OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: Paroxetinum ut paroxetini hydrochloridum anhydricum.

Excipients: excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés sécables à 20 mg.

Indications/Possibilités d'emploi

Maladies dépressives
Dépressions endogènes et non endogènes, en phase aiguë et comme traitement d'entretien chez les patients présentant des récidives.

Traitement des affections anxieuses suivantes 

Traitement de la phobie sociale
L'efficacité du médicament à long terme (>12 semaines) n'est pas encore établie.

Traitement des troubles paniques avec ou sans agoraphobie
Dans une étude d'une année, contrôlée par placebo, il a été démontré que l'efficacité de la paroxétine est maintenue lors du traitement à long terme de troubles paniques.

Traitement des troubles obsessionnels compulsifs
Une métaanalyse de deux études contrôlées par placebo a montré que l'efficacité de la paroxétine est maintenue lors du traitement de troubles obsessionnels compulsifs pendant une durée d'une année.

Posologie/Mode d'emploi

Dose usuelle 

Dépressions
La posologie initiale recommandée est de 20 mg par jour (1 comprimé de 20 mg), en une seule prise, le matin. Dans certains cas, il peut être nécessaire d'augmenter la dose.
Si un patient ne répond pas au traitement au bout de trois semaines, la dose peut être augmentée à 30 mg (1½ comprimé de 20 mg) ou 40 mg (2 comprimés de 20 mg).
Comme avec tous les antidépresseurs, il faut contrôler la posologie de Paroxétine Sandoz 20 et au besoin la corriger pendant les 2 à 3 premières semaines de traitement puis aussi souvent que la situation clinique l'exige.

Traitement des affections anxieuses 

Phobie sociale
La dose quotidienne recommandée est de 20 mg. Chez les patients qui ne répondent pas à cette dose après trois semaines de traitement, la dose quotidienne peut être augmentée par paliers de 10 mg au maximum par semaine jusqu'à une dose quotidienne maximale de 50 mg.
L'efficacité resp. la nécessité d'un traitement de plus de 12 semaines n'est pas démontrée.

Troubles paniques
Il est bien connu qu'au début du traitement des troubles paniques, les symptômes peuvent s'aggraver. Pour limiter autant que possible cette aggravation, il est recommandé de commencer par une dose faible de 10 mg de Paroxétine Sandoz 20 par jour. Cette dose initiale est ensuite augmentée une fois par semaine, par palier de 10 mg, jusqu'à la dose quotidienne standard recommandée de 40 mg. Chez les patients qui ne répondent pas à cette dose, la posologie peut être augmentée jusqu'à une dose maximale de 60 mg par jour.Seite 2

Troubles obsessionnels compulsifs
Pour les troubles obsessionnels compulsifs, la dose initiale recommandée est de 20 mg par jour, avec augmentation de 10 mg à des intervalles d'une semaine jusqu'à une dose quotidienne standard de 40 mg. En cas de réponse insuffisante à cette posologie, la dose quotidienne peut être augmentée, sans dépasser 60 mg par jour.

Informations générales 

Durée du traitement
Il est recommandé de poursuivre le traitement suffisamment longtemps; plusieurs mois de traitement sont souvent nécessaires.

Mode d'administration
Il est recommandé de prendre Paroxétine Sandoz 20 en une seule fois, le matin, avec des aliments. Il faut avaler les comprimés sans les croquer.
Si le médicament est pris le matin, il n'y a pas de perturbation de la qualité ou de la durée du sommeil. De plus, le sommeil s'améliore généralement avec la réponse au traitement.

Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement par la paroxétine
Un arrêt brutal du traitement doit être évité (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Au cours des essais cliniques, pendant la période de réduction progressive de la posologie, la dose journalière a été diminuée par palier de 10 mg chaque semaine. Si des symptômes entraînant une gêne réelle pour le patient devaient survenir lors de la diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, la reprise de la dose précédemment prescrite pourra être envisagée; puis la dose pourra ensuite être diminuée à un rythme plus progressif.

Posologies spéciales 

Sujets âgés
Chez les personnes âgées, les concentrations plasmatiques sont augmentées (cf.
«Pharmacocinétique»). Il ne faut donc pas dépasser 20 mg par jour.

Enfants et adolescents (7-17 ans)
La paroxétine ne doit pas être utilisée chez l'enfant et l'adolescent, car au cours d'études cliniques contrôlées un risque accru de comportement suicidaire et d'hostilité a été constaté. De plus, l'efficacité de la paroxétine n'a pas été suffisamment démontrée dans ces essais pour le traitement des dépressions (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Enfants âgés de moins de 7 ans
Paroxétine Sandoz 20 ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 7 ans, étant donné que sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été étudiées dans ce groupe de patients.

