OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: Tibolone.

Excipients 

Comprimés dosés à 2,5 mg: Excipient pour comprimé.

Capsules dosées à 1,25 mg: Palmitate d’ascorbyle, colorant: indigotine (E132), excipient pour capsule.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés: blancs, ronds, à bords biseautés, de 6 mm de diamètre, portant sur une face la mention «Organon» et sur l'autre face le code «MK» au dessus du chiffre 2.
1 comprimé contient 2,5 mg de tibolone.
Capsule: capsule gélatineuse dure dont la partie inférieure est blanche et opaque et la partie supérieure bleu clair et opaque. La capsule est identifiée par le code «MK» au dessus du chiffre 5 et par le logo d'Organon.
1 capsule contient 1,25 mg.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement des symptômes de la carence en estrogènes consécutive à la ménopause naturelle ou artificielle (datant d'au moins un an).
Pour prévenir ou retarder l'apparition de l'ostéoporose due à la carence en estrogènes chez les femmes ménopausées encourant un risque élevé de fractures, chez lesquelles un traitement par d'autres médicaments autorisés pour la prévention de l'ostéoporose ne peut pas être envisagé ou chez les femmes qui souffrent en même temps de symptômes de carence en estrogènes qui requièrent un traitement.

Posologie/Mode d'emploi

La posologie est de 1 comprimé ou 1 capsule par jour.
Dans toutes les indications, il faut toujours utiliser la posologie minimale efficace et ce pendant la durée la plus courte possible. Le traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice l'emporte sur le risque pour la patiente considérée.
Il faut prendre les comprimés ou capsules avec un peu d'eau ou d'autre liquide, si possible toujours à la même heure. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patientes âgées.

Choix d'un traitement
Quand on envisage d'utiliser Livial ou un autre traitement chez une femme ménopausée donnée, il faut tenir compte des éléments suivants: indication thérapeutique, acceptabilité des hémorragies vaginales, possibilité de fluctuations de l'humeur ou de problèmes de libido, effets sur le tissu mammaire ainsi qu'autres bénéfices et risques (voir aussi les paragraphes «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).

Début de la prise de Livial
Le traitement par Livial doit être entrepris au plus tôt 12 mois après les dernières règles naturelles. L'instauration plus précoce d'un traitement par Livial peut augmenter la fréquence des hémorragies irrégulières ou du spotting. En cas de ménopause artificielle induite par une intervention chirurgicale ou une chimiothérapie, le traitement par Livial peut être entrepris immédiatement.

Remplacement d'un autre THS par Livial
Chez les femmes à utérus intact, chez lesquelles on remplace un THS purement estrogénique par Livial, il faut induire une hémorragie de privation par un progestatif avant le début de la prise de Livial. Quand on utilise Livial pour remplacer un THS séquentiel, il faut entreprendre le traitement par Livial
immédiatement après la fin des hémorragies de privation. Le remplacement d'un THS combiné par Livial est possible à tout moment. Avant la prise de Livial, il faut élucider la cause de toutes les hémorragies vaginales anormales.

Conduite à tenir en cas d'oubli de la prise
Si une prise a été oubliée, il faut prendre la dose omise le plus rapidement possible, sauf si la dernière prise remonte à plus de 12 heures. Dans ce cas, il ne faut pas prendre la dose oubliée et prendre la dose suivante prescrite à l'heure habituelle.

Contre-indications

Dans les situations suivantes ou s'il apparaît les maladies suivantes pendant la prise de Livial, il ne faut pas prendre Livial ou arrêter immédiatement le traitement:
Grossesse, allaitement.
Présence ou suspicion de tumeurs hormono-dépendantes, en particulier cancers du sein ou de l'endomètre.
Troubles thromboemboliques veineux présents ou passés (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Troubles thromboemboliques artériels existants ou apparus par le passé (angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire). Hémorragies vaginales d'origine indéterminée.
Hyperplasie de l'endomètre non traitée.
Maladie hépatique passée ou présente, tant que les taux des paramètres hépatiques sont augmentés.
Hypersensibilité connue à l'un des composants de Livial, notamment au lactose (comprimés à 2,5 mg).
Porphyrie.

