CompositionPrincipe actif:
Ziconotide sous forme d’acétate de ziconotide
Excipients:
Chlorure de sodium (contient 3,54 mg/ml de sodium), acide chlorhydrique (ajustement du pH) et hydroxyde de sodium (ajustement du pH), méthionine, eau pour préparations injectables
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéSolution pour perfusion: solution transparente et incolore, exempte de particules visibles
1 ml de solution contient 100 µg de ziconotide sous forme d’acétate de ziconotide.
Indications/Possibilités d’emploiPrialt (ziconotide, en perfusion intrathécale) est indiqué pour le traitement de douleurs chroniques sévères chez les patients nécessitant un traitement intrathécal (i.th.) et ne répondant pas à d’autres mesures thérapeutiques telles qu’antalgiques systémiques puissants, mesures de soutien ou morphine intrathécale ou qui ne supportent pas ces thérapies.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par ziconotide ne doit être réalisé que par des médecins ayant l’expérience de l’administration de médicaments par voie intrathécale. Prialt est exclusivement destiné à l’usage intrathécal. Il doit être administré en perfusion continue par l’intermédiaire d’un cathéter intrathécal, avec une pompe de perfusion mécanique externe ou implantée à demeure, et pouvant délivrer un volume de perfusion précis.
Lorsque les doses nécessaires de ziconotide sont faibles, par exemple au début de l’adaptation posologique, le ziconotide doit être dilué, avant son utilisation, dans une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/ml (0,9%), sans agent de conservation (cf. «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
Posologie initiale
La posologie initiale de ziconotide ne doit pas dépasser 2,4 µg/jour et elle doit être adaptée en fonction de la réaction individuelle du patient à l’analgésique et aux effets indésirables observés.
Titration de la dose
Pour chaque titration de dose, les exigences de dose doivent être déterminées et le débit de perfusion de la pompe doit être ajusté pour atteindre la nouvelle dose.
La dose journalière maximale est de 21,6 µg/jour (0,9 µg/h).
La dose de ziconotide administré par voie intrathécale est à adapter en fonction de l’intensité de la douleur, de la réaction du patient au traitement et de la survenue d‘effets indésirables.
Traitement général des effets secondaires
Directive d‘arrêt du traitement
L‘absence ou l’insuffisance d’efficacité, définie par une diminution de la douleur inférieure à 20% à la dose maximale tolérée impose l’arrêt du traitement.
Patients âgés
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants (<18 ans)
L’efficacité et la sécurité d’emploi du ziconotide n’ont pas été établies chez l’enfant. Par conséquent, son utilisation est déconseillée chez l’enfant.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n’a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude n’a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (cf. «Composition»).
Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie intrathécale (cf. «Interactions»).
Psychoses apparues sous ziconotide, dans les antécédents.
Tentative de suicides ou pensées suicidaires sous ziconotide, dans les antécédents (cf. «Mises en garde et précautions»).
Infection au site de l’injection pour le microperfuseur, diathèse hémorragique non contrôlée et obstruction du canal rachidien qui entrave la circulation du liquide cérébrospinal (LCS).
Mises en garde et précautionsIl est recommandé de soumettre les patients, avant et après le début, ainsi que pendant le traitement intrathécal par ziconotide, à un examen neuropsychiatrique afin de déceler d’éventuels signes ou symptômes d’une dépression.
Traitement de longue durée
Bien que l’efficacité et la sécurité d’emploi à long terme du ziconotide aient été étudiées au cours d’essais cliniques en ouvert, aucun essai contrôlé d’une durée supérieure à trois semaines n’a été réalisé. La possibilité d’effets toxiques locaux à long terme au niveau de la moelle épinière n’est pas exclue et les données précliniques disponibles sont limitées. La prudence s’impose donc lors d’un traitement au long cours.
Risque d’infection
L’administration de médicaments par voie intrathécale présente un risque d’infection grave, comme la survenue d’une méningite, qui peut menacer le pronostic vital. La survenue d’une méningite due à l’entrée de micro-organismes le long du trajet du cathéter ou à la contamination par inadvertance du système de perfusion est une complication connue de l’administration de médicaments par voie intrathécale.
Le risque de méningite secondaire étant plus élevé lors de l’utilisation prolongée d’un cathéter intrathécal avec système de perfusion externe, les systèmes implantés sont préconisés pour l’administration de ziconotide pendant des périodes prolongées. Un système de cathéter externe ne sera utilisé que lorsqu’un système interne ne peut pas être implanté ou lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque.
Les patients et les médecins doivent être vigilants concernant l’apparition de symptômes typiques de méningite comme fièvre, céphalée, photophobie, raideur de la nuque, modification de l’état mental (léthargie, confusion, désorientation), nausée, vomissement et crampes. En cas de suspicion ou de confirmation de méningite, un traitement approprié doit être instauré et le retrait du cathéter doit être envisagé.
Le positionnement intrathécal optimal de l’embout du cathéter n’a pas été établi. Le positionnement de la pointe du cathéter à un niveau plus bas p.ex. au niveau lombaire, peut diminuer l’incidence de réactions neurologiques indésirables liées au ziconotide. Le positionnement du cathéter doit donc être évalué soigneusement, pour permettre un accès adéquat aux segments nociceptifs rachidiens tout en diminuant autant que possible les concentrations de médicament au niveau cérébral.
Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et du ziconotide par voie intrathécale étant faible, la prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique (cf. «Interactions»).
Elévations de la créatine-phosphokinase
Des élévations de la créatine-phosphokinase, généralement asymptomatiques, sont fréquentes chez les patients traités par ziconotide par voie intrathécale. Une élévation progressive de la créatine-phosphokinase sera, en revanche, peu fréquente. Une surveillance des taux de créatine-phosphokinase est toutefois recommandée. En cas d’élévation progressive ou d’élévation cliniquement significative accompagnée de manifestations cliniques de myopathie ou de rhabdomyolyse, l’arrêt du ziconotide doit être envisagé.
Réactions allergiques
Aucune réaction d’hypersensibilité (y compris anaphylactique) n’a été observée pendant les études cliniques et l’immunogénicité du ziconotide administré par voie intrathécale semble faible. Il n’est toutefois pas possible d’exclure la survenue éventuelle de réactions allergiques sévères, il y a des rapports spontanés de réactions anaphylactiques.
Réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques
Des réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques, en particulier une confusion, ont été fréquemment décrites chez les patients sous ziconotide. Les troubles cognitifs apparaissent typiquement après plusieurs semaines de traitement. Des épisodes de troubles psychiatriques aigus, tels que hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité, agressivité, délire, psychose et réactions maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le ziconotide. La posologie du ziconotide doit être réduite ou le traitement doit être arrêté en cas d’apparition de signes ou symptômes de troubles cognitifs ou de réactions indésirables neuropsychiatriques, mais d’autres facteurs pouvant influencer les facultés cognitives et le psychisme doivent également être pris en considération. Les effets cognitifs du ziconotide sont généralement réversibles en 1 à 4 semaines après l’arrêt du traitement mais peuvent persister dans certains cas.
Chez les patients présentant des douleurs chroniques intenses, la fréquence des suicides et des tentatives de suicide est plus élevée que dans la population générale. Le ziconotide peut provoquer ou aggraver une dépression, avec un risque de suicide chez les patients prédisposés.
Il faut indiquer aux patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin en cas de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire (cf. «Contre-indications»).
Dépression du système nerveux central (SNC)
Des patients sous ziconotide ont présenté des troubles de la conscience. Le patient reste généralement conscient et il n’y a pas de dépression respiratoire. L’événement peut disparaître spontanément mais le ziconotide doit être arrêté tant que le problème n’est pas résolu. La réintroduction du ziconotide est déconseillée chez ces patients. L’arrêt de traitements concomitants provoquant une dépression du SNC doit également être envisagé puisque ces produits peuvent participer à la diminution du niveau d’éveil.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est presque «sans sodium».
InteractionsAucune étude clinique sur les interactions médicamenteuses n’a été effectuée avec le ziconotide. Toutefois, en raison des faibles concentrations plasmatiques du ziconotide, de son métabolisme assuré par des peptidases ubiquitaires et de sa fixation relativement faible aux protéines plasmatiques (cf. Pharmacocinétique), les interactions médicamenteuses liées au métabolisme ou au déplacement des sites de fixation protéique sont peu probables entre le ziconotide et d’autres médicaments.
Il n’existe aucune donnée clinique disponible sur l’interaction entre la chimiothérapie intrathécale et le ziconotide intrathécal. Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie intrathécale (cf. «Contre-indications»).
Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et du ziconotide par voie intrathécale étant faible, la prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les médicaments interférant avec des peptidases/protéases spécifiques ne devraient pas agir sur les concentrations plasmatiques du ziconotide. D’après les résultats d’essais cliniques conduits en nombre très limité, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (par exemple benazépril, lisinopril et moéxipril) et les inhibiteurs des protéases du VIH (par exemple ritonavir, saquinavir, indinavir) n’ont pas d’effet apparent sur les concentrations plasmatiques de ziconotide.
Le ziconotide n’interagit pas avec les récepteurs opiacés. Si l’instauration du traitement par ziconotide s’accompagne d’un arrêt des opiacés, le sevrage doit être progressif. Pour arrêter l’administration intrarachidienne d’opiacés, il faut diminuer progressivement la dose perfusée, sur une période de quelques semaines, et remplacer le traitement intrarachidien par des doses pharmacologiquement équivalentes d’opiacés par voie orale.
L’ajout de ziconotide par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de morphine par voie intrarachidienne (cf. «Pharmacocinétique») est possible mais nécessite une attention particulière, étant donné qu’un nombre élevé d’événements indésirables ont été observés dans le domaine neuropsychiatrique (confusion, pensées anormales, réactions paranoïdes, hallucinations, démarche anormale) au cours de l’étude 202 (cf. «Efficacité clinique»), dont certains étaient graves, en dépit d’une dose faible de ziconotide. Des cas de vomissement et d’anorexie, ainsi que d’oedème périphérique ont également été observés lors de l’ajout de ziconotide à des patients recevant de la morphine par voie intrarachidienne. L’ajout de morphine par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de ziconotide par voie intrarachidienne est mieux toléré (des cas de prurit ont été rapportés) (cf. «Pharmacodynamie»).
