sont possibles, Amlodipin-Teva peut altérer la capacité de réaction, les aptitudes à conduire un véhicule et à utiliser des outils et des machines.

Effets indésirables

L’amlodipine est bien tolérée. Les effets indésirables sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (>10%); fréquent (>1/100, <1/10); occasionnel (>1/1000, <1/100); rare (>1/10’000, <1/1000); très rare (<1/10’000). Dans les études cliniques contrôlées par placebo chez des patients atteints d’hypertension ou d’angine de poitrine, les effets indésirables suivants étaient le plus fréquemment observés:

Affections du système nerveux
Fréquent: vertige, céphalées, somnolence, fatigue.

Affections cardiaques
Fréquent: palpitations cardiaques.

Maladies vasculaires
Très fréquent: oedèmes (11,1%).
Fréquent: rougeur du visage.

Affections du tractus gastro-intestinal
Fréquent: douleurs abdominales, nausée.
Dans ces études cliniques, aucune variation cliniquement significative des résultats de laboratoire en relation avec Amlodipin-Teva n’a été observée.
Depuis la mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont été observés et spontanément rapportés; ils étaient corrélés dans le temps à la prise de Amlodipin-Teva mais étaient vraisemblablement sans rapport de causalité avec Amlodipin-Teva:

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare: leucopénie, thrombopénie.

Affections du système immunitaire
Très rare: réaction allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare: hyperglycémie.

Affections psychiatriques
Occasionnel: insomnie, modification de l’humeur.

Affections du système nerveux
Occasionnel: tremblements, troubles du goût, syncope, hypoesthésie, paresthésie.

Très rare: neuropathie périphérique, rigidité musculaire ou tension.

Affections oculaires
Occasionnel: troubles de la vision.

Affections de l’oreille et de l’oreille interne
Occasionnel: acouphène.

Affections vasculaires
Occasionnel: hypotension.
Très rare: vascularite.

Affections des voies respiratoires
Occasionnel: dyspnée, rhinite.
Très rare: toux.

Affections du tractus gastro-intestinal
Occasionnel: vomissement, dyspepsie, modification des habitudes de défécation, sécheresse buccale.
Très rare: pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.

Affections du foie et de la bile
Très rare: hépatite, ictère, taux accrus des enzymes hépatiques (en général lié à une cholestase).

Affections de la peau et des phanères
Occasionnel: alopécie, purpura, coloration de la peau, sudation accrue, prurit, rash, photosensibilisation.
Très rare: angiooedème, érythème polymorphe, urticaire.

Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Occasionnel: arthralgie, myalgie, crampes musculaires, douleurs dorsales.

Affections des reins et des voies urinaires
Occasionnel: troubles de la miction, nycturie, besoin fréquent d’uriner.

Affections des organes génitaux et des seins
Occasionnel: impuissance, gynécomastie.
Les effets indésirables suivants se manifestent très rarement au début d’un traitement par Amlodipin-Teva ou lors d’une augmentation posologique, comme avec d’autres antagonistes calciques, sans qu’il soit possible de les distinguer de l’évolution naturelle de la maladie sous-jacente: infarctus du myocarde, arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) et occasionnellement douleur thoracique.
Dans des cas très rares, une hépatite, un ictère et une augmentation des enzymes hépatiques ont été décrits (en général lié à une cholestase). Certains cas rapportés, en relation avec l’utilisation d’amlodipine, étaient si graves qu’ils ont nécessité une hospitalisation. Toutefois, dans de nombreux cas, un rapport de causalité est incertain.

Surdosage

Les données disponibles indiquent qu’un surdosage massif peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée ainsi qu’une possible tachycardie réflexe. Une hypotension systémique nette et persistante allant jusqu’au choc avec une issue fatale a été décrite.
L’administration de charbon activé à des volontaires sains immédiatement ou jusqu’à deux heures après la prise de 10 mg d’amlodipine a permis de réduire significativement l’absorption de l’amlodipine.
Un lavage d’estomac peut être utile dans certains cas et peut être recommandé sous réserve des précautions d’usage usuelles.
Une hypotension cliniquement significative, due à un surdosage d’amlodipine, exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l’élimination rénale et surélévation des extrémités inférieures. L’administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu’il n’existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs. L’administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l’effet des antagonistes calciques.
L’amlodipine étant fortement liée aux protéines, une dialyse sera vraisemblablement sans effet.