Insuffisance rénale ou hépatique
En cas de perturbation grave de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ou de la fonction hépatique, les concentrations plasmatiques sont augmentées. C'est pourquoi, chez de tels patients, il faut prescrire la dose minimale recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité connue ou supposée à l'un des composants de Paroxétine Sandoz 20. Paroxétine Sandoz 20 ne doit pas être utilisé en même temps que des inhibiteurs de MAO ou pendant les deux semaines suivant l'arrêt de la prise de ceux-ci. Inversement, il ne faut pas donner des inhibiteurs de MAO dans les deux semaines suivant la fin d'un traitement par Paroxétine Sandoz 20 (cf. aussi «Interactions»).
Paroxétine Sandoz 20 ne doit pas être associé à la thioridazine. La paroxétine inhibe l'enzyme 2D6 du cytochrome P450. L'inhibition du CYP2D6 peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de la thioridazine (cf. «Interactions»). L'administration de thioridazine seule peut conduire à un allongement de l'intervalle QTc associé à des arythmies ventriculaires graves telles que des torsades de pointe et une mort subite.
Paroxétine Sandoz 20 ne doit pas être pris en association avec le pimozide (cf. «Interactions»).Seite 3

Mises en garde et précautions

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
Le traitement par antidépresseurs des enfants et adolescents souffrant d’affections dépressives sévères et d’autres troubles psychiatriques est lié à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires.
La paroxétine ne doit pas être utilisée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Au cours des essais cliniques, des comportements suicidaires (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et une hostilité (plus particulièrement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés chez les enfants et adolescents traités par la paroxétine que chez ceux traités par un placebo. De plus, dans ces essais, l'efficacité n'a pas été suffisamment démontrée et les données de tolérance à long terme chez l'enfant concernant la croissance, la maturation, ainsi que le développement cognitif et comportemental manquent (cf. «Effets indésirables»).

Aggravation clinique et risque de suicide chez l'adulte
Le risque de comportement suicidaire peut être accru lors d'un traitement par la paroxétine chez les adultes jeunes, en particulier ceux souffrant d'un épisode dépressif majeur (Major Depressive Disorder, MDD). Lors de l'analyse d'études contrôlées contre placebo chez des adultes souffrant de troubles psychiatriques, un comportement suicidaire a été observé plus fréquemment chez les jeunes adultes (définis de façon prospective comme âgés de 18 à 24 ans) sous traitement avec paroxétine que ceux sous placebo (17/776 [2,19%] versus 5/542 [0,92%]), cette différence n'étant toutefois pas statistiquement significative. Dans les groupes d'âge plus âgés (âge entre 25 et 64 ans et plus de 65 ans), une telle augmentation n'a pas été observée. Chez les adultes souffrant de MDD (tous les groupes d'âge), une augmentation statistiquement significative de la fréquence des comportements suicidaires a été mise en évidence chez les patients traités par la paroxétine en comparaison avec les patients traités par placebo (11/3455 [0,32%] versus 1/1978 [0,05%]; il s'agissait pour tous les événements de tentatives de suicide). La plupart de ces tentatives de suicide lors d'un traitement par la paroxétine ont toutefois été répertoriées chez des jeunes adultes âgés de 18 à 30 ans. Ces données de patients souffrant de MDD suggèrent que la fréquence plus élevée de comportements suicidaires observée chez les jeunes adultes souffrant de divers troubles psychiatriques pourrait également s'étendre aux patients âgés de plus de 24 ans.
Chez les patients souffrant d'une dépression, une aggravation des symptômes dépressifs et/ou l'apparition de pensées et comportements suicidaires (suicidalité) peuvent survenir, indépendamment du fait que les patients prennent ou non des médicaments pour le traitement de la dépression. Ce risque persiste jusqu'à la survenue d'une rémission significative. L'expérience clinique générale avec tous les traitements antidépresseurs montre que le risque suicidaire peut augmenter au stade initial de la période de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la paroxétine est prescrite peuvent être associés à un risque accru de comportement suicidaire et ces maladies peuvent également survenir en même temps qu'un épisode dépressif majeur (MDD).
De plus, il existe un risque plus élevé de pensées ou comportements suicidaires chez les patients avec des antécédents de comportements ou pensées suicidaires, chez les jeunes adultes ainsi que les patients ayant déjà des idées suicidaires prononcées avant le début du traitement. Tous les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter toute aggravation clinique (y compris le développement de nouveaux symptômes) et tendance suicidaire, tout particulièrement au début d'un nouveau cycle de traitement ou lors d'un changement de dose (augmentation ou réduction).
Les données concernant le risque de comportement suicidaire sont insuffisantes chez les patients naïfs de traitement. Par conséquent, ces patients devront être surveillés de façon très attentive pendant le traitement.
Les patients (et le personnel soignant) devront être avertis de la nécessité d'une surveillance en cas d’aggravation de l’état (y compris développement de nouveaux symptômes) et/ou d'apparition d'idées ou de comportements suicidaires, de pensées d'auto-agression et demander une assistance médicale immédiatement si ces symptômes surviennent. Il faut ici tenir compte du fait que la survenue de certains symptômes tels qu’agitation, acathisie ou manie, peut être imputable aussi bien à l’étatSeite 4
de santé sous-jacent qu’au traitement médicamenteux (cf. «Acathisie» et «Episode maniaque et trouble bipolaire»; «Effets indésirables»).
Il convient d’envisager un changement de traitement, entre autres l’arrêt éventuel du médicament chez les patients dont l’état clinique se dégrade (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou chez lesquels des pensées/comportements suicidaires apparaissent, en particulier si ces symptômes initiaux du patient.

