Composition

Principes actifs
Miglustatum.
Excipients
Contenu de la capsule: carboxyméthylamidon sodique [type A] (0,190 mg de sodium par capsule), povidone K30, stéarate de magnésium; enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E171); encre d'impression: oxyde de fer (E172), gomme-laque.

Indications/Possibilités d’emploi

Zavesca est indiqué:
·pour le traitement oral de la maladie de Gaucher de type 1 dans sa forme légère à modérée chez les patients adultes. Zavesca ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chez lesquels le traitement enzymatique substitutif n'est pas possible (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
·pour le traitement des manifestations neurologiques progressives chez les patients adultes et pédiatriques souffrant de maladie de Niemann-Pick de type C.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement devrait être effectué par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Gaucher de type 1 resp. de la maladie de Niemann-Pick de type C.
Posologie en cas de maladie de Gaucher de type 1
La dose initiale recommandée pour le traitement des patients adultes atteints d'une maladie de Gaucher de type 1 est de 100 mg, trois fois par jour.
Chez certains patients, il est nécessaire de réduire la dose passagèrement à 100 mg une ou deux fois par jour en raison de la survenue d'une diarrhée.
On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement par Zavesca chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 et âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de Zavesca n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents atteints de maladie de Gaucher de type 1.
Aucune expérience sur l'utilisation de Zavesca chez les patients de plus de 70 ans n'est disponible.
Posologie en cas de maladie de Niemann-Pick de type C
La dose recommandée pour le traitement des patients adultes et adolescents atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C est de 200 mg, trois fois par jour. La posologie chez les patients de moins de 12 ans devrait être ajustée en fonction de la surface corporelle de la manière décrite ci-dessous:

Chez certains patients, une réduction passagère de la dose peut s'avérer nécessaire en raison de la survenue d'une diarrhée.
Le bénéfice pour le patient du traitement par Zavesca devrait être régulièrement réévalué (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
On ne dispose que d'une expérience limitée en ce qui concerne les patients de moins de 4 ans souffrant d'une maladie de Niemann-Pick de type C.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les expériences cliniques avec ce groupe de patients sont actuellement encore insuffisantes pour pouvoir donner une recommandation quant à la posologie.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il y a un rapport étroit entre la fonction rénale et la clairance du miglustat. L'exposition au miglustat est nettement augmentée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 50–70 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit débuter par une dose de 2/3 de la dose recommandée. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 30–50 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit débuter par une dose de 1⁄3 de la dose recommandée. Le traitement de patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²) est déconseillé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
Zavesca peut être pris au moment des repas ou indépendamment de ceux-ci.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Les expériences sur l'efficacité et plus particulièrement sur la sécurité à long terme de Zavesca sont actuellement très limitées. Jusqu'ici, son efficacité n'a été prouvée dans aucune étude contrôlée contre placebo. Le traitement enzymatique substitutif est donc le traitement de choix chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui nécessitent un traitement (voir «Propriétés/Effets»). C'est pourquoi le traitement par Zavesca ne doit être effectué que lorsqu'un TES n'est pas possible (surtout intolérance sévère ou anticorps neutralisants). Cette population cible n'a cependant fait l'objet d'aucune étude spéciale jusqu'ici. L'efficacité et la sécurité de Zavesca n'ont pas été spécifiquement évaluées chez les patients atteints d'une forme sévère de la maladie de Gaucher.
Troubles neurologiques
Tremblements
Environ 38% des patients des études cliniques sur la maladie de Gaucher de type 1 et 58% des patients des études cliniques sur la maladie de Niemann-Pick de type C ont fait état de tremblements pendant le traitement. Dans la maladie de Gaucher de type 1, ces tremblements ont été décrits comme une exacerbation des tremblements physiologiques de la main. Les tremblements sont survenus en général pendant le premier mois de traitement et ont régressé dans de nombreux cas dans les 3 premiers mois de traitement. Une diminution de la dose administrée peut améliorer les tremblements en quelques jours, mais l'interruption du traitement est nécessaire dans certains cas.
Neuropathies
Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez des patients traités par Zavesca, indépendamment de la présence ou non d'affections associées telles qu'une carence en vitamine B12 ou une gammapathie monoclonale.