Une augmentation de l’incidence de la somnolence a été observée lors de l’administration concomitante de ziconotide et d’un traitement systémique par baclofène, clonidine, bupivacaïne ou propofol.
Il n’existe aucune donnée disponible concernant l’utilisation concomitante d’agonistes opioïdes partiels (par exemple, buprénorphine) et de ziconotide.
Grossesse/AllaitementGrossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du ziconotide chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Le ziconotide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si le ziconotide est excrété dans le lait maternel. C’est pourquoi la prudence s’impose en cas d’utilisation au cours de l’allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes effets sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’ont pas été étudiés.
Le ziconotide pouvant provoquer une confusion, une somnolence et d’autres réactions indésirables neurologiques, les patients doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser des machines s’ils présentent ces effets.
Effets indésirablesLa sécurité d’emploi du ziconotide administré en perfusion intrathécale continue a été évaluée chez plus de 1’400 patients participant à des études cliniques évaluant la douleur aiguë et chronique. La durée du traitement est allée d’une heure de perfusion en bolus à une utilisation continue de plus de 6 ans. Le temps d’exposition moyen a été de 43 jours et la posologie était comprise entre 0,03 et 912 µg/jour, avec une dose finale médiane de 7,2 µg/jour.
Dans les études cliniques, 88% des patients ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques à long terme ont été les suivants: sensations vertigineuses (42%), nausées (30%), nystagmus (23%), état confusionnel (25%), troubles de la démarche (16%), troubles mnésiques (13%), flou visuel (14%), céphalées (12%), asthénie (13%), vomissements (11%) et somnolence (10%). La plupart de ces effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée et ont disparu avec le temps.
Sauf mention contraire, le tableau indique les taux d’incidence des effets indésirables (exposition de courte et de longue durée) rapportés au cours des études cliniques avec le ziconotide administré par voie intrathécale. Les effets indésirables sont indiqués par fréquence décroissante dans chaque catégorie de fréquence: Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10‘000, <1/1000), très rares (<1/10‘000), fréquence indéterminée (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Occasionnels: septicémie, méningite
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée: réaction anaphylactique (d’après les rapports spontanés)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: perte d’appétit, anorexie
Affections psychiatriques
Très fréquents: état confusionnel (25%)
Fréquents: anxiété, hallucinations auditives, insomnie, agitation, désorientation, hallucination, hallucinations visuelles, dépression, paranoïa, irritabilité, aggravation de la dépression, nervosité, troubles affectifs, modifications de l’état mental, aggravation de l’anxiété, aggravation de la confusion
Occasionnels: délire, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, blocage de la pensée, rêves anormaux, agressivité
Affections du système nerveux
Très fréquents: sensations vertigineuses (42%), nystagmus (23%), troubles mnésiques (13%), céphalées (12%), somnolence (10%)
Fréquents: dysarthrie, amnésie, dysgueusie, tremblements, troubles de l’équilibre, ataxie, aphasie, sensations de brûlures, sédation, paresthésie, hypoesthésie, troubles de l’attention, troubles de l’élocution, aréflexie, anomalies de la coordination, troubles posturaux, troubles cognitifs, hyperesthésie, hyporéflexie, agueusie, troubles de la conscience, dysesthésie, parosmie, affection mentale
Occasionnels: incohérence, perte de conscience, coma, stupeur, convulsions, accident vasculaire cérébral, encéphalopathie
Affections oculaires
Très fréquents: flou visuel (14%)
Fréquents: diplopie, troubles de la vision, photophobie
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents: vertiges, acouphènes
Affections cardiaques
Occasionnels: fibrillation auriculaire
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension orthostatique, hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée
Occasionnels: détresse respiratoire
Affections gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées (30%), vomissements (11%)
Fréquents: diarrhée, sécheresse buccale, constipation, aggravation des nausées, douleurs abdominales hautes
Occasionnels: dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, hypersudation
Occasionnels: éruption
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs dans les membres, myalgie, spasmes musculaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, œdèmes périphériques
Occasionnels: rhabdomyolyse, myosite, dorsalgies, clonies, cervicalgies
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: rétention urinaire, retard mictionnel, dysurie, incontinence urinaire
Occasionnels: insuffisance rénale aiguë
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: anomalie de la démarche (16%), asthénie (13%)
Fréquents: fatigue, pyrexie, léthargie, œdèmes périphériques, rigidité, chutes, douleurs thoraciques, sensation de froid, douleurs, sensation d’énervement anxieux, exacerbation de la douleur
Occasionnels: difficulté à marcher
Investigations
Fréquents: augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase, perte de poids corporel
Occasionnels: anomalies au niveau de l’électrocardiogramme augmentation de l’aspartate aminotransférase et de la créatine phosphokinase MM dans le sang, augmentation de la température corporelle
Des remarques particulières et des mesures de précaution concernant spécialement le risque de méningite, l’augmentation du taux de créatine phosphokinase ainsi que les effets indésirable sur le SNC se trouvent dans le chapitre «Mises en garde et précautions».
