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Composition

Principe actif: eptotermine alfa.
Protéine-1 ostéogénique (OP-1) humaine recombinante. L’eptotermine alfa est dérivée d’une lignée de cellules recombinantes de mammifères (CHO, ovaire de hamster chinois).
Excipients: collagène bovin.
Le collagène bovin, principalement de type I, est dérivé d’os diaphysaire.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre lyophilisée pour la préparation d’une suspension avec 2 à 3 ml de sérum physiologique stérile (non fourni).
Un flacon-ampoule contient 1 g de poudre avec 3,3 mg d’eptotermine alfa.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de fractures non consolidées du tibia datant d’au moins 9 mois, consécutives à un traumatisme, chez des patients ayant atteint la maturité osseuse, dans les cas où un traitement antérieur par autogreffe a échoué ou lorsque l’utilisation d’une autogreffe n’est pas praticable.

Posologie/Mode d’emploi

Osigraft doit être utilisé uniquement par un chirurgien spécialisé en ostéosynthèse.
Le traitement ne nécessite qu’une seule intervention chirurgicale. Selon les dimensions de la lésion, plusieurs flacons-ampoules à 1 g d’Osigraft peuvent être nécessaires. La dose maximale humaine ne doit pas dépasser 2 flacons-ampoules, car l’efficacité dans le traitement de fractures non consolidées, avec lacunes nécessitant des doses plus élevées, n’a pas été établie.
Aucune étude clinique n’a été réalisée en pédiatrie. Par conséquent, Osigraft ne doit pas être utilisé chez l’enfant avant que des données ne soient disponibles.
L’expérience concernant l’efficacité et la tolérance d’une utilisation de Osigraft chez le patient âgé (>65 ans) est très limitée.
Aucune expérience sur l’administration répétée de Osigraft ou d’un autre représentant de ce groupe de substances n’est disponible.
En l’absence d’expérience, l’utilisation renouvelée d’Osigraft ou d’un autre représentant du même groupe de substances n’est pas recommandée.
Osigraft est utilisé pendant une intervention chirurgicale et mis sur le site de la lésion directement sur la surface préparée de l’os. Les tissus mous environnants sont alors refermés autour de l’implant. L’expérience issue des essais cliniques contrôlés se limite à la stabilisation du site de la fracture au moyen d’un enclouage médullaire concomitant.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou au collagène bovin de type 1 ou à l’un des excipients conformément à la composition.
Immaturité osseuse.
Maladie auto-immune connue, y compris polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux systémique, sclérodermie, syndrome de Sjögren et dermatomyosite/polymyosite.
Infection active sur le site de la non-consolidation ou infection systémique active.
Couverture cutanée et vascularisation inadéquates du site de non-consolidation.
Application à des fractures vertébrales.
Non-consolidation résultant de fractures pathologiques, de tumeurs ou maladies osseuses métaboliques.
Présence de pathologie maligne quelle qu’elle soit ou patients devant se soumettre au traitement d’un pathologie maligne.
Patients recevant une chimiothérapie, une radiothérapie ou un traitement par immunosuppresseurs.
Grossesse.