Les neuropathies périphériques semblent toutefois plus fréquentes chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 (GD1) que dans la population générale. Tous les patients devraient être surveillés sur le plan neurologique, au début et au cours du traitement. Le rapport risques-bénéfices devrait être soigneusement reconsidéré chez les patients présentant des symptômes tels que sensation d'engourdissement et fourmillements. Chez ces patients, un arrêt du traitement peut aussi s'avérer nécessaire.
Tolérance gastro-intestinale
Des troubles gastro-intestinaux, essentiellement des diarrhées, ont été rapportés chez plus de 80% des patients (cf. «Effets indésirables»). Ces troubles se sont manifestés au début du traitement ou, de façon intermittente, en cours de traitement. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient légers à modérés. Le mécanisme repose probablement sur une inhibition des disaccharidases intestinales, telles que la sucrase-isomaltase, dans le tractus gastro-intestinal, conduisant à une diminution de l'absorption des dissaccharides alimentaires. En pratique clinique, on a observé que l'adaptation individuelle de l'alimentation (p.ex. réduction de la consommation de saccharose, de lactose et d'autres hydrates de carbone), la prise de Zavesca entre les repas et/ou l'administration concomitante d'un antidiarrhéique tel que le lopéramide peuvent améliorer les troubles gastro-intestinaux induits par le miglustat. Chez certains patients, une réduction temporaire des doses peut s'avérer nécessaire. Les patients qui souffrent de diarrhées chroniques ou de troubles gastro-intestinaux persistants ne répondant pas à ces mesures nécessitent les investigations habituelles en pratique clinique. Zavesca n'a pas été testé chez des patients souffrant d'une maladie gastro-intestinale grave, en particulier une pathologie intestinale inflammatoire (cf. «Données précliniques»).
Le miglustat inhibe dans une faible mesure la lactase. Une prudence particulière s'impose donc en cas d'intolérance au lactose.
Sécurité cardiaque
La sécurité cardiaque du miglustat concernant l'allongement du QTc n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients souffrant de la maladie de Gaucher de type 1.
Effets sur la spermatogenèse
Jusqu'à ce que l'on dispose de connaissances plus approfondies, les patients de sexe masculin désirant avoir un enfant doivent interrompre le traitement par Zavesca pendant 3 mois avant la conception et utiliser une méthode contraceptive fiable 3 mois après l'arrêt du traitement par Zavesca. Des études expérimentales menées chez l'animal ont montré que le miglustat altère la spermatogenèse et les paramètres des spermatozoïdes et qu'il diminue la fertilité (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
Populations spéciales
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
En raison des expériences limitées, Zavesca ne devrait être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique.
Maladie de Gaucher de type 1
Le contrôle régulier du taux de plaquettes est recommandé chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Une diminution des plaquettes non associée à des hémorragies a été observée chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 chez lesquels un TES a été remplacé par Zavesca.
Maladie de Niemann-Pick de type C
Le bénéfice pour le patient du traitement des manifestations neurologiques progressives en cas de maladie de Niemann-Pick de type C par Zavesca devrait être régulièrement réévalué, p.ex. tous les 6 mois. La poursuite du traitement doit être réévaluée après 1 an de traitement par Zavesca au plus tard.
Chez quelques patients pédiatriques atteints de maladie de Niemann-Pick de type C, des cas de retard de croissance ont été rapportés lors du traitement précoce par le miglustat. Chez ces patients, la prise de poids initiale réduite était associée à, ou suivie par, une croissance staturale diminuée. Chez les patients pédiatriques ou adolescents, il convient de surveiller la croissance pendant le traitement par Zavesca, et une estimation du rapport bénéfices-risques devrait être effectuée afin de décider de la poursuite du traitement.
Chez quelques patients souffrant de maladie de Niemann-Pick de type C et traités par Zavesca, une légère diminution du nombre de thrombocytes, non associée à des hémorragies, a été observée. Chez 40 à 50% des patients inclus dans les études cliniques, les taux de thrombocytes étaient déjà inférieurs à la valeur normale avant le début du traitement. Chez ces patients, une surveillance de la thrombocytémie est recommandée.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Une quantité limitée de données suggère que l'utilisation simultanée de Zavesca et de Cerezyme chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 peut entraîner une diminution de l'exposition au miglustat (une réduction de la Cmax d'environ 22% et une réduction de l'AUC de 14% ont été constatées lors d'une petite étude en groupes parallèles). Il ressort également de cette étude que Zavesca n'a aucun effet ou seulement un effet limité sur la pharmacocinétique de Cerezyme.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer ou leurs partenaires
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Zavesca.
