Propriétés/EffetsCode ATC:
N02BG08
Mécanisme d’action
Le ziconotide est un analogue synthétique d’un ωconopeptide, le MVIIA, présent dans le venin d’un escargot marin, le Conus magus. Il s’agit d’un antagoniste des canaux calciques de type N (ACCN). Les ACCNs régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifiques, responsables du traitement de la douleur au niveau rachidien. En se liant à ces canaux calciques neuronaux, le ziconotide inhibe le courant calcique voltage-dépendant dans les terminaisons afférentes nociceptives primaires qui se terminent dans les couches superficielles de la corne supérieure de la moelle épinière, ce qui inhibe la libération des neurotransmetteurs (y compris la substance P) et donc la signalisation rachidienne de la douleur.
Pharmacodynamique
Bien qu’on ait observé après 1 heure d’administration intrathécale des relations statistiquement significatives ainsi qu’une corrélation raisonnable entre les concentrations présentes dans le liquide céphalo-rachidien (SSC, Cmax) et les paramètres de la réponse clinique, aucune relation dose-concentration-réponse bien définie n’a pu être établie jusqu’à présent. De nombreux patients répondant au traitement obtiennent une analgésie quasi-maximale dans les quelques heures suivant l’administration d’une dose appropriée. Toutefois, l’effet maximal peut être différé chez certains patients. En tenant compte du début de l’action analgésique et des effets indésirables de médicaments à des doses similaires, l’intervalle minimum entre les augmentations de dose est de 24 heures. L’intervalle minimum recommandé pour des raisons de sécurité est de 48 heures. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation quant à la dose, la perfusion peut aussi être arrêtée afin de supprimer les effets indésirables.
Les effets indésirables neurologiques, notamment les vertiges, les nausées et les troubles de la démarche semblent corrélés avec les concentrations céphalo-rachidiennes mais aucune corrélation définitive n’a été établie.
Après perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques du médicament sont basses, en raison des faibles posologies recommandées et de la clairance plasmatique relativement rapide (cf. «Pharmacocinétique»). Par conséquent, les effets pharmacologiques liés à l’exposition systémique au médicament devraient être minimes.
La dose médiane de réponse est d‘environ 6,0 µg/jour et, selon les études cliniques contrôlées contre placebo, 75% environ des répondeurs nécessitent ≤ 9,6 µg/jour. Or, des rapports du quotidien clinique montrent que la limitation d’effets indésirables graves, les répondeurs pourraient nécessiter une dose journalière inférieure, de l’ordre de 3,0 µg/jour à 4,5 µg/jour. Pour limiter la survenue d’effets indésirables graves des médicaments, il est recommandé, en tenant constamment compte de la marge thérapeutique étroite, de commencer le traitement avec une faible dose initiale et un long intervalle de titration. La dose maximale recommandée est de 21,6 µg/jour. Cependant, dans les études cliniques, on a observé que les patients qui tolèrent des doses de 21,6 µg/jour après une augmentation progressive des doses pendant une période de 3 à 4 semaines, tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant atteindre 48,0 µg/jour.
Aucune donnée clinique ne montre l’apparition d’une accoutumance pharmacologique au ziconotide; cependant, compte tenu de la quantité limitée des données, le développement d’une accoutumance ne peut pas être exclu.
Lorsque la dose de ziconotide nécessaire doit constamment être augmentée sans que cela n’apporte d’effet bénéfique ou une augmentation des effets indésirables, il convient d’envisager un examen quant à la perméabilité du cathéter intrathécal.
Efficacité clinique
Trois études cliniques contrôlées contre placebo ont été réalisées, impliquant 586 patients: l’étude 95-001 (douleurs d’origine cancéreuse), l’étude 96-002 (douleurs d’origine non cancéreuse) et l’étude 301 (96% des douleurs d’origine non cancéreuse) ont démontré l’efficacité de l’administration de ziconotide par voie intrathécale en cas de douleurs chroniques intenses, en utilisant le score sur l’échelle visuelle analogique d’évaluation de l’intensité de la douleur (EVA) comme principal critère d’appréciation.
Les études 95-001 et 96-002 étaient de courte durée, 5 et 6 jours respectivement, impliquant une augmentation plus rapide de la posologie et des doses plus fortes que celles utilisées dans l’étude 301 (durée: 21 jours). Parmi les personnes recrutées pour les trois études, les patients admis dans l’étude 301 représentent la population de patients la plus réfractaire. Aucun des patients de l’étude 301 n’avait répondu au traitement intrathécal par combinaisons d’analgésiques et leurs médecins estimaient que 97% des patients étaient réfractaires aux traitements actuellement disponibles.