Akathisie
L'utilisation de la paroxétine peut être associée à l'apparition d'akathisie, caractérisée par une sensation intérieure d'impatience et une agitation psychomotrice, telle que l'incapacité à rester assis ou à se tenir debout calmement, associée en général à une détresse subjective. Ces symptômes surviennent surtout dans les premières semaines de traitement. Chez les patients développant ces symptômes, une augmentation de posologie peut être préjudiciable.

Syndrome sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques
Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique ou des événements de type syndrome malin des neuroleptiques peuvent survenir lors du traitement par la paroxétine, en particulier lorsque celle-ci est associée à des médicaments sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques, ainsi qu'aux inhibiteurs de MAO et sels de lithium (cf. «Contre-indications» et «Interactions»). Ces syndromes pouvant mener à des états où le pronostic vital est menacé, le traitement par la paroxétine devra être interrompu si de tels événements surviennent (caractérisés par un ensemble de symptômes tels que hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome accompagnée de possibles fluctuations rapides des signes vitaux, modifications de l'état psychique incluant confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délire et un coma) et un traitement symptomatique de soutien devra être instauré. En raison du risque d'un syndrome sérotoninergique, la paroxétine ne devra pas être utilisée en association avec les précurseurs de la sérotonine (comme le L-tryptophane, l'oxitriptan) (cf. «Interactions»).

Episode maniaque et trouble bipolaire
Avant d'initier un traitement avec un antidépresseur, il convient de réaliser un dépistage adéquat des patients pour déterminer s'ils sont susceptibles de présenter des troubles bipolaires. Dans ce contexte, il convient de noter que l'utilisation de la paroxétine n'est pas approuvée dans le traitement de la dépression bipolaire. Comme tous les antidépresseurs, la paroxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'épisode maniaque. La paroxétine devra être arrêtée chez les patients entrant dans une phase maniaque.

Insuffisance hépatique ou rénale
La prudence est de mise chez les patients présentant des dysfonctionnements graves du foie ou des reins (cf. «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi»).

Diabète
Chez les patients diabétiques, sous traitement par un Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine (ISRS), les valeurs de la glycémie peuvent être modifiées. S'il y a lieu, les doses d'insuline et/ou d'antidiabétiques oraux devront être ajustées.

Épilepsie
Il n'existe que très peu de données concernant l'emploi de la paroxétine chez les épileptiques. Paroxétine doit être utilisé avec prudence chez les épileptiques.

Convulsions
Parmi les patients traités par paroxétine, l'incidence des crises convulsives est inférieure à 0,1%. S'il apparaît des crises convulsives, il faut interrompre le traitement par Paroxétine.

Traitement par électrochocs
Il n'y a que peu d'expérience clinique de l'utilisation simultanée de la paroxétine et de la sismothérapie.Seite 5

Glaucome
Comme avec d'autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), quelques cas de mydriase ont été occasionnellement décrits. Il faut donc utiliser Paroxétine Sandoz 20 avec prudence en cas de glaucome à angle étroit.