Il faut signaler aux patients de sexe masculin dont les partenaires sont en âge de procréer la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Zavesca et pendant les 3 mois suivant la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du miglustat chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction, notamment une diminution des taux de survie des fœtus et des embryons ainsi que des troubles du processus de mise bas (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le miglustat passe la barrière placentaire. Zavesca ne doit pas être pris pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le miglustat est sécrété dans le lait maternel. Zavesca ne doit donc pas être pris pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques suffisantes. Les expérimentations animales ont révélé que le miglustat altère les paramètres des spermatozoïdes (mobilité et morphologie) et qu'il diminue ainsi la fertilité (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Un effet indésirable fréquent a cependant été des vertiges. Les patients souffrant de sensation de vertiges ne devraient pas conduire de véhicules, ni utiliser de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables cités ci-dessous sont survenus dans les études cliniques effectuées avec Zavesca dans diverses indications chez 247 patients (dont 132 patients avec maladie de Gaucher de type 1 et 40 patients avec maladie de Niemann-Pick de type C) et sont répertoriés par système organique et par fréquence (très fréquent: ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10). La plupart des effets indésirables survenus ont été d'intensité légère à modérée et les plus fréquents étaient les effets indésirables gastro-intestinaux comme la diarrhée et d'autres troubles abdominaux ainsi que la perte pondérale.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Thrombopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Perte de poids, baisse de l'appétit.
Fréquents: Anorexie.
Affections psychiatriques
Fréquents: Dépression, insomnie, diminution de la libido.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Tremblements.
Fréquents: Neuropathie périphérique, ataxie, amnésie, paresthésies, hypoesthésies, céphalées, vertiges.
Affections oculaires
Très fréquents: Troubles visuels.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Diarrhée, ballonnements, douleurs abdominales.
Fréquents: Troubles digestifs, nausées, vomissements, sensation de réplétion/troubles abdominaux, constipation.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Crampes musculaires, faiblesse musculaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Épuisement, faiblesse, refroidissement et malaise.
Une perte de poids a été observée chez environ 55% des patients. La prévalence la plus élevée a été observée entre 6 et 12 mois.
Des cas isolés de dysfonction cognitive ont été décrits au cours des études cliniques au sujet de l'utilisation de Zavesca lors de la maladie de Gaucher de type 1. Un lien de cause à effet avec Zavesca n'a toutefois pas été prouvé.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun symptôme aigu de surdosage n'a pu être constaté. Zavesca a été utilisé dans des études cliniques chez des patients HIV positifs, pendant une durée allant jusqu'à six mois et à des doses s'élevant jusqu'à 3000 mg/jour. Les effets indésirables observés ont été notamment une granulocytopénie, une sensation de vertige et des paresthésies. Une leucopénie et une neutropénie ont été observés dans un groupe similaire de patients ayant reçu 800 mg/jour ou plus.

Propriétés/Effets

Code ATC
A16AX06
Mécanisme d'action
Maladie de Gaucher de type 1
La maladie de Gaucher de type 1 est une affection métabolique héréditaire qui repose sur un trouble de la dégradation du glucosyl-céramide et entraîne une accumulation lysosomale de cette substance et un tableau clinique très polymorphe. Le miglustat inhibe le glucosyl-céramide synthase, un enzyme responsable de la première étape de la synthèse de la plupart des glycosphingolipides. Des études in vitro et in vivo ont montré que le miglustat peut diminuer la synthèse du glucosyl-céramide. Cette action inhibitrice constitue la base du traitement d'équilibre de substrat dans la maladie de Gaucher. Sur la base des données in vitro, il y a lieu de s'attendre à une action inhibitrice à des concentrations >1000 ng/ml. Les données actuelles ne permettent pas de dire avec certitude à partir de quelle concentration il y a lieu de s'attendre cliniquement à une action.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
L'étude d'homologation de Zavesca a été effectuée chez des patients qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas se soumettre à un TES. Les raisons en ont été notamment la charge induite par les perfusions intraveineuses ou des problèmes rencontrés avec l'abord veineux. 28 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée ont participé à cette étude non comparative d'une durée de 12 mois et 22 patients ont terminé l'étude. Après 12 mois, une diminution du volume du foie de 12,1% et une diminution moyenne du volume de la rate de 19,0% ont été constatés. Une augmentation moyenne de la concentration d'hémoglobine de 0,26 g/dl et une augmentation moyenne du nombre des thrombocytes de 8,29× 109/l ont été observés. 18 patients ont continué volontairement de recevoir Zavesca dans le cadre d'un protocole thérapeutique complémentaire. Les effets cliniques ont été évalués au bout de 24 et 36 mois chez 14 patients. Après trois ans de traitement continu par Zavesca, la diminution moyenne du volume du foie et de la rate a été respectivement de 17,5% et 29,6%. Une augmentation moyenne du nombre des thrombocytes de 22,2× 109/l et une augmentation moyenne de la concentration d'hémoglobine de 0,95 g/dl ont été constatées.