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageDans les études de perfusion intraveineuse, des volontaires sains de sexe masculin ont reçu le ziconotide à des doses atteignant 70’000 µg/jour ou 3200 fois la dose journalière maximale recommandée par voie intrathécale. Une hypotension orthostatique a été observée chez presque tous les sujets ayant reçu de fortes doses intraveineuses de ziconotide.
La posologie maximale recommandée par voie intrathécale est de 21,6 µg/jour. Dans les études cliniques, la dose maximale prévue de ziconotide administré par voie intrathécale était de 912 µg/jour après une augmentation progressive de la posologie sur 7 jours.
Dans une étude clinique, un homme atteint d’un cancer a reçu accidentellement une surdose de 744 µg de ziconotide par voie intrathécale pendant une période de 24 heures (31 µg/h) et a repris le traitement à la dose prévue après avoir présenté une diminution du score d’intensité de la douleur sur l’échelle visuelle analogue (EVA), de 82 à 2,5 mm. Chez certains patients ayant reçu des doses intrathécales supérieures à la dose maximale recommandée, des effets pharmacologiques exagérés ont été observés comme ataxie, nystagmus, vertiges, stupeur, troubles de la conscience, spasmes musculaires, état confusionnel, sédation, hypotension, aphasie, troubles de l’élocution, nausées et vomissements. Il n’y avait aucun signe indiquant la présence d’une dépression respiratoire. La plupart des patients sous observation ont récupéré dans les 24 heures suivant l’arrêt du médicament.
Des mesures de soutien médical doivent être instaurées chez les patients ayant reçu un surdosage, jusqu’à la disparition des effets pharmacologiques additionnels du médicament.
Propriétés/EffetsCode ATC:
N02BG08
Mécanisme d’action
Le ziconotide est un analogue synthétique d’un ωconopeptide, le MVIIA, présent dans le venin d’un escargot marin, le Conus magus. Il s’agit d’un antagoniste des canaux calciques de type N (ACCN). Les ACCNs régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifiques, responsables du traitement de la douleur au niveau rachidien. En se liant à ces canaux calciques neuronaux, le ziconotide inhibe le courant calcique voltage-dépendant dans les terminaisons afférentes nociceptives primaires qui se terminent dans les couches superficielles de la corne supérieure de la moelle épinière, ce qui inhibe la libération des neurotransmetteurs (y compris la substance P) et donc la signalisation rachidienne de la douleur.
Pharmacodynamique
Bien qu’on ait observé après 1 heure d’administration intrathécale des relations statistiquement significatives ainsi qu’une corrélation raisonnable entre les concentrations présentes dans le liquide céphalo-rachidien (SSC, Cmax) et les paramètres de la réponse clinique, aucune relation dose-concentration-réponse bien définie n’a pu être établie jusqu’à présent. De nombreux patients répondant au traitement obtiennent une analgésie quasi-maximale dans les quelques heures suivant l’administration d’une dose appropriée. Toutefois, l’effet maximal peut être différé chez certains patients. En tenant compte du début de l’action analgésique et des effets indésirables de médicaments à des doses similaires, l’intervalle minimum entre les augmentations de dose est de 24 heures. L’intervalle minimum recommandé pour des raisons de sécurité est de 48 heures. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation quant à la dose, la perfusion peut aussi être arrêtée afin de supprimer les effets indésirables.
Les effets indésirables neurologiques, notamment les vertiges, les nausées et les troubles de la démarche semblent corrélés avec les concentrations céphalo-rachidiennes mais aucune corrélation définitive n’a été établie.
Après perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques du médicament sont basses, en raison des faibles posologies recommandées et de la clairance plasmatique relativement rapide (cf. «Pharmacocinétique»). Par conséquent, les effets pharmacologiques liés à l’exposition systémique au médicament devraient être minimes.
La dose médiane de réponse est d‘environ 6,0 µg/jour et, selon les études cliniques contrôlées contre placebo, 75% environ des répondeurs nécessitent ≤ 9,6 µg/jour. Or, des rapports du quotidien clinique montrent que la limitation d’effets indésirables graves, les répondeurs pourraient nécessiter une dose journalière inférieure, de l’ordre de 3,0 µg/jour à 4,5 µg/jour. Pour limiter la survenue d’effets indésirables graves des médicaments, il est recommandé, en tenant constamment compte de la marge thérapeutique étroite, de commencer le traitement avec une faible dose initiale et un long intervalle de titration. La dose maximale recommandée est de 21,6 µg/jour. Cependant, dans les études cliniques, on a observé que les patients qui tolèrent des doses de 21,6 µg/jour après une augmentation progressive des doses pendant une période de 3 à 4 semaines, tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant atteindre 48,0 µg/jour.
Aucune donnée clinique ne montre l’apparition d’une accoutumance pharmacologique au ziconotide; cependant, compte tenu de la quantité limitée des données, le développement d’une accoutumance ne peut pas être exclu.
Lorsque la dose de ziconotide nécessaire doit constamment être augmentée sans que cela n’apporte d’effet bénéfique ou une augmentation des effets indésirables, il convient d’envisager un examen quant à la perméabilité du cathéter intrathécal.
