Données précliniques

Les données précliniques provenant des études standards (pharmacologie de la sécurité, toxicité en cas de doses répétées, génotoxicité et action carcinogène) n’ont révélé aucun risque particulier pour l’être humain.
In vitro, la darifénacine a entraîné une inhibition concentration-dépendante du hERG tail current (IC50 = 77 nM) et a bloqué la liaison du dofétilide tritié au canal hERG (IC50 = 1100 nM).
Mutagénicité et cancérogénicité
Dans les tests in vitro avec ou sans activation métabolique, la darifénacine n’a pas eu d’effets mutagènes (essai de mutations de cellules bactériennes et de mammifères) ni clastogènes (essai sur lymphocytes humains). Après exposition systémique à la darifénacine avec des taux de plus de 32 fois l’exposition chez l’homme (MHRD), aucune aberration chromosomique n’a été observée dans le test cytogénétique in vivo sur la moelle osseuse de la souris.
Des études de carcinogénicité sur deux ans avec administration diététique de darifénacine ont été réalisées chez la souris et le rat. Ni chez la souris (jusqu’à 100 mg/kg/jour), ni chez le rat (jusqu’à 15 mg/kg/jour), on n’a observé d’indice parlant en faveur d’une action carcinogène du médicament. Par rapport à l’exposition obtenue chez l’être humain avec la dose maximale recommandée (Maximum Human Recommended Dose (MHRD) soit 15 mg), ces posologies correspondent à une exposition à la darifénacine libre supérieure d’un facteur de 32 environ chez la souris, d’un facteur de 12 chez le rat femelle et d’un facteur de 8 chez le rat mâle.
Toxicité de reproduction
L’expérimentation animale n’a pas montré d’effets délétères directs ni indirects sur la fertilité, la grossesse ou le développement embryonnaire/foetal. En cas d’exposition systémique jusqu’à 11 fois supérieure à l’exposition clinique normalement attendue, on a observé dans des études en phase péri- et postnatales des difficultés lors de la mise bas et une toxicité sur le développement postnatal chez le rat (poids et développement de l’animal en bas âge).
Dans une étude chez des chiens anesthésiés, on a observé des modifications de la durée des potentiels d’action à des taux plasmatiques de darifénacine libre de 25 nM, auxquelles s’ajoutaient des allongements des intervalles A-H, PR et QRS à des concentrations plasmatiques libres de 101 nM.
Des études précliniques ont montré un allongement de la repolarisation ventriculaire à des concentrations de darifénacine au moins 90 fois supérieures à celles observées après administration de doses thérapeutiques dans des études cliniques.