Dans une deuxième étude contrôlée ouverte, 36 patients qui avaient été prétraités par un traitement enzymatique substitutif (TES) pendant au moins deux ans, ont été randomisés dans trois groupes thérapeutiques: poursuite de Cerezyme, Cerezyme en association avec Zavesca ou substitution de Cerezyme par Zavesca. Cette étude a été réalisée pendant une durée de six mois, suivie d'une période d'extension de 18 mois au cours de laquelle tous les patients ont reçu Zavesca. Au cours des six premiers mois, le volume du foie et de la rate ainsi que le taux d'hémoglobine sont restés stables chez les patients dont le traitement a été substitué par Zavesca. Chez certains patients, une diminution du nombre des thrombocytes et une augmentation de l'activité de la chitotriosidase ont cependant été observées. 29 patients ont poursuivi le traitement et ont permis d'obtenir des données au sujet de la monothérapie par Zavesca pendant une durée allant jusqu'à 24 mois après l'arrêt d'un TES. La maladie est restée sous contrôle chez la majorité des patients. Une stabilisation de l'évolution de la maladie a été observée chez 11 patients sur 15 (73%) en l'espace d'une durée de traitement moyenne de 19 mois.
Une dose quotidienne totale de 300 mg de Zavesca, répartie en trois prises, a été administrée dans les deux études suscitées. Une autre étude en monothérapie a été réalisée chez 18 patients, avec une dose quotidienne totale de 150 mg. Les résultats de cette étude en monothérapie ne sont pas capables de montrer une efficacité nette. Des patients traités de manière analogue ont présenté en moyenne une concentration plasmatique maximale du principe actif de 827 ng/ml.
Une étude ouverte, non comparative, d'une durée de 2 ans, a inclus 42 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui avaient reçu un traitement enzymatique substitutif (TES) pendant au moins 3 ans et qui répondaient aux critères de stabilisation de la maladie depuis au moins 2 ans. 41 patients ont été mis sous 100 mg de miglustat trois fois par jour en monothérapie. Le volume moyen du foie (critère d'évaluation principal) est resté inchangé entre le début et la fin du traitement; inversement, le volume de la rate a légèrement augmenté. Chez 6 des 41 patients, une progression de la maladie, déterminée à l'aide de signes prédéfinis, a été constatée au cours de l'évolution et a entraîné l'arrêt du traitement. Chez 13 des 41 patients, le traitement a dû être interrompu en raison d'effets indésirables.
Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont été évaluées au cours de trois études cliniques ouvertes chez des patients qui ont reçu 100 mg de miglustat trois fois par jour pendant une période allant jusqu'à 2 ans (n= 72). Dans une analyse regroupant ces trois études, la valeur moyenne du Z-score de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire et du col fémoral s'est améliorée au cours du traitement. Un effet a également été mis en évidence chez des patients après splénectomie ou atteints d'ostéoporose. Aucune crise osseuse, aucune nécrose avasculaire et aucune fracture ne se sont produites pendant le traitement.
Maladie de Niemann-Pick de type C
La maladie de Niemann-Pick de type C est une affection neurodégénérative très rare, d'évolution progressive et à l'issue finalement fatale, et qui se caractérise par une perturbation du transport intracellulaire des lipides. Les manifestations neurologiques sont considérées comme étant la conséquence de l'accumulation de glycosphingolipides dans les neurones et les cellules gliales.