Hyponatrémie
Une hyponatrémie, cependant réversible après l'arrêt de la paroxétine, est apparue (principalement chez des patients âgés). Une attention particulière devra être portée aux patients présentant un risque d'hyponatrémie, par exemple à cause de la prise en association d'autres médicaments ou de l'existence d'une cirrhose hépatique. L'hyponatrémie est généralement réversible à l'arrêt de la paroxétine.

Hémorragies
Il existe des rapports faisant état d'hémorragies cutanées ou des muqueuses (y compris des hémorragies gastro-intestinales) au cours du traitement par paroxétine. Le risque peut être accru chez les patients âgés.
La prudence est conseillée chez les patients traités simultanément par des ISRS et des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement (par exemple, les antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'acide acétylsalicylique, les AINS, les inhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'anomalies de l'hémostase ou souffrant de pathologies qui les prédisposent à des saignements.

Problèmes cardiaques
Dans les études menées à ce jour, paroxétine n'a pas provoqué de modifications cliniquement notables de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque ou de l'ECG. Il faut néanmoins respecter les précautions d'usage, surtout chez les patients qui présentent des anomalies de la tension artérielle ou des problèmes cardiaques.

Réactions anaphylactiques
Il a été fait état de symptômes anaphylactiques, par exemple avec bronchospasme, oedèmes de névrose vasculaire et urticaire.

Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement par paroxétine
A l'arrêt du traitement par Paroxétine Sandoz 20, des symptômes de sevrage peuvent survenir, particulièrement si l'arrêt de paroxétine est brutal (cf. «Effets indésirables»). Dans les essais cliniques chez l'adulte, les effets indésirables observés lors de l'arrêt du traitement sont survenus chez 30% des patients traités par la paroxétine contre 20% des patients ayant reçu un placebo. La survenue de symptômes de sevrage liés à l'arrêt du traitement doit être distinguée de l'addiction ou de la dépendance médicamenteuse comparable à celle observée avec une drogue.
Le risque de symptômes de sevrage peut être fonction de plusieurs facteurs incluant la durée du traitement, la posologie et le rythme de réduction de la dose.
Des sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies, sensations à type de décharge électrique et bourdonnements d'oreille), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées, tremblement, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels ont été rapportés. Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée, peuvent cependant être d'intensité plus sévère chez certains patients. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivant l'arrêt du traitement et peuvent ainsi être distingués des symptômes récidivants de la maladie qui apparaissent plus tardivement et lentement. Dans quelques très rares cas, de tels symptômes ont été rapportés chez des patients ayant accidentellement omis de prendre une dose. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent en l'espace de 2 semaines même si, chez certaines personnes, ils peuvent se prolonger (2 à 3 mois, voire plus, après l'arrêt du traitement). Il est donc recommandé d'interrompre le traitement en diminuant progressivement la dose de paroxétine sur une période de plusieurs semaines ou plusieurs mois, selon les besoins du patient (cf. «Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement par la paroxétine» - «Posologie/Mode d'emploi»).Seite 6

Interactions

Médicaments sérotoninergiques
Comme avec les autres ISRS, l'association de la paroxétine à des médicaments sérotoninergiques (par exemple, IMAO, L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, ISRS, lithium et préparations à base de millepertuis [Hypericum perforatum]) peut entraîner une majoration des effets de la sérotonine (syndrome sérotoninergique: voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs de MAO
Il ne faut ni associer Paroxétine Sandoz 20 à des inhibiteurs de MAO, ni en donner dans les deux semaines suivant l'arrêt de la prise des inhibiteurs de MAO. Passé ce délai, le traitement doit être entrepris avec prudence et il faut augmenter la dose jusqu'à obtention de l'effet optimal. De même, il ne faut pas donner des inhibiteurs de MAO dans les deux semaines suivant la fin d'un traitement par Paroxétine Sandoz 20 (cf. «Mises en garde et précautions»).

Lithium
Une étude menée chez des patients dépressifs, stabilisés par le lithium, n'a pas montré d'interaction pharmacocinétique entre la paroxétine et le lithium. Toutefois, étant donné que l'expérience clinique de l'utilisation simultanée de paroxétine et de lithium est relativement limitée, il faut être prudent lors de la prescription de cette association à cause de l'éventuel déclenchement d'un syndrome sérotoninergique.

L-tryptophane
Il ne faut pas prescrire en même temps Paroxétine Sandoz 20 et un médicament à base de tryptophane, car des effets indésirables (par exemple, syndrome sérotoninergique) lors de l'utilisation simultanée de tryptophane avec d'autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ont été signalés (cf. «Mises en garde et précautions»).

