Pharmacocinétique

Absorption
La prise de nourriture n’a eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la darifénacine.
Distribution
La darifénacine est une base lipophile, qui se lie à 98% à des protéines plasmatiques (essentiellement l’alpha-1-acide-glycoprotéine). Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss [steady state]) est estimé à 163 litres. Le taux plasmatique maximal est atteint environ 7 h après la prise du comprimé retard. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenues après six jours de traitement. Les fluctuations des taux de la darifénacine entre les valeurs maximales et minimales à l’état d’équilibre sont faibles (PTF: 0,87 pour 7,5 mg et 0,76 pour 15 mg), si bien que le maintien de la concentration thérapeutique est assuré durant la totalité de l’intervalle de temps entre deux prises.
Métabolisme
La darifénacine est métabolisée par le CYP3A4 et le CYP2D6. En raison de différences génétiques, l’enzyme CYP2D6 fait défaut chez environ 7% des individus dans la population caucasienne; ceux-ci sont appelés métaboliseurs lents («poor metabolizers»). Inversement, une faible partie de la population présente une activité accrue du CYP2D6 (appelés métaboliseurs ultrarapides). Après l’administration de 15 mg de darifénacine une fois par jour, le rapport entre les métaboliseurs lents et métaboliseurs ultrarapides pour la Cmax et l’AUC a été de 1,9 et de 1,7 à l’état d’équilibre. Si rien d’autre n’est mentionné, les indications suivantes s’appliquent aux personnes dont l’activité du CYP2D6 est normale (métaboliseurs rapides).
En raison d’un métabolisme de premier passage prononcé, la darifénacine a une biodisponibilité de 15% resp. 19% à l’état d’équilibre après administration d’une dose journalière de 7,5 mg resp. 15 mg.
La darifénacine est largement métabolisée dans le foie après administration orale.
Ce métabolisme passe par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 du cytochrome P450 au niveau du foie et par l’enzyme CYP3A4 dans la paroi intestinale. Les trois voies métaboliques principales sont:
·la monohydroxylation du cycle dihydrobenzofurane
·l’ouverture du cycle du dihydrobenzofurane
·la Ndésalkylation de l’azote de la pyrrolidine
Les produits initiaux de l’hydroxylation et la Ndésalkylation sont des métabolites circulants principaux, dont cependant aucun ne participe de manière significative à l’action clinique globale de la darifénacine.
La pharmacocinétique de la darifénacine à l’état d’équilibre est dose-dépendante en raison de la saturation de l’enzyme CYP2D6.
Le doublement de la dose de 7,5 mg à 15 mg entraîne une augmentation de 150% de l’exposition à l’état d’équilibre. Cette dose-dépendance est probablement provoquée par la saturation du métabolisme catalysé par le CYP2D6, peut-être aussi par une certaine saturation du CYP3A4 dans la paroi intestinale.
Elimination
Après administration orale d’une solution de darifénacine marquée au 14C à des volontaires sains, environ 60% de la radioactivité sont retrouvés dans l’urine et 40% dans les selles. Seule une faible proportion de la dose excrétée (3%) était de la darifénacine inchangée. La clairance de la darifénacine est estimée à 40 l/h. La demi-vie d’élimination de la darifénacine après administration chronique est de 13–19 h environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Une analyse de population des données pharmacocinétique des patients a montré que l’exposition à la darifénacine est inférieure de 23% chez les hommes par rapport aux femmes.
Patients âgés
Une analyse de population des données pharmacocinétique des patients a mis en évidence une tendance à la diminution de la clairance avec l’âge (19% par décennie, selon une analyse pharmacocinétique dans une population de phase III dont les sujets étaient âgés de 60 à 89 ans).
Patients pédiatriques
La pharmacocinétique de la darifénacine n’a pas été étudiée chez l’enfant et l’adolescent.
Métaboliseurs CYP2D6 lents
Le métabolisme de la darifénacine chez les métaboliseurs CYP2D6 lents passe principalement par le CYP3A4. Dans une étude de pharmacocinétique, l’exposition à l’état d’équilibre était augmentée de 164% resp. de 99% chez les métaboliseurs lents sous traitement de 7,5 mg resp. 15 mg une fois par jour. Une analyse pharmacocinétique des données d’une population de phase III a cependant montré que l’exposition à l’état d’équilibre n’est en moyenne supérieure que de 66% chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides. Il existe une importante superposition des plages de concentration plasmatique dans ces deux populations.
Insuffisance rénale
Une petite étude menée chez des patients (n= 24) avec insuffisance rénale de gravité variable (clairance de la créatinine entre 10 et 136 ml/min) ayant reçu 15 mg de darifénacine une fois par jour pour atteindre l’état d’équilibre n’a pas montré d’influence de la fonction rénale sur la clairance de la darifénacine.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la darifénacine a été examinée chez des patients avec insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), traités par 15 mg de darifénacine une fois par jour jusqu’à l’obtention de l’état d’équilibre. Une insuffisance hépatique légère n’avait aucune influence sur la pharmacocinétique de la darifénacine.
La concentration plasmatique de darifénacine libre était environ 4,7 fois plus élevée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Ceci repose sur des modifications de la liaison aux protéines.