Mises en garde et précautions

Avant l'instauration de tout traitement hormonal substitutif, il faut pratiquer un examen clinique général (y compris organes pelviens et seins) ainsi qu'un examen gynécologique approfondi (en gardant à l'esprit les contre-indications et précautions liées au traitement). Ces examens doivent être répétés au moins une fois par an. Il faut dire aux femmes qu'elles doivent signaler à leur médecin les modifications mammaires (voir le paragraphe «Cancer du sein»). Il faut réaliser les examens de contrôle, y compris les mammographies, en utilisant les méthodes habituelles de dépistage et en tenant compte des besoins cliniques individuels. Il faut également prendre en compte les antécédents personnels et familiaux. Il faut soigneusement peser le rapport bénéfice/risque avant chaque traitement, individuellement pour chaque patiente. Il faut toujours utiliser la dose minimale efficace et ce pendant la durée la plus courte possible.

Maladies qui exigent une surveillance médicale
Si l'une des maladies suivantes est présente ou est survenue par le passé et/ou s'est aggravée pendant une grossesse ou pendant des traitements hormonaux antérieurs, il faut étroitement surveiller la patiente. En effet, ces maladies peuvent récidiver ou s'aggraver pendant la prise de Livial. Cela vaut tout particulièrement pour les maladies suivantes:
Léiomyomes ou endométriose.
Antécédents familiaux de maladies thromboemboliques (voir plus loin).

Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Il ne faut pas utiliser de traitement hormonal substitutif pour la prévention des maladies cardio-vasculaires.
De vastes études cliniques n'ont pas montré d'effets favorables pour la prévention primaire (étude WHI) ou la prévention secondaire (étude HERS II) des maladies cardio-vasculaires. L'étude «Women's Health Initiative» (WHI), vaste étude prospective randomisée menée comparativement à un placebo, a porté sur plus de 8'000 femmes assez âgées (âge au moment de la fin de l'étude compris entre 50 et 79 ans, âge moyen 63 ans), qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral comportant des estrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque
d'événements cardio-vasculaires, comparativement au placebo (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif 1,81 [IC à 95%: 1,09-3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: risque relatif 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: risque relatif 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: risque relatif 1,71). Dans l'étude WHI, le risque vasculaire cérébral était également augmenté sous traitement estro-progestatif combiné (risque relatif 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68]).
Dans le groupe «estrogène en monothérapie» de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées par des estrogènes conjugués équins (0,625 mg par jour) ou par un placebo (n= 10,739). En moyenne, le suivi a duré 6,8 ans. Sous estrogène en monothérapie, on n'a pas constaté d'influence notable sur le risque cardio-vasculaire (risque relatif 0,91 [IC à 95%: 0,75-1,12]). Par contre, le risque d'accident vasculaire cérébral était augmenté (risque relatif 1,39 [IC à 95%:1,10-1,77]).
L'étude «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study» (HERS et HERS II) est une étude prospective randomisée menée comparativement à un placebo, chez plus de 1'300 femmes ménopausées présentant déjà une maladie coronarienne (âge moyen au moment de l'inclusion dans l'étude: 67 ans ± 7 ans). Ces patientes ont reçu un THS oral comportant des estrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, pendant une durée moyenne de 4,1 ans (étude HERS) et de 2,7 ans (étude HERS II). Ces études n'ont pas montré de réduction du risque cardio-vasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84-1,17). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif 1,52 [IC à 95%: 1,01-2,29]).
Bien que nous ne sachions pas encore pour l'instant dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrés par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque d'événements vasculaires cérébraux ou cardio-vasculaires, il faut si possible envisager d'autres traitements. Des résultats préliminaires d'une étude randomisée en double aveugle contre placébo (étude LIFT, N= 4538) visant à démontrer l'efficacité de la tibolone 1,25 mg dans le traitement de l'ostéoporose chez des femmes d'un certain âge (âge moyen: 68 ans) a révélé que, comparé au placébo, le risque de faire un accident vasculaire cérébral était supérieur après 2,75 ans de traitement en moyenne. L'incidence d'accidents cérébraux observée dans le groupe placébo et dans le groupe tibolone est de 1,8 resp. 4,1 cas pour 1000 années-femmes, soit env. 11,5 cas supplémentaires pour 1000 années-femmes sur une période de 5 ans. Ceci correspond à un risque relatif de 2,3 (p= 0,02).