Résultats de l’étude 95-001 quant à l’efficacité (douleurs d’origine cancéreuse et douleurs d’origine non cancéreuse; Staats et al. 2004)
Traitement initial
Paramètre Ziconotide Placebo Valeur
(n= 71) (n= 40) p
Score EVA moyen 74,1 77,9 0,223
à l’inclusion (±13,82) (±13,60)
en mm (ET)
Score EVA moyen 35,7 61,0 –
à la fin du (±33,27) (±22,91)
titrage initial
en mm (ET)
% d’amélioration 51,4 18,1 <0,001
du score EVA à la (±46,63) (±28,28)
fin du titrage
initial (ET)
Répondeurs¹ 34 7 0,001
n (%) (47,9%) (17,5%)
Dose initiale 9,6 μg/jour Ziconotide (0,4 μg/h)
Fréquence de toutes les 12 htitration
Dose initiale 2,4 μg/jour ajustée2 (0,1 μg/h) ou moins
Fréquence2 toutes les 24 h jusqu’à
de titration Dose maximale ajustée2 ou analgésie
Dose en fin de
titrage
Moyenne 0,91
Médiane 0,60
Gamme 0,074–9,36
Résultats de l’étude 96-002 quant à l’efficacité (douleurs d’origine non cancéreuse; Wallace et al. 2006)
Traitement initial
Paramètre Ziconotide Placebo Valeur
(n= 169)3 (n= 86) p
Score EVA moyen 80,1 76,9 0,029
à l’inclusion (±15,10) (±14,58)
en mm (ET)
Score EVA moyen 54,4 71,9 –
à la fin du (±29,30) (±30,93)
titrage initial
en mm (ET)
% d’amélioration 31,2 6,0 <0,001
du score EVA à la (±38,69) (±42,84)
fin du titrage
initial (ET)
Répondeurs¹ 57 11 <0,001
n (%) (33,7%) (12,8%)
Dose initiale 9,6 μg/jourZiconotide (0,4 μg/h)
Fréquence de toutes les 24 h jusqu’àtitration analgésie, dose maximale ou EI
Durée de titration 0-24 0,4(h) et 24-48 0,9dose (μg/h) 48-72 1,8 72-96 3,4 96-120 5,3 120-144 7,0
Dose initiale 2,4 μg/Tag ajustée4 (0,1 μg/h)
Fréquence de4 toutes les 24 h jusqu’à titration dose maximaleajustée4 ou analgésie
Durée de 0-24 0,1titration (h) et 24-48 0,2dose (μg/h) ajustées4 48-72 0,3 72-96 0,6 96-120 1,2 120-144 2,4
Dose en fin de
titrage
Moyenne 1,02
Médiane 0,50
Gamme 0,019–9,60
¹ Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution ≥30% du score EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n’ayant pas dû changer de type de médicament opiacé dans la mesure où ils prenaient des opiacés, par rapport au traitement avant la perfusion de ziconotide.
2 Il a fallu modifier le plan d‘investigation pour améliorer la tolérance, après la survenue d’un grand nombre d’événements indésirables neurologiques ayant entrainé des taux élevés d’abandon. Les événements indésirables étaient réversibles et leur incidence a diminué lors de diminutions de la dose initiale et de la fréquence de titration.
Durée de l’étude: 5 jours
3 164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l’adaptation posologique.
4 Il a fallu modifier le plan d‘investigation pour améliorer la tolérance en raison d’événements indésirables à des doses élevées.
Durée de l’étude: six jours, suivie d’un traitement d’entretien de cinq jours en ambulatoire pour les répondeurs au ziconotide.
ET – Ecart Type.
Résultats de l’étude 301 quant à l’efficacité (douleurs réfractaires; Rauck et al. 2006)
Traitement initial
Paramètre Ziconotide Placebo Valeur
(n= 112) (n= 108) p
Score EVA moyen 80,7 80,7 –
à l’inclusion (±14,98) (±14,91)
en mm (ET)
Score EVA moyen 67,9 74,1 –
à la fin du (±22,89) (±21,28)
titrage initial
en mm (ET)
% d’amélioration 14,7 7,2 0,0360
du score EVA moyen (±27,71) (±24,98)
à la fin du titrage
initial (ET)
Répondeurs¹ 18 13 0,390
n (%) (16,1%) (12,0%)
Dose initiale 2,4 μg/jour (0,1 μg/h)
Fréquence de minimumtitration 24 h
Dose de titration limitée à 1,2-2,4 μg/jour (0,05-0,10 μg/h)
Dose en fin de
titrage
Moyenne 0,29
Médiane 0,25
Gamme 0,0–0,80
¹ Les répondeurs ont été définis comme les patients ayant présenté une diminution ≥30% du score EVA par rapport aux valeurs initiales.