Efficacité clinique
Trois études cliniques contrôlées contre placebo ont été réalisées, impliquant 586 patients: l’étude 95-001 (douleurs d’origine cancéreuse), l’étude 96-002 (douleurs d’origine non cancéreuse) et l’étude 301 (96% des douleurs d’origine non cancéreuse) ont démontré l’efficacité de l’administration de ziconotide par voie intrathécale en cas de douleurs chroniques intenses, en utilisant le score sur l’échelle visuelle analogique d’évaluation de l’intensité de la douleur (EVA) comme principal critère d’appréciation.
Les études 95-001 et 96-002 étaient de courte durée, 5 et 6 jours respectivement, impliquant une augmentation plus rapide de la posologie et des doses plus fortes que celles utilisées dans l’étude 301 (durée: 21 jours). Parmi les personnes recrutées pour les trois études, les patients admis dans l’étude 301 représentent la population de patients la plus réfractaire. Aucun des patients de l’étude 301 n’avait répondu au traitement intrathécal par combinaisons d’analgésiques et leurs médecins estimaient que 97% des patients étaient réfractaires aux traitements actuellement disponibles.
Résultats de l’étude 95-001 quant à l’efficacité (douleurs d’origine cancéreuse et douleurs d’origine non cancéreuse; Staats et al. 2004)
Traitement initial
Paramètre Ziconotide Placebo Valeur
(n= 71) (n= 40) p
Score EVA moyen 74,1 77,9 0,223
à l’inclusion (±13,82) (±13,60)
en mm (ET)
Score EVA moyen 35,7 61,0 –
à la fin du (±33,27) (±22,91)
titrage initial
en mm (ET)
% d’amélioration 51,4 18,1 <0,001
du score EVA à la (±46,63) (±28,28)
fin du titrage
initial (ET)
Répondeurs¹ 34 7 0,001
n (%) (47,9%) (17,5%)
Dose initiale 9,6 μg/jour Ziconotide (0,4 μg/h)
Fréquence de toutes les 12 htitration
Dose initiale 2,4 μg/jour ajustée2 (0,1 μg/h) ou moins
Fréquence2 toutes les 24 h jusqu’à
de titration Dose maximale ajustée2 ou analgésie
Dose en fin de
titrage
Moyenne 0,91
Médiane 0,60
Gamme 0,074–9,36
Résultats de l’étude 96-002 quant à l’efficacité (douleurs d’origine non cancéreuse; Wallace et al. 2006)
Traitement initial
Paramètre Ziconotide Placebo Valeur
(n= 169)3 (n= 86) p
Score EVA moyen 80,1 76,9 0,029
à l’inclusion (±15,10) (±14,58)
en mm (ET)
Score EVA moyen 54,4 71,9 –
à la fin du (±29,30) (±30,93)
titrage initial
en mm (ET)
% d’amélioration 31,2 6,0 <0,001
du score EVA à la (±38,69) (±42,84)
fin du titrage
initial (ET)
Répondeurs¹ 57 11 <0,001
n (%) (33,7%) (12,8%)
Dose initiale 9,6 μg/jourZiconotide (0,4 μg/h)
Fréquence de toutes les 24 h jusqu’àtitration analgésie, dose maximale ou EI
Durée de titration 0-24 0,4(h) et 24-48 0,9dose (μg/h) 48-72 1,8 72-96 3,4 96-120 5,3 120-144 7,0
Dose initiale 2,4 μg/Tag ajustée4 (0,1 μg/h)
Fréquence de4 toutes les 24 h jusqu’à titration dose maximaleajustée4 ou analgésie
Durée de 0-24 0,1titration (h) et 24-48 0,2dose (μg/h) ajustées4 48-72 0,3 72-96 0,6 96-120 1,2 120-144 2,4
Dose en fin de
titrage
Moyenne 1,02
Médiane 0,50
Gamme 0,019–9,60
¹ Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution ≥30% du score EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n’ayant pas dû changer de type de médicament opiacé dans la mesure où ils prenaient des opiacés, par rapport au traitement avant la perfusion de ziconotide.
2 Il a fallu modifier le plan d‘investigation pour améliorer la tolérance, après la survenue d’un grand nombre d’événements indésirables neurologiques ayant entrainé des taux élevés d’abandon. Les événements indésirables étaient réversibles et leur incidence a diminué lors de diminutions de la dose initiale et de la fréquence de titration.
Durée de l’étude: 5 jours
3 164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l’adaptation posologique.
4 Il a fallu modifier le plan d‘investigation pour améliorer la tolérance en raison d’événements indésirables à des doses élevées.
Durée de l’étude: six jours, suivie d’un traitement d’entretien de cinq jours en ambulatoire pour les répondeurs au ziconotide.
ET – Ecart Type.
Résultats de l’étude 301 quant à l’efficacité (douleurs réfractaires; Rauck et al. 2006)
Traitement initial
Paramètre Ziconotide Placebo Valeur
(n= 112) (n= 108) p
Score EVA moyen 80,7 80,7 –
à l’inclusion (±14,98) (±14,91)
en mm (ET)
Score EVA moyen 67,9 74,1 –
à la fin du (±22,89) (±21,28)
titrage initial
en mm (ET)
% d’amélioration 14,7 7,2 0,0360
du score EVA moyen (±27,71) (±24,98)
à la fin du titrage
initial (ET)
Répondeurs¹ 18 13 0,390
n (%) (16,1%) (12,0%)
Dose initiale 2,4 μg/jour (0,1 μg/h)
Fréquence de minimumtitration 24 h
Dose de titration limitée à 1,2-2,4 μg/jour (0,05-0,10 μg/h)
Dose en fin de
titrage
Moyenne 0,29
Médiane 0,25
Gamme 0,0–0,80
¹ Les répondeurs ont été définis comme les patients ayant présenté une diminution ≥30% du score EVA par rapport aux valeurs initiales.