Pimozide
Des taux élevés de pimozide ont été mis en évidence lors d’une étude avec le pimozide en dose unique faible (2 mg) et co-administration avec la paroxétine (élévation de l’AUC de 2,5 fois et de la Cmax de 1,6 fois). Le mécanisme de cette interaction n’est certes pas connu, l’utilisation concomitante du pimozide et de la paroxétine est toutefois contre-indiquée à cause de l’index thérapeutique étroit du pimozide et de sa capacité bien connue à prolonger l’intervalle QT (cf. «Contre-indications»).

Enzymes du métabolisme des médicaments
Le métabolisme et la pharmacocinétique de la paroxétine peuvent être modifiés par l'inhibition ou l'induction des enzymes la métabolisant.
Lorsque la paroxétine est administrée avec un médicament connu pour son effet inhibiteur enzymatique (cimétidine), il convient d'utiliser les doses les plus faibles de l'intervalle posologique. Aucun ajustement posologique initial n'est nécessaire lorsque la paroxétine est utilisée en association avec des inducteurs enzymatiques connus (par exemple, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne). Tout ajustement posologique consécutif doit être effectué en fonction des effets cliniques (tolérance et efficacité).

Fosamprénavir/Ritonivar
L'administration simultanée de fosamprénavir/ritonivar avec paroxétine a provoquée la réduction significative des taux plasmatiques de paoxétine. Toute adaptation posolgique doit être déterminée en fonction de l'effet clinique (efficacité et tolérance).

Procyclidine
La prise quotidienne de paroxétine augmente significativement les taux plasmatiques de procyclidine. Si des effets anticholinergiques sont constatés, il faut réduire la dose de procyclidine.

Anticonvulsivants (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque)
Leur administration concomitante ne semble pas avoir d'influence sur le profil pharmacocinétique/ pharmacodynamique chez les patients épileptiques.Seite 7
Des données pharmacocinétiques montrent qu'il est inutile d'ajuster la dose de paroxétine en cas d'administration simultanée de diazépam.

Inhibition de l'enzyme CYP2D6 du cytochrome P450 hépatique
Comme d'autres antidépresseurs, y compris d'autres ISRS, la paroxétine inhibe l'enzyme 2D6 du
cytochrome P450 hépatique, qui est responsable du métabolisme de la débrisoquine et de la spartéine. L'inhibition du CYP2D6 peut ainsi augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs métabolisés par cette isoenzyme, en cas d'administration simultanée. Parmi ces substances se trouvent certains antidépresseurs tricycliques (par exemple, amitriptyline, clomipramine, nortriptyline, imipramine et désipramine), les neuroleptiques dérivés de la phénothiazine (par exemple, perphénazine et thioridazine, cf. «Contre-indications»), la rispéridone, l’atomoxétine, certains anti-arythmiques de classe 1C (par exemple, propafénone et flécaïnide) ainsi que le métoprolol et la codéine. Il n'est pas recommandé d'utiliser la paroxétine en association avec le métoprolol lorsqu'il est administré dans l'insuffisance cardiaque, en raison d'un index thérapeutique étroit du métoprolol dans cette indication.

Neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques
Comme l'utilisation simultanée de Paroxétine et de neuroleptiques ou d'antidépresseurs tricycliques n'a pas été étudiée, ces associations doivent être utilisées avec prudence.

