Mises en garde et précautions

Avant l'instauration de tout traitement hormonal substitutif, il faut pratiquer un examen clinique général (y compris organes pelviens et seins) ainsi qu'un examen gynécologique approfondi (en gardant à l'esprit les contre-indications et précautions liées au traitement). Ces examens doivent être répétés au moins une fois par an. Il faut dire aux femmes qu'elles doivent signaler à leur médecin les modifications mammaires (voir le paragraphe «Cancer du sein»). Il faut réaliser les examens de contrôle, y compris les mammographies, en utilisant les méthodes habituelles de dépistage et en tenant compte des besoins cliniques individuels. Il faut également prendre en compte les antécédents personnels et familiaux. Il faut soigneusement peser le rapport bénéfice/risque avant chaque traitement, individuellement pour chaque patiente. Il faut toujours utiliser la dose minimale efficace et ce pendant la durée la plus courte possible.

Maladies qui exigent une surveillance médicale
Si l'une des maladies suivantes est présente ou est survenue par le passé et/ou s'est aggravée pendant une grossesse ou pendant des traitements hormonaux antérieurs, il faut étroitement surveiller la patiente. En effet, ces maladies peuvent récidiver ou s'aggraver pendant la prise de Livial. Cela vaut tout particulièrement pour les maladies suivantes:
Léiomyomes ou endométriose.
Antécédents familiaux de maladies thromboemboliques (voir plus loin).

Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Il ne faut pas utiliser de traitement hormonal substitutif pour la prévention des maladies cardio-vasculaires.
De vastes études cliniques n'ont pas montré d'effets favorables pour la prévention primaire (étude WHI) ou la prévention secondaire (étude HERS II) des maladies cardio-vasculaires. L'étude «Women's Health Initiative» (WHI), vaste étude prospective randomisée menée comparativement à un placebo, a porté sur plus de 8'000 femmes assez âgées (âge au moment de la fin de l'étude compris entre 50 et 79 ans, âge moyen 63 ans), qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral comportant des estrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque
d'événements cardio-vasculaires, comparativement au placebo (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif 1,81 [IC à 95%: 1,09-3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: risque relatif 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: risque relatif 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: risque relatif 1,71). Dans l'étude WHI, le risque vasculaire cérébral était également augmenté sous traitement estro-progestatif combiné (risque relatif 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68]).
Dans le groupe «estrogène en monothérapie» de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées par des estrogènes conjugués équins (0,625 mg par jour) ou par un placebo (n= 10,739). En moyenne, le suivi a duré 6,8 ans. Sous estrogène en monothérapie, on n'a pas constaté d'influence notable sur le risque cardio-vasculaire (risque relatif 0,91 [IC à 95%: 0,75-1,12]). Par contre, le risque d'accident vasculaire cérébral était augmenté (risque relatif 1,39 [IC à 95%:1,10-1,77]).
L'étude «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study» (HERS et HERS II) est une étude prospective randomisée menée comparativement à un placebo, chez plus de 1'300 femmes ménopausées présentant déjà une maladie coronarienne (âge moyen au moment de l'inclusion dans l'étude: 67 ans ± 7 ans). Ces patientes ont reçu un THS oral comportant des estrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, pendant une durée moyenne de 4,1 ans (étude HERS) et de 2,7 ans (étude HERS II). Ces études n'ont pas montré de réduction du risque cardio-vasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84-1,17). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif 1,52 [IC à 95%: 1,01-2,29]).
Bien que nous ne sachions pas encore pour l'instant dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrés par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque d'événements vasculaires cérébraux ou cardio-vasculaires, il faut si possible envisager d'autres traitements. Des résultats préliminaires d'une étude randomisée en double aveugle contre placébo (étude LIFT, N= 4538) visant à démontrer l'efficacité de la tibolone 1,25 mg dans le traitement de l'ostéoporose chez des femmes d'un certain âge (âge moyen: 68 ans) a révélé que, comparé au placébo, le risque de faire un accident vasculaire cérébral était supérieur après 2,75 ans de traitement en moyenne. L'incidence d'accidents cérébraux observée dans le groupe placébo et dans le groupe tibolone est de 1,8 resp. 4,1 cas pour 1000 années-femmes, soit env. 11,5 cas supplémentaires pour 1000 années-femmes sur une période de 5 ans. Ceci correspond à un risque relatif de 2,3 (p= 0,02).