Durée de l’étude: 21 jours
Etiologie de la douleur dans les études 95-001 et 96-002
Ziconotide (n= 240)² Placebo (n= 126)²
Type de Nombre Pourcen- Nombre Pourcen-
douleur¹ de pa- tage de pa- tage
tients d’amélio- tients d’amélio-
ration ration
sur l’EVA sur l’EVA
Douleurs 22 44,5 16 30,0
osseuses
Métastases 18 56,7 16 30,0
osseuses
Myélopathie 29 29,7 9 –5,9
Traumatisme 14 25,0 5 –14,5
médullaire
avec para-
lysie
Neuropathie 51 35,4 28 12,0
Atrophie 12 27,4 8 12,0
osseuse de
Sudeck
Radiculo- 12 44,5 12 2,3
pathie
Douleur 58 41,2 33 3,2
médullaire
Echec d’une 51 41,2 31 3,6
intervention
chirurgicale
au niveau
dorsal
Autres 59 40,0 23 7,5
étiologies
de la
douleur
¹ Types de douleur retrouvée chez plus de 5% du nombre total de patients ayant reçu du ziconotide ou du placebo.
² Plus d’une cause de douleur aura pu être désignée chez les patients admis dans les études contrôlées contre placebo, c’est pourquoi la somme des causes de douleur énumérées dépasse le nombre total des patients.
Etiologie de la douleur dans l’étude 301
Ziconotide (n= 112) Placebo (n= 108)
Type de Nombre Pourcen- Nombre Pourcen-
douleur¹ de pa- tage de pa- tage
tients d’amélio- tients d’amélio-
ration ration
sur l’EVA sur l’EVA
Neuropathie 23 15,8 13 7,3
Douleur 73 12,9 61 5,2
médullaire
Echec d’une 63 13,9 47 7,1
intervention
chirurgicale
au niveau
dorsal
¹ Types de douleurs présentes chez au moins 10 patients sous ziconotide ou placebo.
La dose médiane de réponse est d‘environ 6,0 µg/jour et, selon les études cliniques contrôlées contre placebo, 75% environ des répondeurs nécessitent ≤9,6 µg/jour. Or, des rapports du quotidien clinique montrent que la limitation d’effets indésirables graves, les répondeurs pourraient nécessiter une dose journalière inférieure, de l’ordre de 3, 0 µg/jour à 4,5 µg/jour.
Expériences depuis la commercialisation
Depuis l‘autorisation, des données obtenues dans la pratique et relatives au traitement au long cours de douleurs par ziconotide en monothérapie chez < 100 patients ont été publiées. Chez les patients ayant répondu à un traitement d’essai initial (environ 50% des patients), l’administration sûre et efficace du ziconotide à dose initiale faible, à dose de titration et faible et à intervalles de titration moins fréquents a permis d’obtenir une action analgésique avec un meilleur profil de sécurité, comparable aux résultats obtenus avec une dose initiale élevée et une titration rapide.
Études (201 et 202) d’association avec la morphine par voie intrarachidienne
Les deux études cliniques indiquent que l’administration concomitante de ziconotide et de morphine par voie intrarachidienne peut efficacement réduire la douleur et diminuer l’utilisation d’opiacés par voie systémique pendant une période prolongée, pour des patients chez qui l’administration par voie intrarachidienne de la dose maximale tolérée de ziconotide (médiane 8,7 µg/jour, moyenne 25,7 µg/jour – étude 201) ou de morphine seule (étude 202) ne parvenait pas à contrôler la douleur de manière adéquate. L’apparition d’événements indésirables psychotiques tels que hallucinations et réactions paranoïdes peut survenir lors de l’ajout de ziconotide à des doses stables de morphine par voie intrarachidienne et une augmentation des événements indésirables peut nécessiter l’arrêt du traitement, comme c’est le cas lors de l’instauration d’un traitement au ziconotide par voie intrarachidienne en monothérapie (cf. «Interactions»).
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