Propriétés/Effets

Code ATC
A16AX06
Mécanisme d'action
Maladie de Gaucher de type 1
La maladie de Gaucher de type 1 est une affection métabolique héréditaire qui repose sur un trouble de la dégradation du glucosyl-céramide et entraîne une accumulation lysosomale de cette substance et un tableau clinique très polymorphe. Le miglustat inhibe le glucosyl-céramide synthase, un enzyme responsable de la première étape de la synthèse de la plupart des glycosphingolipides. Des études in vitro et in vivo ont montré que le miglustat peut diminuer la synthèse du glucosyl-céramide. Cette action inhibitrice constitue la base du traitement d'équilibre de substrat dans la maladie de Gaucher. Sur la base des données in vitro, il y a lieu de s'attendre à une action inhibitrice à des concentrations >1000 ng/ml. Les données actuelles ne permettent pas de dire avec certitude à partir de quelle concentration il y a lieu de s'attendre cliniquement à une action.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
L'étude d'homologation de Zavesca a été effectuée chez des patients qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas se soumettre à un TES. Les raisons en ont été notamment la charge induite par les perfusions intraveineuses ou des problèmes rencontrés avec l'abord veineux. 28 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée ont participé à cette étude non comparative d'une durée de 12 mois et 22 patients ont terminé l'étude. Après 12 mois, une diminution du volume du foie de 12,1% et une diminution moyenne du volume de la rate de 19,0% ont été constatés. Une augmentation moyenne de la concentration d'hémoglobine de 0,26 g/dl et une augmentation moyenne du nombre des thrombocytes de 8,29× 109/l ont été observés. 18 patients ont continué volontairement de recevoir Zavesca dans le cadre d'un protocole thérapeutique complémentaire. Les effets cliniques ont été évalués au bout de 24 et 36 mois chez 14 patients. Après trois ans de traitement continu par Zavesca, la diminution moyenne du volume du foie et de la rate a été respectivement de 17,5% et 29,6%. Une augmentation moyenne du nombre des thrombocytes de 22,2× 109/l et une augmentation moyenne de la concentration d'hémoglobine de 0,95 g/dl ont été constatées.
Dans une deuxième étude contrôlée ouverte, 36 patients qui avaient été prétraités par un traitement enzymatique substitutif (TES) pendant au moins deux ans, ont été randomisés dans trois groupes thérapeutiques: poursuite de Cerezyme, Cerezyme en association avec Zavesca ou substitution de Cerezyme par Zavesca. Cette étude a été réalisée pendant une durée de six mois, suivie d'une période d'extension de 18 mois au cours de laquelle tous les patients ont reçu Zavesca. Au cours des six premiers mois, le volume du foie et de la rate ainsi que le taux d'hémoglobine sont restés stables chez les patients dont le traitement a été substitué par Zavesca. Chez certains patients, une diminution du nombre des thrombocytes et une augmentation de l'activité de la chitotriosidase ont cependant été observées. 29 patients ont poursuivi le traitement et ont permis d'obtenir des données au sujet de la monothérapie par Zavesca pendant une durée allant jusqu'à 24 mois après l'arrêt d'un TES. La maladie est restée sous contrôle chez la majorité des patients. Une stabilisation de l'évolution de la maladie a été observée chez 11 patients sur 15 (73%) en l'espace d'une durée de traitement moyenne de 19 mois.
Une dose quotidienne totale de 300 mg de Zavesca, répartie en trois prises, a été administrée dans les deux études suscitées. Une autre étude en monothérapie a été réalisée chez 18 patients, avec une dose quotidienne totale de 150 mg. Les résultats de cette étude en monothérapie ne sont pas capables de montrer une efficacité nette. Des patients traités de manière analogue ont présenté en moyenne une concentration plasmatique maximale du principe actif de 827 ng/ml.
Une étude ouverte, non comparative, d'une durée de 2 ans, a inclus 42 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui avaient reçu un traitement enzymatique substitutif (TES) pendant au moins 3 ans et qui répondaient aux critères de stabilisation de la maladie depuis au moins 2 ans. 41 patients ont été mis sous 100 mg de miglustat trois fois par jour en monothérapie. Le volume moyen du foie (critère d'évaluation principal) est resté inchangé entre le début et la fin du traitement; inversement, le volume de la rate a légèrement augmenté. Chez 6 des 41 patients, une progression de la maladie, déterminée à l'aide de signes prédéfinis, a été constatée au cours de l'évolution et a entraîné l'arrêt du traitement. Chez 13 des 41 patients, le traitement a dû être interrompu en raison d'effets indésirables.
Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont été évaluées au cours de trois études cliniques ouvertes chez des patients qui ont reçu 100 mg de miglustat trois fois par jour pendant une période allant jusqu'à 2 ans (n= 72). Dans une analyse regroupant ces trois études, la valeur moyenne du Z-score de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire et du col fémoral s'est améliorée au cours du traitement. Un effet a également été mis en évidence chez des patients après splénectomie ou atteints d'ostéoporose. Aucune crise osseuse, aucune nécrose avasculaire et aucune fracture ne se sont produites pendant le traitement.
Maladie de Niemann-Pick de type C
La maladie de Niemann-Pick de type C est une affection neurodégénérative très rare, d'évolution progressive et à l'issue finalement fatale, et qui se caractérise par une perturbation du transport intracellulaire des lipides. Les manifestations neurologiques sont considérées comme étant la conséquence de l'accumulation de glycosphingolipides dans les neurones et les cellules gliales.
Des données concernant la sécurité et l'efficacité de Zavesca ont été collectées au cours d'une étude clinique prospective ouverte et par une analyse rétrospective. L'étude clinique incluait 29 patients adultes et adolescents pendant une durée contrôlée de 12 mois, suivie par une phase de prolongation d'une durée moyenne de 3,9 ans et maximale de 5,6 ans. En outre, 12 patients pédiatriques ont été inclus dans une sous-étude non contrôlée d'une durée moyenne de 3,1 ans et maximale de 4,4 ans. 14 des 41 participants aux études ont été traités par Zavesca pendant plus de 3 ans. L'analyse rétrospective porte sur une série de cas, comprenant 66 patients, traités par Zavesca, en dehors de l'étude clinique, pendant en moyenne 1,5 années. Les deux groupes de données portent sur des patients pédiatriques, adolescents et adultes dont l'âge était compris entre 1 et 43 ans. La dose usuelle de Zavesca était de 200 mg trois fois par jour et a été ajustée en fonction de la surface corporelle chez les patients pédiatriques.
Dans l'ensemble, les données montrent que la progression des symptômes neurologiques cliniquement significatifs peut être arrêtée à l'aide d'un traitement par Zavesca chez les patients atteints d'une maladie de Niemann-Pick de type C.