Maladies thromboemboliques
Les traitements substitutifs purement estrogéniques ou combinés (estro-progestatifs) augmentent le risque de thromboembolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuse ou embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (études WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était deux à trois fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
L'étude WHI a montré une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. Le risque supplémentaire absolu chez les femmes recevant un THS combiné était de 8 cas pour 10'000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39-3,25). Cette augmentation du risque n'a été constatée que chez les femmes sous THS et non chez les femmes qui avaient antérieurement utilisé un THS. Le risque semble être plus élevé pendant les premières années d'utilisation.
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV en l'espace de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1'000 femmes dans la tranche d'âge allant de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui utilisent un THS pendant 5 ans, il survient entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d'âge allant de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d'âge allant de 60 à 69 ans, pour 1'000 femmes.
Dans le groupe de l'étude WHI recevant un estrogène en monothérapie, on a aussi constaté une tendance en faveur d'une augmentation de la fréquence des thromboembolies veineuses. Le risque
relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87-2,47) et celui d'embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70-2,55).
S'il apparaît des symptômes évocateurs ou en cas de suspicion de maladie thromboembolique, il faut immédiatement arrêter le traitement. Il faut étroitement surveiller les patientes qui ont des facteurs de risque d'événements thromboemboliques. Dans la mesure du possible, il faut envisager d'autres traitements. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse sont les suivants: antécédents personnels ou familiaux de maladies thromboemboliques, tabagisme, obésité sévère (index de masse corporelle dépassant 30 kg/m²) et lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. Il n'y a pas de consensus à propos du rôle éventuel des varices dans la survenue des thromboembolies veineuses. S'il y a des antécédents d'avortements spontanés à répétition, il faut effectuer un bilan étiologique pour exclure une prédisposition à la thrombophilie. Si ce diagnostic est posé, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée. Le risque de thromboembolie veineuse peut être temporairement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, après les interventions chirurgicales majeures et après les traumatismes sévères. Chez les femmes recevant un THS, il faut très soigneusement veiller à appliquer les mesures préventives pour éviter les thromboembolies veineuses postopératoires. Suivant la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, il faut envisager une suspension temporaire du THS, si possible quelques semaines avant l'intervention. Il ne faut reprendre le traitement qu'une fois que la femme a parfaitement retrouvé sa mobilité.

Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un THS pendant plusieurs années. C'est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit examiner les seins avant le début d'un THS et ensuite tous les ans et les patientes doivent pratiquer des auto-examens mammaires mensuels. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, il faut aussi réaliser une mammographie. Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques montre que le risque de développement d'un cancer du sein augmente en fonction de la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus, le risque relatif de développement d'un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49).
L'étude WHI a montré, au bout d'une durée moyenne de traitement de 5,6 ans, une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs sous THS combiné comportant des estrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, comparativement au groupe placebo (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,02-1,50]). Par contre, avec la monothérapie, le risque n'était pas augmenté (risque relatif 0,77 [IC à 95%: 0,59-1,01]).
L'étude dite «Million Women Study», une étude de cohorte non randomisée, a porté sur un effectif de 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55,9 ans. Avant et/ou au moment de l'entrée dans l'étude, la moitié des femmes a reçu un THS, tandis que les autres femmes n'ont jamais reçu de THS. On a recensé 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 cas de décès imputables à un cancer du sein, après une durée moyenne d'observation de 2,6 et 4,1 ans, respectivement. Chez les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude, on a constaté une augmentation du risque de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58-1,75]) et peut-être aussi, dans une moindre mesure, du risque de mortalité due à un cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00-1,48]) comparativement aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement. Le risque maximal a été observé sous traitement estro-progestatif combiné (2,00 [IC à 95%: 1,88-2,12]). Pour les estrogènes en monothérapie, le risque relatif était de 1,30 (IC à 95%: 1,21-1,40) et pour la tibolone il était de 1,45 [IC à 95%: 1,25-1,68]. Les résultats étaient similaires avec les divers estrogènes et progestatifs, avec les différentes posologies et voies d'administration et avec tous les schémas de traitement (continu ou séquentiel). Avec tous les types de THS, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Après l'arrêt du traitement, le risque diminuait (dernière utilisation datant de moins de 5 ans: risque relatif 1,04 [IC à 95%: 0,95-1,12].