Durée de l’étude: 21 jours
Etiologie de la douleur dans les études 95-001 et 96-002
Ziconotide (n= 240)² Placebo (n= 126)²
Type de Nombre Pourcen- Nombre Pourcen-
douleur¹ de pa- tage de pa- tage
tients d’amélio- tients d’amélio-
ration ration
sur l’EVA sur l’EVA
Douleurs 22 44,5 16 30,0
osseuses
Métastases 18 56,7 16 30,0
osseuses
Myélopathie 29 29,7 9 –5,9
Traumatisme 14 25,0 5 –14,5
médullaire
avec para-
lysie
Neuropathie 51 35,4 28 12,0
Atrophie 12 27,4 8 12,0
osseuse de
Sudeck
Radiculo- 12 44,5 12 2,3
pathie
Douleur 58 41,2 33 3,2
médullaire
Echec d’une 51 41,2 31 3,6
intervention
chirurgicale
au niveau
dorsal
Autres 59 40,0 23 7,5
étiologies
de la
douleur
¹ Types de douleur retrouvée chez plus de 5% du nombre total de patients ayant reçu du ziconotide ou du placebo.
² Plus d’une cause de douleur aura pu être désignée chez les patients admis dans les études contrôlées contre placebo, c’est pourquoi la somme des causes de douleur énumérées dépasse le nombre total des patients.
Etiologie de la douleur dans l’étude 301
Ziconotide (n= 112) Placebo (n= 108)
Type de Nombre Pourcen- Nombre Pourcen-
douleur¹ de pa- tage de pa- tage
tients d’amélio- tients d’amélio-
ration ration
sur l’EVA sur l’EVA
Neuropathie 23 15,8 13 7,3
Douleur 73 12,9 61 5,2
médullaire
Echec d’une 63 13,9 47 7,1
intervention
chirurgicale
au niveau
dorsal
¹ Types de douleurs présentes chez au moins 10 patients sous ziconotide ou placebo.
La dose médiane de réponse est d‘environ 6,0 µg/jour et, selon les études cliniques contrôlées contre placebo, 75% environ des répondeurs nécessitent ≤9,6 µg/jour. Or, des rapports du quotidien clinique montrent que la limitation d’effets indésirables graves, les répondeurs pourraient nécessiter une dose journalière inférieure, de l’ordre de 3, 0 µg/jour à 4,5 µg/jour.
Expériences depuis la commercialisation
Depuis l‘autorisation, des données obtenues dans la pratique et relatives au traitement au long cours de douleurs par ziconotide en monothérapie chez < 100 patients ont été publiées. Chez les patients ayant répondu à un traitement d’essai initial (environ 50% des patients), l’administration sûre et efficace du ziconotide à dose initiale faible, à dose de titration et faible et à intervalles de titration moins fréquents a permis d’obtenir une action analgésique avec un meilleur profil de sécurité, comparable aux résultats obtenus avec une dose initiale élevée et une titration rapide.
Études (201 et 202) d’association avec la morphine par voie intrarachidienne
Les deux études cliniques indiquent que l’administration concomitante de ziconotide et de morphine par voie intrarachidienne peut efficacement réduire la douleur et diminuer l’utilisation d’opiacés par voie systémique pendant une période prolongée, pour des patients chez qui l’administration par voie intrarachidienne de la dose maximale tolérée de ziconotide (médiane 8,7 µg/jour, moyenne 25,7 µg/jour – étude 201) ou de morphine seule (étude 202) ne parvenait pas à contrôler la douleur de manière adéquate. L’apparition d’événements indésirables psychotiques tels que hallucinations et réactions paranoïdes peut survenir lors de l’ajout de ziconotide à des doses stables de morphine par voie intrarachidienne et une augmentation des événements indésirables peut nécessiter l’arrêt du traitement, comme c’est le cas lors de l’instauration d’un traitement au ziconotide par voie intrarachidienne en monothérapie (cf. «Interactions»).
PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique du ziconotide dans le LCR a été étudiée après administration de doses de ziconotide comprises entre 1 et 10 µg par perfusion intrathécale d’une heure, chez des patients présentant des douleurs chroniques. Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques ont également été étudiés après administration intraveineuse (0,3–10 µg/kg/24 h). Les données pharmacocinétiques obtenues après administration intrathécale et intraveineuse sont résumées ci-dessous.
Paramètres pharmacocinétiques du ziconotide dans le plasma et le LCR (moyenne ± ET [médiane])
Voie Matrice Nombre Cl Vd (ml) t½ (h)
d’admi- liquide de pa- (ml/
nistra- tiens min)
tion
Intra- LCR 23 0,38± 155± 4,6±
thécale 0,56 263 0,9
(0,26) (99) (4,5)
Intra- Plasma 21 270± 30,460± 1,3±
veineuse 44 6,366 0,3
(260) (29,320) (1,3)
Cl= Clearance; Vd= Volume de distribution; t½= durée de demi-vie.