Mises en garde et précautions

Des anticorps contre la protéine OP-1 ont été détectés chez 66% des patients dans l’étude sur les fractures tibiales non consolidées, après traitement par Osigraft. L’analyse de ces anticorps a montré que 9% avaient une capacité neutralisante. Toutefois, aucune association avec le résultat clinique ou avec un effet indésirable n’a pu être observée dans les études cliniques. Une réponse immunitaire à Osigraft doit être envisagée et des tests appropriés de détection de la présence d’anticorps dans le sérum doivent être effectués, dans les cas où un effet indésirable d’origine immunologique est soupçonné, y compris les cas où Osigraft reste sans effet.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que la formation d’anticorps induite par Osigraft et son influence sur le développement foetal n’ont pas fait l’objet d’études. L’effet sur le foetus des anticorps maternels dirigés contre l’OP-1 est inconnu, que la formation d’anticorps ait été constatée durant la première année suivant le traitement ou plus tard, lorsque les anticorps, dans certaines circonstances, ne sont plus détectables. Les études conduites chez la souris génétiquement modifiée laissent supposer un caractère essentiel de l’eptotermine alfa pour le développement foetal et qu’un manque d’activité de ce facteur, par ex. induit par les anticorps, peut entraîner des décès précoces du nouveau-né ou des malformations.
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter une grossesse une année entière après un traitement par un implant d’Osigraft et à utiliser une contraception adéquate.
La sécurité et l’efficacité d’Osigraft chez les mères allaitantes n’ont pas été étudiées. On ignore si l’eptotermine alfa passe dans le lait maternel.
Osigraft n’offre pas de stabilité biomécanique et doit être utilisé avec une fixation interne ou externe aux endroits où une stabilisation mécanique initiale est requise. Cependant, il est possible qu’une fixation externe ne fournisse pas une immobilisation suffisante. Tout mouvement au niveau du site de non-consolidation est susceptible de perturber le processus de guérison de la fracture. L’expérience issue des essais cliniques contrôlés se limite à la stabilisation du site de nonconsolidation tibiale au moyen d’un enclouage médullaire concomitant. Des tiges intra-médullaires de verrouillage ont été utilisées dans la majorité des cas.
L’utilisation d’Osigraft ne garantit pas une réparation de la lésion, des interventions chirurgicales supplémentaires peuvent être nécessaires.
Tout élément délogé du site de non-consolidation peut entraîner une ossification ectopique dans les tissus environnants avec des complications potentielles. Par conséquent, Osigraft ne doit être utilisé sur la lésion que dans de bonnes conditions de vision et avec très grand soin. Des précautions particulières doivent être prises pour éviter toute perte d’Osigraft en raison de l’irrigation, de la fermeture défectueuse des tissus environnants ou d’une hémostase insuffisante.
La substance active et le collagène bovin ont provoqué une réponse immunitaire chez jusqu’à 14% des patients après utilisation d’Osigraft. Bien qu’aucune association évidente avec le résultat clinique n’ait été observée au cours d’études cliniques, le développement potentiel d’anticorps neutralisants ne peut pas être exclu. Une réponse immunitaire à Osigraft doit être envisagée et des tests appropriés de détection d’anticorps dans le sérum doivent être effectués, dans les cas où un effet indésirable d’origine immunologique est soupçonné et dans les cas où Osigraft est inefficace.
La tolérance et l’efficacité d’une utilisation d’Osigraft chez le patient atteint d’une maladie autoimmune connue, y compris polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux systémique, sclérodermie, syndrome de Sjögren et dermatomyosite/polymyosite n’ont pas été confirmées.
Aucune étude n’a été effectuée chez le patient dont les fonctions hépatique et rénale sont diminuées.
Tant qu’aucune valeur empirique n’est disponible, l’application répétée de l’Osigraft n’est pas recommandée. Les études sur les anticorps anti-OP-1 ont démontré une certaine réactivité croisée avec des protéines BMP très apparentées, les BMP-5 et BMP-6. Les anticorps anti-OP-1 ont l’aptitude de neutraliser l’activité biologique in vitro au moins de la protéine BMP-6. Par conséquent, une administration renouvelée d’Osigraft risque de développer une autoimmunité envers les protéines BMP endogènes.
L’emploi d’Osigraft en association avec un produit synthétique pour le comblement de cavités osseuses peut provoquer un risque local accru d’inflammation, d’infection et de migration occasionnelle du matériel implanté et n’est donc pas recommandé.

Interactions

Aucune étude d’interactions n’a été effectuée.
L’essai clinique de base, à l’origine de l’approbation d’Osigraft, n’a pas inclus l’emploi de produits synthétiques pour le comblement de cavités osseuses.
Les données de surveillance après commercialisation ont signalé que l’emploi d’Osigraft associé à un produit synthétique pour le comblement de cavités osseuses peut provoquer une augmentation locale des inflammations, infections et des migrations occasionnelles du matériel implanté.

Grossesse/Allaitement

L’expérimentation animale concernant la toxicité embryonnaire et foetale n’est pas suffisante et il n’existe aucune donnée clinique chez la femme enceinte. C’est pourquoi l’utilisation d’Osigraft est contre-indiquée pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent informer leur chirurgien de toute possibilité de grossesse avant tout traitement par Osigraft.
Il n’existe aucune donnée sur le passage de l’eptotermine alfa dans le lait maternel et il n’existe aucune donnée clinique chez la femme qui allaite. Osigraft ne doit être administré aux femmes qui allaitent que sur prescription du médecin traitant et après évaluation du rapport bénéfices/risques. Il est recommandé d’arrêter d’allaiter après le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

