Données précliniques

Dans les études de perfusion sous-chronique intrathécale en continu chez le rat et le chien, les concentrations mesurées dans le plasma et le LCR étaient, aux doses plus élevées, nettement plus hautes que l’exposition des patients recevant des perfusions intrathécales en continu (4 à 6 µg/jour). Aux doses plus faibles, la concentration chez certains animaux était similaire ou inférieure à celle des patients. Les concentrations chez l’animal ont fait l’objet de fortes variations inter-individus.
Chez le chien, les effets sur les paramètres hématologiques et biochimiques n’avaient aucun lien avec l’histopathologie. Des effets locaux ont été décrits en ce qui concerne l’histopathologie.
Le ziconotide n’a pas induit de mutation génétique bactérienne et ne s’est pas avéré génotoxique. Aucune étude animale à long terme n’a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène du ziconotide.
Dans les études de fertilité chez le rat avec injections intraveineuses, aucun effet n’a été retrouvé chez le mâle, alors qu’on a observé une diminution du corps jaune, des sites d’implantation et du nombre d’embryons vivants chez la femelle.
Dans une étude sur le développement pré- et post-natal, on a observé une légère réduction du poids chez les jeunes F1 des mères. Aucun effet indésirable sur la reproduction des femelles et le développement post-natal n’a été observé chez le rat avec des concentrations générales pouvant atteindre jusqu’à 2300 fois les concentrations chez l’homme à la dose intrathécale maximale recommandée.
Le ziconotide ne s’est pas montré tératogène chez le rat et le lapin. Chez le rat, une réduction du poids du foetus a été observée en cas de toxicité maternelle à des expositions 100 fois supérieures aux concentrations plasmatiques humaines, avec des signes de retard transitoire du développement osseux à des concentrations près de 9000 fois supérieures aux concentrations générales humaines. La létalité embryonnaire due à une résorption précoce après l’implantation était nettement accrue chez le rat mais n’a été observée qu’à des concentrations près de 400 fois supérieures aux concentrations plasmatiques humaines.
Ces résultats n’indiquent pas l’existence d’un risque significatif chez l’homme, en raison des doses générales relativement fortes nécessaires pour faire apparaître ces effets chez le rat et le lapin.