Absorption
Après administration intrathécale pendant une heure (1–10 µg), les concentrations cumulées (SSC, gamme: 83,6–608 ng/h/ml) et les concentrations maximales (Cmax; gamme: 16,4–132 ng/ml) étaient variables et dose-dépendantes mais ne semblent qu’approximativement proportionnelles à la dose. Les concentrations de ziconotide mesurées après perfusion intrathécale continue (≥48 h; ≤21,6 µg/jour) sont typiquement faibles ou inférieures à la limite de quantification (<0,04 ng/ml, dans environ 80% des échantillons plasmatiques). Aucune accumulation plasmatique du ziconotide après administration intrathécale à long terme (jusqu’à 9 mois) n’a été observée.
Distribution
Le volume de distribution médian du ziconotide dans le LCR (Vd: 99 ml) est compris entre le volume du LCR au niveau de la moelle épinière (environ 75 ml) et le volume du LCR total (environ 130 ml). Le ziconotide semble être distribué surtout dans le LCR, jusqu’à son passage dans la circulation systémique. Lorsqu’il atteint la circulation systémique, le ziconotide se distribue de façon apparemment plus large (d’après le volume de distribution plasmatique qui est d’environ 30 l) et il ne se lie qu’à 53% (de façon non spécifique) aux protéines plasmatiques humaines.
Métabolisme
Le ziconotide est un peptide constitué de 25 acides aminés naturels en configuration L et il ne semble pas être métabolisé de façon significative dans le LCR. Après passage dans la circulation systémique, on s’attend à ce que le ziconotide soit principalement soumis à une lyse par diverses peptidases/protéases ubiquitaires présentes dans la plupart des organes (par exemple les reins, le foie, les poumons, les muscles, etc.) et soit donc dégradé en fragments peptidiques et acides aminés libres. Les acides aminés libres générés sont probablement captés par des systèmes de transport cellulaires et soumis ultérieurement au métabolisme intermédiaire habituel ou utilisés comme substrats pour des processus de biosynthèse constitutive. Comme les peptidases sont très largement distribuées, la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas interférer sur la clairance systémique du ziconotide. L’activité biologique des divers produits de dégradation protéolytiques attendus n’a pas été évaluée. Il est peu probable que les produits de dégradation du ziconotide aient une activité biologique significative car il a été constaté que des peptides constitués des domaines peptidiques individuels (boucles) ont une affinité de liaison pour les canaux calciques voltage-dépendants de type N beaucoup plus faible que celle du produit parent (ziconotide).
Elimination
La CL moyenne du ziconotide (0,38 ml/min) est proche du débit de renouvellement du LCR chez l’homme adulte (0,3–0,4 ml/min). Par conséquent, le ziconotide semble surtout éliminé du LCR par le flux de LCR sortant du SNC à travers les villosités arachnoïdiennes et un transfert ultérieur dans la circulation systémique (t½= 4,6 h, en moyenne). Les concentrations plasmatiques de ziconotide observées après administration intrathécale sont très faibles, en raison des faibles débits de perfusion intrathécale recommandés et de la clairance plasmatique relativement rapide.
La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne (t½) est de 1,3 h. Le ziconotide est un peptide dont le poids moléculaire est relativement faible (PM= 2’639). Il subit une filtration par le glomérule rénal mais seules des quantités minimes de ziconotide (<1%) sont récupérées dans l’urine après perfusion intraveineuse chez l’homme.
Cela est dû au fait que presque toute la substance active filtrée est rapidement réabsorbée par endocytose et finalement renvoyée dans la circulation systémique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Bien que les données disponibles soient en nombre limité, aucun effet en fonction de la race, de la taille, du poids, du sexe ou de l’âge n’a été mis en évidence sur les concentrations céphalo-rachidiennes de ziconotide après administration intrathécale. Aucune étude formelle évaluant les répercussions d’une insuffisance rénale ou hépatique n’a été effectuée; cependant, comme les peptidases sont présentes dans divers organes, la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas interférer de façon significative sur les concentrations systémiques de ziconotide.
Données précliniquesDans les études de perfusion sous-chronique intrathécale en continu chez le rat et le chien, les concentrations mesurées dans le plasma et le LCR étaient, aux doses plus élevées, nettement plus hautes que l’exposition des patients recevant des perfusions intrathécales en continu (4 à 6 µg/jour). Aux doses plus faibles, la concentration chez certains animaux était similaire ou inférieure à celle des patients. Les concentrations chez l’animal ont fait l’objet de fortes variations inter-individus.
Chez le chien, les effets sur les paramètres hématologiques et biochimiques n’avaient aucun lien avec l’histopathologie. Des effets locaux ont été décrits en ce qui concerne l’histopathologie.
Le ziconotide n’a pas induit de mutation génétique bactérienne et ne s’est pas avéré génotoxique. Aucune étude animale à long terme n’a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène du ziconotide.
Dans les études de fertilité chez le rat avec injections intraveineuses, aucun effet n’a été retrouvé chez le mâle, alors qu’on a observé une diminution du corps jaune, des sites d’implantation et du nombre d’embryons vivants chez la femelle.