Des données concernant la sécurité et l'efficacité de Zavesca ont été collectées au cours d'une étude clinique prospective ouverte et par une analyse rétrospective. L'étude clinique incluait 29 patients adultes et adolescents pendant une durée contrôlée de 12 mois, suivie par une phase de prolongation d'une durée moyenne de 3,9 ans et maximale de 5,6 ans. En outre, 12 patients pédiatriques ont été inclus dans une sous-étude non contrôlée d'une durée moyenne de 3,1 ans et maximale de 4,4 ans. 14 des 41 participants aux études ont été traités par Zavesca pendant plus de 3 ans. L'analyse rétrospective porte sur une série de cas, comprenant 66 patients, traités par Zavesca, en dehors de l'étude clinique, pendant en moyenne 1,5 années. Les deux groupes de données portent sur des patients pédiatriques, adolescents et adultes dont l'âge était compris entre 1 et 43 ans. La dose usuelle de Zavesca était de 200 mg trois fois par jour et a été ajustée en fonction de la surface corporelle chez les patients pédiatriques.
Dans l'ensemble, les données montrent que la progression des symptômes neurologiques cliniquement significatifs peut être arrêtée à l'aide d'un traitement par Zavesca chez les patients atteints d'une maladie de Niemann-Pick de type C.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du miglustat ont été étudiés chez des volontaires en bonne santé, dans un petit groupe de patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, de maladie de Fabry, de patients infectés par le VIH et chez des patients adultes, adolescents et pédiatriques avec maladie de Niemann-Pick de type C ou maladie de Gaucher de type 3.
La cinétique du miglustat semble être linéaire par rapport à la dose et est indépendante du temps.
Absorption
Chez les volontaires en bonne santé, le miglustat est rapidement résorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. La prise simultanée d'un repas diminue le taux d'absorption (diminution de la Cmax de 36% et décalage du tmax de 2 heures), mais n'a pas de conséquence statistiquement significative sur l'ampleur de la résorption du miglustat (diminution de l'AUC de 14%).
Distribution
Le volume de distribution apparent est de 83 l. Le miglustat ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Après l'administration unique d'une dose de 100 mg de miglustat marqué au 14C à des volontaires en bonne santé, 83% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 12% dans les matières fécales. Différents métabolites ont été identifiés tant dans l'urine que dans les selles. Avec 5% de la dose, le miglustat glucuronide était le principal métabolite urinaire. La demi-vie terminale de la radioactivité plasmatique était de 150 h, ce qui suggère l'existence d'un ou de plusieurs métabolites à très longue durée de demi-vie. Le métabolite en cause n'a pas été identifié, mais il pourrait s'accumuler et atteindre une concentration dépassant celle du miglustat à l'état d'équilibre (steady state).
Élimination
Le miglustat est essentiellement éliminé par les reins, 70 à 80% de la dose étant retrouvés sous forme non modifiée dans les urines. La clairance orale apparente (CL/F) est de 230 ± 39 ml/min. La demi-vie moyenne est de 6–7 heures.
La pharmacocinétique du miglustat chez des patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C est comparable à celle de volontaires en bonne santé.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Les données pharmacocinétiques suggèrent que l'exposition systémique à Zavesca est augmentée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Il ressort d'un nombre limité de données sur des patients atteints de la maladie de Fabry et d'insuffisance rénale que la CL/F baisse proportionnellement à la diminution de la fonction rénale. Alors que le nombre de patients présentant une insuffisance rénale légère ou moyenne a été très faible, les données suggèrent que la diminution approximative de la CL/F est de 40% et 60% pour une insuffisance rénale respectivement légère et modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles lors d'une insuffisance rénale sévère se limitent à deux patients présentant une clairance de la créatinine dans une fourchette de 18–29 ml/min et ne peuvent pas être extrapolées en dehors de cette fourchette. Ces données permettent de supposer que la baisse de la CL/F est au moins de 70% chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients âgés (> 70 ans).
Enfants et adolescents
Des données pharmacocinétiques ont pu être obtenues chez des patients pédiatriques atteints d'une maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans et chez des patients atteints d'une maladie de Niemann-Pick de type C âgés de 5 à 16 ans. Chez l'enfant, la posologie de 200 mg trois fois par jour, ajustée en fonction de la surface corporelle, a entraîné des valeurs de Cmax et d'AUCτ environ deux fois plus élevées que celles atteintes après administration de 100 mg trois fois par jour à des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1; cette observation est conforme à la pharmacocinétique linéaire par rapport à la dose du miglustat. À l'état d'équilibre, la concentration de miglustat dans le liquide céphalo-rachidien de six patients atteints d'une maladie de Gaucher de type 3 oscillait entre 31,4% et 67,2% de la concentration plasmatique.