Maladies thromboemboliques
Les traitements substitutifs purement estrogéniques ou combinés (estro-progestatifs) augmentent le risque de thromboembolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuse ou embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (études WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était deux à trois fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
L'étude WHI a montré une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. Le risque supplémentaire absolu chez les femmes recevant un THS combiné était de 8 cas pour 10'000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39-3,25). Cette augmentation du risque n'a été constatée que chez les femmes sous THS et non chez les femmes qui avaient antérieurement utilisé un THS. Le risque semble être plus élevé pendant les premières années d'utilisation.
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV en l'espace de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1'000 femmes dans la tranche d'âge allant de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui utilisent un THS pendant 5 ans, il survient entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d'âge allant de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d'âge allant de 60 à 69 ans, pour 1'000 femmes.
Dans le groupe de l'étude WHI recevant un estrogène en monothérapie, on a aussi constaté une tendance en faveur d'une augmentation de la fréquence des thromboembolies veineuses. Le risque
relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87-2,47) et celui d'embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70-2,55).
S'il apparaît des symptômes évocateurs ou en cas de suspicion de maladie thromboembolique, il faut immédiatement arrêter le traitement. Il faut étroitement surveiller les patientes qui ont des facteurs de risque d'événements thromboemboliques. Dans la mesure du possible, il faut envisager d'autres traitements. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse sont les suivants: antécédents personnels ou familiaux de maladies thromboemboliques, tabagisme, obésité sévère (index de masse corporelle dépassant 30 kg/m²) et lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. Il n'y a pas de consensus à propos du rôle éventuel des varices dans la survenue des thromboembolies veineuses. S'il y a des antécédents d'avortements spontanés à répétition, il faut effectuer un bilan étiologique pour exclure une prédisposition à la thrombophilie. Si ce diagnostic est posé, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée. Le risque de thromboembolie veineuse peut être temporairement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, après les interventions chirurgicales majeures et après les traumatismes sévères. Chez les femmes recevant un THS, il faut très soigneusement veiller à appliquer les mesures préventives pour éviter les thromboembolies veineuses postopératoires. Suivant la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, il faut envisager une suspension temporaire du THS, si possible quelques semaines avant l'intervention. Il ne faut reprendre le traitement qu'une fois que la femme a parfaitement retrouvé sa mobilité.

Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un THS pendant plusieurs années. C'est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit examiner les seins avant le début d'un THS et ensuite tous les ans et les patientes doivent pratiquer des auto-examens mammaires mensuels. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, il faut aussi réaliser une mammographie. Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques montre que le risque de développement d'un cancer du sein augmente en fonction de la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus, le risque relatif de développement d'un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49).
L'étude WHI a montré, au bout d'une durée moyenne de traitement de 5,6 ans, une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs sous THS combiné comportant des estrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, comparativement au groupe placebo (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,02-1,50]). Par contre, avec la monothérapie, le risque n'était pas augmenté (risque relatif 0,77 [IC à 95%: 0,59-1,01]).
L'étude dite «Million Women Study», une étude de cohorte non randomisée, a porté sur un effectif de 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55,9 ans. Avant et/ou au moment de l'entrée dans l'étude, la moitié des femmes a reçu un THS, tandis que les autres femmes n'ont jamais reçu de THS. On a recensé 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 cas de décès imputables à un cancer du sein, après une durée moyenne d'observation de 2,6 et 4,1 ans, respectivement. Chez les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude, on a constaté une augmentation du risque de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58-1,75]) et peut-être aussi, dans une moindre mesure, du risque de mortalité due à un cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00-1,48]) comparativement aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement. Le risque maximal a été observé sous traitement estro-progestatif combiné (2,00 [IC à 95%: 1,88-2,12]). Pour les estrogènes en monothérapie, le risque relatif était de 1,30 (IC à 95%: 1,21-1,40) et pour la tibolone il était de 1,45 [IC à 95%: 1,25-1,68]. Les résultats étaient similaires avec les divers estrogènes et progestatifs, avec les différentes posologies et voies d'administration et avec tous les schémas de traitement (continu ou séquentiel). Avec tous les types de THS, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Après l'arrêt du traitement, le risque diminuait (dernière utilisation datant de moins de 5 ans: risque relatif 1,04 [IC à 95%: 0,95-1,12].