Dans une étude sur le développement pré- et post-natal, on a observé une légère réduction du poids chez les jeunes F1 des mères. Aucun effet indésirable sur la reproduction des femelles et le développement post-natal n’a été observé chez le rat avec des concentrations générales pouvant atteindre jusqu’à 2300 fois les concentrations chez l’homme à la dose intrathécale maximale recommandée.
Le ziconotide ne s’est pas montré tératogène chez le rat et le lapin. Chez le rat, une réduction du poids du foetus a été observée en cas de toxicité maternelle à des expositions 100 fois supérieures aux concentrations plasmatiques humaines, avec des signes de retard transitoire du développement osseux à des concentrations près de 9000 fois supérieures aux concentrations générales humaines. La létalité embryonnaire due à une résorption précoce après l’implantation était nettement accrue chez le rat mais n’a été observée qu’à des concentrations près de 400 fois supérieures aux concentrations plasmatiques humaines.
Ces résultats n’indiquent pas l’existence d’un risque significatif chez l’homme, en raison des doses générales relativement fortes nécessaires pour faire apparaître ces effets chez le rat et le lapin.
Remarques particulièresIncompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans le paragraphe «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit être utilisé que jusqu’à la date de péremption indiquée par la mention «EXP» sur le flacon.
Remarques concernant le stockage
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière. Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Flacons à usage unique (en verre de type I), avec bouchon en caoutchouc butylique recouvert de polymère fluoré.
Le produit s’est avéré chimiquement et physiquement stable pendant 60 jours à 37 °C.
Pour des raisons microbiologiques, le médicament doit être transféré immédiatement dans la pompe de perfusion après dilution. Si le produit n’est pas immédiatement utilisé, l’utilisateur est responsable des durées de conservation pendant l’utilisation et des conditions de conservation avant l’utilisation. Les durées de conservation ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à des températures de 2 °C à 8 °C si la dilution n’a pas été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Si une dilution est nécessaire, Prialt doit être dilué avant utilisation et de façon aseptique avec une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateurs. La concentration de la solution utilisée dans la pompe à perfusion ne doit pas être inférieure à 5 µg/ml de ziconotide pour une pompe externe et à 25 µg/ml pour une pompe interne.
Des conditions aseptiques strictes doivent être respectées pendant la préparation ainsi que la manipulation de la solution pour perfusion et le remplissage de la pompe. Le patient et le personnel soignant doivent être familiarisés avec la manipulation du système de pompe externe ou interne et être avertis de la nécessité d’éviter toute infection.
Aux concentrations indiquées ci-dessus, Prialt s’est montré chimiquement et physiquement compatible avec la pompe implantable Synchromed et la pompe externe micro-CADD. La stabilité chimique et physique du produit durant l’emploi a été démontré pour 14 jours à 37 °C dans la pompe Synchromed, lorsque la pompe n’a pas déjà été exposée au produit. Le produit doit donc être remplacé au bout de 14 jours après remplissage initial de la pompe.
Prialt s’est avéré stable pendant 60 jours à 37 °C dans une pompe Synchromed déjà exposée au médicament. La stabilité du produit dans la pompe CADD-Micro a été démontrée pour 21 jours à température ambiante.
Les instructions spécifiques relatives à l’utilisation des pompes doivent être obtenues auprès du fabricant. L’administration de Prialt peut être effectuée avec des pompes équivalentes aux pompes Synchromed ou CADD-Micro et comportant un marquage CE. Les pompes utilisées auparavant pour administrer d’autres produits doivent être lavées trois fois avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables (sans conservateur) avant d’être remplies avec Prialt. L’introduction d’air dans le réservoir de la pompe ou dans la cartouche doit être la plus faible possible car l’oxygène peut dégrader le ziconotide.
Avant l’instauration du traitement, la pompe interne doit être rincée trois fois avec 2 ml de Prialt à 25 µg/ml. La concentration de Prialt dans une pompe n’ayant jamais été précédemment exposée au produit peut être réduite, en raison de l’adsorption sur les surfaces du dispositif et/ou de l’effet de dilution de l’espace résiduel du dispositif. Par conséquent, après une première utilisation de Prialt, le réservoir doit être vidé et rempli à nouveau au bout de 14 jours. Par la suite, la pompe peut être vidée et à nouveau remplie tous les 60 jours.
Prialt est une solution limpide et incolore. Avant son administration, elle doit faire l’objet d’une inspection visuelle pour vérifier l’absence de particules ou de coloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est colorée ou trouble ou en cas de présence de particules.
Produit exclusivement à usage unique. Tout produit inutilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales.
Numéro d’autorisation56855 (Swissmedic)
PrésentationPrialt 100 μg/1 ml solution pour perfusion: 1 flacon à 1 ml de solution pour perfusion (B)
Prialt 200 μg/2 ml solution pour perfusion: 1 flacon à 2 ml de solution pour perfusion (B) (actuellement non commercialisé)
Prialt 500 μg/5 ml solution pour perfusion: 1 flacon à 5 ml de solution pour perfusion (B) (actuellement non commercialisé)
Titulaire de l’autorisationCPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
Mise à jour de l’informationSeptembre 2023
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