Propriétés/Effets

Code ATC: C08CA01
L’amlodipine empêche l’influx transmembranaire d’ions calciques dans les cellules myocardiques et les cellules musculaires lisses; en d’autres termes, l’amlodipine bloque les canaux lents («slow channel blocker») et agit comme antagoniste du calcium («calcium antagonist»).
L’effet antihypertenseur de l’amlodipine résulte de la relaxation directe de la musculature lisse des vaisseaux.

Efficacité clinique
Chez le patient hypertendu, une dose quotidienne unique induit une baisse cliniquement significative de la tension artérielle pendant 24 heures, en position allongée comme en position debout. L’effet s’installe progressivement.

Résultats expérimentaux
Le mécanisme précis de l’effet anti-ischémique n’est pas encore entièrement élucidé. On sait que l’amlodipine prévient les crises d’angine de poitrine des deux manières suivantes:
1. L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et réduit ainsi la résistance périphérique totale («afterload») à laquelle s’oppose le travail du coeur. Parce que la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du coeur diminue la consommation d’énergie myocardique et les besoins en oxygène.
2. Le mécanisme d’action de l’amlodipine comprend probablement également une dilatation des gros vaisseaux coronaires, dans les zones ischémiques comme dans les zones saines. Cette dilatation des vaisseaux entraîne un meilleur approvisionnement du myocarde en oxygène chez le patient souffrant de spasmes des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou vasospastique) et réduit la vasoconstriction coronaire induite par le tabagisme.
Chez les patients angineux, une dose quotidienne unique d’amlodipine augmente la capacité globale de charge, retarde le moment de la crise et prolonge le temps jusqu’à l’abaissement de 1 mm du segment ST. Elle réduit également la fréquence des crises et la consommation de nitroglycérine.

Administration chez le patient insuffisant cardiaque
Des études hémodynamiques et des études cliniques contrôlées se basant sur la capacité de charge ont montré que l’amlodipine n’aggrave pas le tableau clinique chez les patients avec insuffisance cardiaque des classes NYHA II à IV lorsque les mesures portent sur la tolérance à l’effort, la fraction d’éjection du ventricule gauche et les symptômes cliniques (voir «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

Après administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine est bien résorbée. Les pics plasmatiques sont atteints 6 à 12 heures après administration orale. La biodisponibilité est stimulée à 64–80% et n’est pas influencée par la prise de nourriture.

Distribution
Un effet de premier passage hépatique existe. Le volume de distribution s’élève à 21 l/kg environ. Des études in vitro ont montré que 97,5% environ de la quantité circulante d’amlodipine est liée aux protéines plasmatiques.

Métabolisme/Elimination
La demi-vie d’élimination plasmatique en phase terminale s’élève à 35 à 50 heures environ et permet l’administration d’une dose quotidienne unique.
Les taux plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteints après 7–8 jours d’administration continue (1× par jour). Aucun résultat d’études n’est disponible sur la circulation entérohépatique.
L’amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs. 10% de la substance sont éliminés sous forme inchangée dans l’urine et 60% sous forme métabolisée.

Données précliniques

Chez le rat et la souris, l’administration pendant deux ans d’amlodipine avec la nourriture à des concentrations fournissant 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n’a révélé aucun signe de carcinogénicité. La dose supérieure (qui correspondait chez la souris à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg après extrapolation en mg/m² et chez le rat au double* de cette dose) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.

Mutagénicité
Des études de mutagénicité n’ont pas révélé d’effets liés au principe actif ni au niveau génétique ni au niveau chromosomique.

Troubles de la fertilité
La fertilité des rats n’a pas été influencée par un traitement par l’amlodipine (pendant 64 jours avant l’accouplement chez les mâles et pendant 14 jours avant l’accouplement chez les femelles) à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (soit 8 fois* la dose humaine maximale recommandée de 10 mg après extrapolation en mg/m²).
* Basé sur un poids corporel du patient de 50 kg.

Remarques particulières

Amlodipin-Teva ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Conserver dans l’emballage d’origine, à une température inférieure à 30 °C.

Numéro d’autorisation

56822 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma SA, 4147 Aesch.

Mise à jour de l’information

Mai 2006.