Patients avec des variables démographiques
Les données disponibles ne permettent pas de constater de relations ou de tendances significatives entre les paramètres pharmacocinétiques du miglustat et des variables démographiques (âge, BMI, sexe ou race).

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Les principaux effets toxiques, observés dans toutes les espèces, ont été une perte de poids et une diarrhée et, à fortes doses, une lésion de la muqueuse gastro-intestinale (érosions et ulcères). En outre, à des doses comparables ou modérément supérieures aux doses thérapeutiques, les effets suivants sont survenus dans des expérimentations animales: modifications des organes lymphatiques dans toutes les espèces testées, modifications des transaminases, vacuolisation de la thyroïde et du pancréas, cataracte, affection rénale et modification du muscle cardiaque chez le rat. On ne dispose pas d'études détaillées sur un éventuel allongement de l'intervalle QT.
Génotoxicité
Dans les essais standards sur la toxicité génétique, le miglustat n'a pas présenté d'effets mutagènes ou clastogènes.
Carcinogénicité
L'administration orale par sonde de miglustat aux doses de 30, 60 et 180 mg/kg/jour durant 2 ans à des rats Sprague Dawley mâles et femelles a entraîné pour toutes les doses chez les rats mâles une augmentation de l'incidence d'hyperplasie des cellules glandulaires interstitielles testiculaires (cellules interstitielles de Leydig) et des adénomes. Les concentrations plasmatiques obtenues avec la dose la plus faible étaient comparables aux taux plasmatiques trouvés avec des doses thérapeutiques recommandées chez l'homme (sur la base de l'AUC0-infini). L'effet était indépendant de la dose. On n'a pas mesuré de «No Observed Effect Level» (valeur NOEL). Chez les rats mâles et femelles, on n'a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l'incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe. Des études ont mis en évidence un mécanisme spécifique chez le rat, mécanisme qui est considéré comme étant de faible pertinence chez l'homme.
L'administration orale par sonde de doses de 210, 420 et 840/500 mg/kg/jour (réduction de la dose après six mois) de miglustat durant 2 ans à des souris CD1 mâles et femelles a entraîné dans les deux sexes une augmentation de l'incidence des lésions inflammatoires et hyperplasiques du côlon.
Les dosages en mg/kg/jours corrigés en fonction de l'excrétion fécale étaient 8, 16 et 33/19 fois plus élevés que la dose thérapeutique la plus élevée recommandée chez l'homme (200 mg trois fois par jour).
Des tumeurs intestinales sont occasionnellement survenues à tous les dosages. Leur incidence était statistiquement plus importante dans le groupe sous dose forte. On ne peut exclure que ces résultats aient une signification pour la sécurité chez l'homme. On n'a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l'incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe.
Toxicité sur la reproduction
Des études de toxicité avec des doses répétées chez le rat ont montré une dégénérescence et une atrophie des tubes séminifères. D'autres études ont montré des modifications des paramètres des spermatozoïdes (nombre de spermatozoïdes, motilité et morphologie), à des posologies comparables aux doses thérapeutiques. Ces modifications se sont accompagnées d'une diminution de la fertilité et ont été réversibles. Le miglustat a diminué la survie des embryons/fœtus chez le rat et le lapin. Une prolongation du processus de mise bas ainsi qu'une incidence accrue de pertes postimplantatoires et d'anomalies vasculaires ont été observées chez le lapin. Il se peut que ces effets soient en partie en rapport avec la toxicité sur la femelle mère.
Chez la rate femelle, des modifications de la lactation ont été observés dans une étude d'une durée d'un an. Le mécanisme de cet effet n'est pas connu.
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Dans une étude de toxicité menée sur de jeunes rats, du miglustat a été administré à des doses de 20, 60 et 100 mg/kg/jour à partir du 12e jour post-partum jusqu'au jour 70. Une prise de poids passagèrement diminuée ainsi qu'un développement de la maturité sexuelle légèrement retardé ont été observés. L'étude de toxicité sur de jeunes rats n'a suggéré l'existence d'aucun autre organe cible différent de ceux constatés lors d'études sur des rats adultes.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56898 (Swissmedic).

Présentation

Zavesca 100 mg: 84 capsules. (B)

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Février 2022.