Cancer de l'endomètre
Chez les femmes à utérus intact, le risque de cancer de l'endomètre est plus élevé sous traitement par des estrogènes en monothérapie que chez les femmes non traitées et ce risque semble dépendre
de la durée du traitement et de la dose d'estrogène. Le risque semble être maximal en cas d'utilisation prolongée. Il est établi que l'adjonction d'un progestatif au traitement estrogénique permet de réduire le risque d'hyperplasie de l'endomètre, laquelle est considérée comme un stade précurseur du cancer de l'endomètre.
Comme avec tous les stéroïdes dotés d'une activité hormonale, il est recommandé de pratiquer des examens de contrôle tous les ans. La survenue d'hémorragies vaginales (y compris spotting) pendant les trois premiers mois de traitement par Livial est peut être imputable à des estrogènes résiduels, endogènes ou exogènes. Par contre, si des hémorragies surviennent plus de trois mois après le début du traitement, si elles récidivent ou si elles persistent, il faut en trouver l'origine. Des données d'études d'observation indiquent une augmentation du risque de développement de cancers de l'endomètre sous traitement par Livial [risque relatif 2,02 (intervalle de confiance à 95% entre 1,58 et 2,59)]. Toutefois, au vu de ces données épidémiologiques, un lien de causalité avec la tibolone n'est pas formellement établi.

Cancer de l'ovaire
Certaines études épidémiologiques indiquent qu'un traitement prolongé par un estrogène en monothérapie augmente le risque d'apparition d'un cancer de l'ovaire. Par contre, l'étude WHI n'a pas montré d'augmentation significative du risque de cancer de l'ovaire sous traitement par un THS combiné (estrogène conjugué et acétate de médroxyprogestérone).

Démence
Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée menée comparativement à un placebo dans le cadre de l'étude WHI, plus de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale par des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone et ont été suivies pendant 4 ans en moyenne. En outre, 1'464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées uniquement par des estrogènes conjugués équins par voie orale et ont été suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement associant estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone, ni les estrogènes en monothérapie n'ont eu d'effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d'une démence probable était même augmenté avec le THS combiné (risque relatif 2,05 [IC à 95%: 1,21-3,48]). En nombres absolus, cela représente, par an, 23 cas supplémentaires pour 10'000 femmes traitées.
Même si l'on ignore encore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrés par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte quand il évalue le rapport bénéfice/risque d'un THS.

Autres maladies
Livial ne peut pas être utilisé comme contraceptif.
Etant donné que les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne, il faut étroitement surveiller les patientes présentant des maladies cardiaques ou rénales.
Pendant la prise de produits ou de préparations de THS contenant des estrogènes, il faut étroitement surveiller les femmes qui présentent une hypertriglycéridémie préexistante, étant donné que, dans de rares cas, on a signalé, dans cette situation, une très forte augmentation du taux de triglycérides qui a conduit à une pancréatite.
Un traitement par Livial provoque une légère dégradation de la protéine de liaison des hormones thyroïdiennes (TBG) et de la T4 globale. Le taux total de T3 reste inchangé. Livial réduit le taux des protéines de liaison des hormones sexuelles (SHBG), mais les taux de transcortine (CBG) et de cortisol circulant ne sont pas modifiés.