Cancer de l'endomètre
Chez les femmes à utérus intact, le risque de cancer de l'endomètre est plus élevé sous traitement par des estrogènes en monothérapie que chez les femmes non traitées et ce risque semble dépendre
de la durée du traitement et de la dose d'estrogène. Le risque semble être maximal en cas d'utilisation prolongée. Il est établi que l'adjonction d'un progestatif au traitement estrogénique permet de réduire le risque d'hyperplasie de l'endomètre, laquelle est considérée comme un stade précurseur du cancer de l'endomètre.
Comme avec tous les stéroïdes dotés d'une activité hormonale, il est recommandé de pratiquer des examens de contrôle tous les ans. La survenue d'hémorragies vaginales (y compris spotting) pendant les trois premiers mois de traitement par Livial est peut être imputable à des estrogènes résiduels, endogènes ou exogènes. Par contre, si des hémorragies surviennent plus de trois mois après le début du traitement, si elles récidivent ou si elles persistent, il faut en trouver l'origine. Des données d'études d'observation indiquent une augmentation du risque de développement de cancers de l'endomètre sous traitement par Livial [risque relatif 2,02 (intervalle de confiance à 95% entre 1,58 et 2,59)]. Toutefois, au vu de ces données épidémiologiques, un lien de causalité avec la tibolone n'est pas formellement établi.

Cancer de l'ovaire
Certaines études épidémiologiques indiquent qu'un traitement prolongé par un estrogène en monothérapie augmente le risque d'apparition d'un cancer de l'ovaire. Par contre, l'étude WHI n'a pas montré d'augmentation significative du risque de cancer de l'ovaire sous traitement par un THS combiné (estrogène conjugué et acétate de médroxyprogestérone).

Démence
Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée menée comparativement à un placebo dans le cadre de l'étude WHI, plus de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale par des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone et ont été suivies pendant 4 ans en moyenne. En outre, 1'464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées uniquement par des estrogènes conjugués équins par voie orale et ont été suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement associant estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone, ni les estrogènes en monothérapie n'ont eu d'effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d'une démence probable était même augmenté avec le THS combiné (risque relatif 2,05 [IC à 95%: 1,21-3,48]). En nombres absolus, cela représente, par an, 23 cas supplémentaires pour 10'000 femmes traitées.
Même si l'on ignore encore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrés par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte quand il évalue le rapport bénéfice/risque d'un THS.

Autres maladies
Livial ne peut pas être utilisé comme contraceptif.
Etant donné que les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne, il faut étroitement surveiller les patientes présentant des maladies cardiaques ou rénales.
Pendant la prise de produits ou de préparations de THS contenant des estrogènes, il faut étroitement surveiller les femmes qui présentent une hypertriglycéridémie préexistante, étant donné que, dans de rares cas, on a signalé, dans cette situation, une très forte augmentation du taux de triglycérides qui a conduit à une pancréatite.
Un traitement par Livial provoque une légère dégradation de la protéine de liaison des hormones thyroïdiennes (TBG) et de la T4 globale. Le taux total de T3 reste inchangé. Livial réduit le taux des protéines de liaison des hormones sexuelles (SHBG), mais les taux de transcortine (CBG) et de cortisol circulant ne sont pas modifiés.