Osigraft est implanté au cours d’une intervention chirurgicale invasive, par ex. pendant la réduction ouverte d’une fracture. Les effets indésirables qui se manifestent après une telle intervention et qui ne sont pas spécifiquement associés au produit peuvent inclure une infection de la plaie, une ostéomyélite, des complications mécaniques du support mécanique, des hématomes, une désunion, des nausées, de la fièvre et des douleurs. L’incidence de ces effets secondaires au cours d’études cliniques a été supérieur à 10%. Toutefois, aucune différence dans l’incidence de ces effets secondaires n’a été observée par rapport aux patients ayant reçu une autogreffe osseuse, sauf dans le cas de l’ostéomyélite. Cette incidence a été statistiquement supérieure dans le groupe avec autogreffe.
Les effets indésirables suivants ont été souvent (>1/100, <1/10) rapportés lors des essais cliniques:

Système musculosquelettique
Ossification hétérotopique/myosite ossifiante.

Peau et tissu sous-cutané
Érythème.

Réactions au site d’administration
Sensibilité au toucher, tuméfactions au-dessus du site de l’implant.

Système immunitaire
La substance active et le collagène bovin ont provoqué une réponse immunitaire chez jusqu’à 14% des patients après l’utilisation d’Osigraft.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté et aucun cas n’est connu.

Propriétés/Effets

Code ATC: M05BC02
Il s’agit d’un produit médicamenteux ostéo-inducteur et ostéoconducteur (Classe pharmacothérapeutique: Protéine Morphogénétique Osseuse).
L’eptotermine alfa induit la formation osseuse sur le site d’implantation en sollicitant la différentiation cellulaire des cellules mésenchymateuses issues de la moelle osseuse, du périoste et du muscle.

Pharmacodynamie
Une fois lié à la surface cellulaire, le principe actif déclenche une cascade d’événements cellulaires conduisant à la formation de chondroblastes et d’ostéoblastes, deux types de cellules qui jouent un rôle-clé dans le processus de formation osseuse. La matrice collagène est insoluble et composée de particules dont les dimensions se situent entre 75 et 425 µm. Cette matrice assure un support biorésorbable adéquat pour les processus de prolifération et de différentiation cellulaires d’ancrage, déclenchés par le principe actif. Les événements cellulaires déclenchés par le principe actif s’effectuent alors dans la matrice collagène. Cette matrice est également ostéoconductrice et permet l’accroissement de l’os dans la zone lésée à partir des os sains environnants.
Le nouvel os formé est comparable à l’os normal du point de vue mécanique et radiographique. Il y a remodelage naturel du nouvel os formé, formation de substance corticale et génération d’éléments de la moelle. Toutefois, l’utilisation d’Osigraft ne garantit pas la réparation de la lésion; des interventions chirurgicales supplémentaires peuvent être nécessaires.

Efficacité clinique
La principale étude dans les fractures tibiales non consolidées a comparé Osigraft à l’autogreffe, avec un critère d’efficacité primaire à 9 mois de traitement. Les résultats cliniques concernant la douleur et la mise en charge ont été comparables à l’autogreffe (>81% de succès dans le groupe Osigraft, 77% de succès dans le groupe avec autogreffe). Les résultats radiographiques de consolidation dans le groupe de traitement avec Osigraft ont été légèrement moins bons que dans le groupe contrôle avec autogreffe (68% contre 79%).

Pharmacocinétique

Il n’existe aucune donnée sur la pharmacocinétique du principe actif chez l’être humain.
Cependant, les résultats d’études portant sur l’implantation d’Osigraft chez l’animal (primate et rat) sont disponibles:

Absorption
L’eptotermine alfa est en grande partie non disponible dans la circulation générale. Les concentrations plasmatiques mesurée à T, qui sont atteintes 24 heures après l’implantation, correspondent à environ 0,95% de la dose appliquée.

Distribution
Les concentrations tissulaires maximales sont atteintes après 6 heures et sont plus basses que celles mesurées dans le plasma, sauf pour la thyroïde.

Élimination
Après administration intraveineuse chez l’animal, l’eptotermine alfa est éliminée rapidement. La demi-vie se situe entre 0,33 et 1,42 heures.
Environ 59% d’une dose radiomarquée administrée sont éliminés dans les 504 heures par voie urinaire. 8,7% sont retrouvés dans les selles.

