Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Les principaux effets toxiques, observés dans toutes les espèces, ont été une perte de poids et une diarrhée et, à fortes doses, une lésion de la muqueuse gastro-intestinale (érosions et ulcères). En outre, à des doses comparables ou modérément supérieures aux doses thérapeutiques, les effets suivants sont survenus dans des expérimentations animales: modifications des organes lymphatiques dans toutes les espèces testées, modifications des transaminases, vacuolisation de la thyroïde et du pancréas, cataracte, affection rénale et modification du muscle cardiaque chez le rat. On ne dispose pas d'études détaillées sur un éventuel allongement de l'intervalle QT.
Génotoxicité
Dans les essais standards sur la toxicité génétique, le miglustat n'a pas présenté d'effets mutagènes ou clastogènes.
Carcinogénicité
L'administration orale par sonde de miglustat aux doses de 30, 60 et 180 mg/kg/jour durant 2 ans à des rats Sprague Dawley mâles et femelles a entraîné pour toutes les doses chez les rats mâles une augmentation de l'incidence d'hyperplasie des cellules glandulaires interstitielles testiculaires (cellules interstitielles de Leydig) et des adénomes. Les concentrations plasmatiques obtenues avec la dose la plus faible étaient comparables aux taux plasmatiques trouvés avec des doses thérapeutiques recommandées chez l'homme (sur la base de l'AUC0-infini). L'effet était indépendant de la dose. On n'a pas mesuré de «No Observed Effect Level» (valeur NOEL). Chez les rats mâles et femelles, on n'a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l'incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe. Des études ont mis en évidence un mécanisme spécifique chez le rat, mécanisme qui est considéré comme étant de faible pertinence chez l'homme.
L'administration orale par sonde de doses de 210, 420 et 840/500 mg/kg/jour (réduction de la dose après six mois) de miglustat durant 2 ans à des souris CD1 mâles et femelles a entraîné dans les deux sexes une augmentation de l'incidence des lésions inflammatoires et hyperplasiques du côlon.
Les dosages en mg/kg/jours corrigés en fonction de l'excrétion fécale étaient 8, 16 et 33/19 fois plus élevés que la dose thérapeutique la plus élevée recommandée chez l'homme (200 mg trois fois par jour).
Des tumeurs intestinales sont occasionnellement survenues à tous les dosages. Leur incidence était statistiquement plus importante dans le groupe sous dose forte. On ne peut exclure que ces résultats aient une signification pour la sécurité chez l'homme. On n'a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l'incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe.
Toxicité sur la reproduction
Des études de toxicité avec des doses répétées chez le rat ont montré une dégénérescence et une atrophie des tubes séminifères. D'autres études ont montré des modifications des paramètres des spermatozoïdes (nombre de spermatozoïdes, motilité et morphologie), à des posologies comparables aux doses thérapeutiques. Ces modifications se sont accompagnées d'une diminution de la fertilité et ont été réversibles. Le miglustat a diminué la survie des embryons/fœtus chez le rat et le lapin. Une prolongation du processus de mise bas ainsi qu'une incidence accrue de pertes postimplantatoires et d'anomalies vasculaires ont été observées chez le lapin. Il se peut que ces effets soient en partie en rapport avec la toxicité sur la femelle mère.
Chez la rate femelle, des modifications de la lactation ont été observés dans une étude d'une durée d'un an. Le mécanisme de cet effet n'est pas connu.
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Dans une étude de toxicité menée sur de jeunes rats, du miglustat a été administré à des doses de 20, 60 et 100 mg/kg/jour à partir du 12e jour post-partum jusqu'au jour 70. Une prise de poids passagèrement diminuée ainsi qu'un développement de la maturité sexuelle légèrement retardé ont été observés. L'étude de toxicité sur de jeunes rats n'a suggéré l'existence d'aucun autre organe cible différent de ceux constatés lors d'études sur des rats adultes.