Interactions

Comme la tibolone peut augmenter l'activité fibrinolytique du sang (diminution du taux de fibrinogène; augmentation des taux d'AT III, de plasminogène et de l'activité fibrinolytique), elle peut renforcer l'effet des anticoagulants.
Une étude d'interaction a montré que Livial augmentait l'effet de la warfarine. Il faut donc surveiller, de ce point de vue, les femmes qui prennent Livial et requièrent en même temps un traitement anticoagulant, surtout au début de la prise de la prise de Livial et après la fin de ce traitement. D'après des études menées in vitro, la tibolone n'a qu'une très faible influence sur les enzymes du cytochrome P450. Il est donc peu probable que la tibolone soit un inhibiteur cliniquement notable du cytochrome P450.
Des études menées in vivo ont cependant montré que la tibolone modifiait légèrement la pharmacocinétique du midazolam, lequel est métabolisé par une sous-enzyme du cytochrome P450. En conséquence, des interactions sont possibles avec d'autres médicaments métabolisés par l'iso-enzyme CYP3A4. Toutefois, la signification clinique de l'interaction dépend des propriétés pharmacologiques et pharmacocinétique de la substance considérée.
La prise concomitante de Livial et d'autres produits de THS n'a pas été étudiée et ne peut donc pas être recommandée.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas d'informations concernant l'utilisation de Livial chez les femmes enceintes. Des données recueillies chez l'animal indiquent un risque foetal. Etant donné que le risque pour l'être humain est inconnu, l'usage de Livial est contre-indiqué pendant la grossesse. Livial n'est d'ailleurs pas indiqué pendant la grossesse.
Il ne faut pas prendre ce médicament pendant l'allaitement car il peut réduire la production et modifier la qualité du lait.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

On n'a pas mené d’études à ce propos.
On n'a jamais signalé d'influence de Livial sur la vigilance et la capacité de concentration.

Effets indésirables

Etudes contrôlées
Les effets indésirables décrits ci-dessous dans ce paragraphe ont été observés lors de 16 études menées comparativement à un placebo sur un effectif de 1,463 femmes qui ont reçu des doses thérapeutiques de tibolone (1,25 ou 2,5 mg par jour) et 855 femmes qui ont reçu un placebo. Les effets indésirables suivants ont été significativement plus fréquents chez les femmes prenant de la tibolone:

Troubles métaboliques et nutritionnels 

Souvent (>1%-10%): Prise de poids.

Troubles psychiatriques 

Occasionnellement (>0,1%-1%): Amnésie.

Troubles gastro-intestinaux 

Souvent (>1%-10%): Douleurs abdominales.

Anomalies de la peau et du tissu sous-cutané 

Souvent (>1%-10%): Hypertrichose.

Appareil génital et seins 

Souvent (>1%-10%): Leucorrhée, hémorragies vaginales (y compris spotting), douleurs mammaires, prurit génital, candidose génitale, vaginites.
Parmi les effets indésirables susmentionnés, les hémorragies vaginales ou le spotting, les douleurs abdominales et la sensation de tension mammaire surviennent surtout pendant les premiers mois de traitement. L'incidence des hémorragies vaginales, du spotting, de la prise de poids et des leucorrhées semble être plus faible avec les doses faibles.

Accident vasculaire cérébral
Des résultats préliminaires de l'étude LIFT indiquent que comparé au placébo le risque de faire un accident vasculaire cérébral était 2,3 fois supérieur lors de l'utilisation de tibolone 1,25 mg chez des femmes âgées en moyenne de 68 ans (risque relatif de 2,3 [p= 0,02]); voir paragraphe «Mises en garde et précautions».

Expérience acquise depuis la commercialisation et dans des études non contrôlées Depuis la mise sur le marché du comprimé à 2,5 mg, on a aussi observé, en plus des effets indésirables susmentionnés, des céphalées, des éruptions cutanées, un prurit, des oedèmes, une séborrhée, des troubles visuels (notamment vision floue), une obnubilation, des migraines, une dépression, des nausées, des perturbations de la fonction hépatique et des effets sur l'appareil locomoteur tels que douleurs articulaires et musculaires. Dans les études cliniques, ces derniers n'ont pas été plus fréquents sous tibolone que sous placebo.