Données précliniques

Des études en dose unique et répétée ont été conduites sur une série de modèles animaux (rat, chien et primate). Les résultats de ces études n’ont montré aucun effet toxique général ou inattendu pendant la période d’observation et après l’administration.
Dans une étude d’une durée de 2 ans chez le rat, l’implantation sous-cutanée d’Osigraft a induit une néoformation de tissu osseux et des sarcomes des tissus mous et des os chez une grande proportion d’animaux. On ignore actuellement si ce phénomène de cancérogenèse est dû à la formation bien connue de tumeur chez les rongeurs suite à une irritation par corps étrangers, ou à la cascade d’effets pharmacodynamiques induite par la protéine ostéogénique. C’est pourquoi, jusqu’à ce qu’une expérience à long terme soit disponible, le risque d’une apparition de modifications néoplasiques lors d’une utilisation clinique ne peut pas être évalué. L’induction de sarcomes après une lésion et une implantation osseuses s’observe rarement chez l’être humain, la latence étant de plusieurs années dans ces cas.

Remarques particulières

L’emploi d’Osigraft en association avec un produit synthétique pour le comblement de cavités osseuses peut provoquer un risque local accru d’inflammation, d’infection et de migration occasionnelle du matériel implanté et n’est donc pas recommandé.

Remarques concernant le stockage
Conserver à 2 °C – 8 °C (au réfrigérateur).
Conserver dans l’emballage extérieur.
Le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement.

Remarques concernant la manipulation
Osigraft est une poudre lyophilisée, à reconstituer avant utilisation à l’aide de 2 à 3 ml de solution stérile de chlorure de sodium pour injection (9 mg/ml; 0,9% p/v). L’implant une fois préparé doit être utilisé immédiatement.

Mode d’administration
1. Retirer le flacon-ampoule de son emballage en observant une technique aseptique stricte.
2. Soulever l’opercule plastique rabattable et retirer le sertissage du flacon-ampoule.
Manipuler le sertissage avec précaution. Les bords du sertissage sont tranchants et peuvent couper ou endommager les gants.
3. Aligner le pouce sur l’échancrure interne du bouchon et soulever le bord du bouchon vers le haut. Une fois que le vide n’est plus assuré, retirer le bouchon du flacon-ampoule tout en maintenant le flacon-ampoule droit afin d’éviter toute perte d’Osigraft.
Ne pas introduire d’aiguille au travers du bouchon. La ponction du bouchon par une aiguille risqué d’entraîner la contamination d’Osigraft par des particules du matériau de fabrication du bouchon.
4. Reconstituer le produit selon les recommandations données sous Remarques concernant la manipulation (rubrique «Remarques particulières»).
5. Débrider les tissus fibreux, nécrotiques ou sclérotiques et décortiquer l’os de manière appropriée, de façon à ce qu’Osigraft reconstitué soit en contact direct avec l’os qui saigne et le tissu osseux viable.
6. Assurer une hémostase adéquate pour que Osigraft ne soit pas délogé du site opératoire. Au besoin, irriguer avant d’implanter Osigraft. Si possible, accomplir tous les gestes chirurgicaux sur le site avant l’implantation d’Osigraft.
7. Retirer Osigraft reconstitué du flacon-ampoule à l’aide d’un instrument stérile, comme une spatula ou une curette.
8. Appliquer Osigraft sur le site tissulaire osseux préparé. La quantité d’Osigraft utilisé doit environ correspondre aux dimensions de la lésion osseuse.
9. Ne pas aspirer ou irriguer directement dans le site de l’implant, car des particules d’Osigraft risqueraient d’être enlevées. Au besoin, retirer l’excès de liquide en aspirant à côté du site de l’implant ou en absorbant soigneusement la zone avec une éponge stérile.
10. Refermer les tissus mous autour de la lésion contenant Osigraft à l’aide d’un matériel de suture électif. La fermeture est essentielle pour le maintien de l’implant dans la zone de la lésion.
11. Après la fermeture des tissus mous autour de la lésion, irriguer le champ, si nécessaire, pour évacuer la fraction d’Osigraft qui se serait délogée pendant la fermeture des tissus mous.
12. Ne pas poser de drain sur le site de l’implant. Au besoin, poser un drain par voie sous-cutanée.
Osigraft reconstitué est une suspension, sa consistance est celle d’une pâte, facilitant l’implantation et la mise en place sur les lésions osseuses.
Osigraft reconstitué non utilisé doit être éliminé comme tout déchet chirurgical conformément aux réglementations locales.

Numéro d’autorisation

56824 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Stryker Osteonics SA, 1820 Montreux.

Mise à jour de l’information

Décembre 2009.