Cancer de l'endomètre
Chez les femmes à utérus intact, le risque d'hyperplasie de l'endomètre et de cancer de l'endomètre augmente pendant la prise d'un estrogène en monothérapie.
L'adjonction d'un progestatif au traitement estrogénique réduit nettement le risque (voir le paragraphe «Mises en garde et précautions»).
Sous traitement par Livial, on a signalé des hyperplasies et cancers de l'endomètre. Des données d'études d'observation indiquent une augmentation du risque de développement de cancers de l'endomètre chez les femmes qui utilisent de la tibolone. L'étude «Million Women Study» (MWS) a montré une augmentation du risque (risque relatif 2,02; intervalle de confiance à 95% entre 1,58 et 2,59) chez les femmes utilisant de la tibolone, comparativement aux femmes non traitées. Toutefois, au vu de ces données épidémiologiques, un lien de causalité avec la tibolone n'est pas formellement établi.
D'autres effets indésirables ont été observés en rapport avec un THS estro-progestatif: Tumeurs estrogéno-dépendantes, bénignes et malignes.
Les thromboembolies veineuses, par exemple thromboses veineuses profondes de la jambe et thromboses pelviennes et les embolies pulmonaires, sont plus fréquentes chez les femmes qui utilisent un THS que chez les non-utilisatrices (voir aussi les paragraphes «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Infarctus du myocarde.
Maladie vésiculaire.
Anomalies de la peau et du tissu sous-cutané: Chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
Démence (voir aussi le paragraphe «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Chez l'animal, la toxicité aiguë de la tibolone est très faible. On peut donc considérer qu'il n'y a pas de phénomènes d'intoxication, même après la prise simultanée de plusieurs comprimés. En cas de surdosage aigu on peut noter, chez les femmes, des nausées, des vomissements et des hémorragies de privation. On ne connaît pas d'antidote spécifique. Si la situation l'exige, on peut instaurer un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: GO3DC05

Mécanisme d'action/Efficacité clinique
Après administration orale, la tibolone est rapidement transformée en trois métabolites différents, qui contribuent au profil pharmacologique de Livial. Deux de ces métabolites (3 α-OH-tibolone et 3 β-OH-
tibolone) exercent un effet estrogénique, tandis que le troisième métabolite (isomère Δ4 de la tibolone) exerce des effets progestatifs et androgéniques. Chez les femmes ménopausées, Livial compense la disparition de la production d'estrogènes et soulage les symptômes de ménopause. Livial prévient la déperdition osseuse due à la ménopause et à l'ovariectomie.

Etudes menées in vitro
Des études menées in vitro indiquent que la tibolone exerce des effets spécifiques sur certains tissus,
par suite d'un métabolisme local et d'effets locaux sur des systèmes enzymatiques. L'isomère Δ4 est essentiellement formé dans le tissu endométrial et mammaire. La tibolone inhibe la sulfatase et réduit par là le taux d'estrogène actif dans le tissu. La signification clinique de ces études est inconnue.

Informations émanant d'études cliniques 

Soulagement des symptômes de ménopause liés à la carence en estrogènes
En général, une amélioration des symptômes de ménopause est obtenue dans les premières semaines de traitement.

Effet sur l'endomètre et sur les caractéristiques des hémorragies
Une aménorrhée a été observée chez 88,4% des femmes pendant les 10-12 premiers mois du traitement par 2,5 mg de Livial. Des hémorragies et/ou un spotting sont survenus chez 32,6% des femmes pendant les premiers mois de traitement et chez 11,6% pendant 10-12 mois de traitement.

Prévention de l'ostéoporose
Le déficit estrogénique pendant la ménopause s'accompagne d'une augmentation du turn-over osseux et d'une destruction de la masse osseuse. L'effet protecteur semble garanti aussi longtemps que le traitement est poursuivi. Après l'arrêt d'un THS, la destruction osseuse est comparable à celle observée chez les femmes non traitées.
Après deux ans de traitement par Livial, la densité minérale osseuse du rachis a augmenté de 2,6 ± 3,8%. Chez 76% des femmes, la densité osseuse rachidienne a pu être préservée ou augmentée. Une deuxième étude a confirmé ces résultats. Livial (2,5 mg) agit aussi sur la densité osseuse de la hanche. Une étude a montré, au bout de 2 ans, une augmentation de 0,7 ± 3,9% au niveau du col du fémur et une augmentation de 1,7 ± 3,0% dans l'ensemble de la hanche. Chez 72,5% des femmes, la densité osseuse de la hanche a pu être préservée ou augmentée. Une deuxième étude a montré qu'au bout de 2 ans, l'augmentation était de 1,3 ± 5,1% au niveau du col du fémur et de 2,9 ± 3,4% dans l'ensemble de la hanche. Chez 84,7% des femmes, la densité osseuse au niveau de la hanche a été préservée, voire augmentée.

Effet sur les seins
Des études cliniques montrent que la densité mammographique n'est pas plus forte sous Livial que sous placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la tibolone est rapidement et largement résorbée. Du fait de la transformation métabolique rapide, les concentrations plasmatiques de tibolone sont très faibles. Les
taux plasmatiques de l'isomère Δ4 de la tibolone sont également très faibles. C'est pourquoi, certains paramètres pharmacocinétiques ne peuvent pas être déterminés.
Les concentrations plasmatiques maximales des métabolites 3- α-OH et des 3 β-OH sont plus élevées, mais il ne se produit pas d'accumulation.

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                  Tibolone     Métabolite 3Alpha-OH-
                  DU    DM     DU       DM          
----------------------------------------------------
Cmax (ng/ml)      1,37  1,72   14,23    14,15       
Cmoyenne          -     -      -        1,88        
Tmax (h)          1,08  1,19   1,21     1,15        
T½ (h)            -     -      5,78     7,71        
Cmin (ng/ml)      -     -      -        0,23        
AUC(0-24) (ng/ml) -     -      53,23    44,73       
----------------------------------------------------
----------------------------------------------------
                Métabolite 3Bêta-OH- Isomère Delta4 
                DU      DM           DU      DM     
----------------------------------------------------
Cmax (ng/ml)    3,43    3,75         0,47    0,43   
Cmoyenne        -       -            -       -      
Tmax (h)        1,37    1,35         1,64    1,65   
T½ (h)          5,87    -            -       -      
Cmin (ng/ml)    -       -            -       -      
AUC(0-24)                                           
 (ng/ml)        16,23   9,20         -       -      
----------------------------------------------------

Elimination
La tibolone est principalement excrétée sous la forme de métabolites (essentiellement sous la forme de sulfates). La tibolone elle-même est excrétée en faible proportion dans les urines et en majorité dans la bile et les selles. La demi-vie d'élimination est d'environ 7 heures.

Cinétique dans des situations particulières
Les paramètres pharmacocinétiques de la tibolone et de ses métabolites sont indépendants de la fonction rénale.

Données précliniques

Dans les expérimentations animales, la tibolone a perturbé la fertilité et exercé des effets embryotoxiques, ce qui s'explique par ses propriétés hormonales.
Chez la souris et le rat, la tibolone n'a pas eu d'effet tératogène. Les expérimentations menées chez le lapin ont montré des signes de malformations. Les effets observés dans les études de toxicité chronique et les études de cancérogénicité menées chez le rat et la souris sont imputables aux propriétés estrogéniques de la tibolone. In vivo, la tibolone n'a pas d'effet génotoxique. La signification clinique de ces données n'est pas formellement connue.

Remarques particulières

Conservation
Ce médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Modalités de conservation
Il faut conserver les comprimés de Livial à une température comprise entre 2 et 25 °C et les capsules de Livial à une température comprise entre 2 et 30 °C, dans l'emballage d'origine, afin de les protéger de la lumière et de l'humidité.
Il faut utiliser les capsules dans les 90 jours suivant l'ouverture du sachet.

Remarque
Les comprimés portent sur une face la mention «Organon» et sur l'autre face le code «MK» au dessus du chiffre 2, ce qui permet de les identifier.
Les capsules portent sur une face la mention «Organon» et sur l'autre face le code «MK» au dessus du chiffre 5, ce qui permet de les identifier.

Estampille

49504, 56848 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Organon SA, 8808 Pfäffikon SZ.

Mise à jour de l'information

Juin 2006.