Anticoagulants
Des données préliminaires indiquent qu'une interaction pharmacodynamique entre paroxétine et les anticoagulants oraux (warfarine) pourrait exister, se traduisant par des hémorragies, sans modification du temps de prothrombine. Il faut donc être particulièrement prudent quand on utilise Paroxétine Sandoz 20 chez des patients recevant des anticoagulants oraux (cf. «Mises en garde et précautions»).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique
Des interactions pharmacodynamiques peuvent se produire entre la paroxétine et les AINS/acide acétylsalicylique. L'administration concomitante de ces médicaments peut conduire à un risque hémorragique accru (cf. «Mises en garde et précautions»).
La prise concomitante d'aliments ou d'antiacides ne modifie ni la résorption ni la pharmacocinétique de paroxétine.
Bien que paroxétine n'accentue pas les perturbations intellectuelles et motrices induites par l'alcool, il faut éviter l'alcool pendant le traitement.
Paroxétine n'affecte pas ou très peu la pharmacocinétique de nombreux médicaments, y compris la digoxine, le propranolol et la warfarine.
Il n'existe que peu d'expérience clinique de l'utilisation simultanée de paroxétine et d'un traitement par électrochocs.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Des études chez l'animal n'ont pas apporté de preuve directe d'un effet tératogène de la substance. Des études épidémiologiques récentes sur l'administration d'antidépresseurs pendant le premier trimestre de grossesse rapportent un risque plus élevé de malformations congénitales, en particulier cardiovasculaires (par exemple, anomalies du septum interventriculaire et du septum auriculaire), associé à l'utilisation de la paroxétine. Les données suggèrent que le risque d'avoir un nouveau-né présentant une malformation cardiovasculaire à la suite d'une exposition maternelle à la paroxétine est d'environ 1/50, par rapport à une fréquence attendue pour de telles malformations d'environ 1/100 enfants dans la population générale (cf. «Propriétés/Effets»).
La paroxétine ne devrait pas être nouvellement prescrite chez les femmes qui envisagent prochainement de devenir enceintes ou celles qui sont déjà enceintes. Le médecin devra envisager l'option de traitements alternatifs chez les femmes enceintes et déjà traitées avec la paroxétine et ne continuera à prescrire la paroxétine que si cela est absolument nécessaire. Si une décision est prise en faveur de l'arrêt du traitement par la paroxétine chez une femme enceinte, le médecin devra consulter les paragraphes «Posologie/Mode d'emploi - Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement par la paroxétine» et «Mises en garde et précautions - Symptômes de sevrage à l'arrêt duSeite 8
traitement par paroxétine». Une interruption brutale du traitement doit également être évitée lors de la grossesse.
Des naissances prématurées ont été rapportées chez des femmes enceintes exposées à la paroxétine ou à d'autres ISRS. Une relation de cause à effet avec le traitement médicamenteux n'a cependant pas pu être établie.
Les nouveau-nés doivent rester sous observation si l'utilisation de la paroxétine est poursuivie jusque dans les derniers mois de grossesse (surtout au troisième trimestre). Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après l'administration de la paroxétine chez la mère pendant le troisième trimestre de la grossesse: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température corporelle, difficultés d'alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypertonie ou hypotonie musculaire, hyperréflexie, tremblements, nervosité, irritabilité, léthargie, somnolence, troubles du sommeil et pleurs permanents. Ces symptômes peuvent être dus soit à des effets sérotoninergiques, soit à des symptômes de sevrage. Dans la majorité des cas, ces symptômes ont été observés immédiatement ou juste après l'accouchement (en moins de 24 h).
Dans une étude épidémiologique, l'emploi des ISRS (y compris paroxétine) après le 20 premières semaines de grossesse était associé à un risque plus élevé d'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né. Le risque absolu parmi les femmes qui avaient pris des iSRS en fin de grossesse d'élevait à environ 6 à 12 cas pour 1000 femmes en comparaison à 1 à 2 cas pour 1000 femmes dans la population générale.

Allaitement
De faibles quantités de paroxétine sont excrétées dans le lait maternel. Dans les études publiées, les concentrations sériques chez les nourrissons allaités étaient indétectables (<2 ng/ml) ou très faibles (<4 ng/ml). Aucun signe d'un effet médicamenteux n'a été observé chez ces nourrissons. Néanmoins, le traitement par la paroxétine est déconseillé pendant l'allaitement. Si l'administration du médicament est indispensable, la mère ne doit pas allaiter.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Étant donné que somnolence et vertiges peuvent survenir pendant un traitement avec Paroxétine Sandoz 20, il faut inciter le patient à la prudence pour la conduite automobile et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'intensité et la fréquence des effets indésirables de paroxétine peuvent diminuer au cours du traitement.
Pour la classification des effets indésirables, s'applique la convention suivante: très fréquent ( ?1/10), fréquent (?1/100, <1/10), occasionnel ( ?1/1000, <1/100), rare ( ?1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique 

Occasionnel: Saignements anormaux, principalement cutanéo-muqueux (essentiellement ecchymoses).

Très rare: Thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire 

Très rare: Réactions allergiques à type d'oedème de Quincke, d'urticaire ou de rougeurs cutanées.

Affections endocriniennes 

Très rare: Syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition 

Fréquent: Valeurs de cholestérol augmentées, diminution de l'appétit (4-8% vs. placebo 2%). Rare: Hyponatrémie.
De rares cas d'hyponatrémie, accompagnée parfois d'oedèmes cérébraux, d'un syndrome confusionnel, de troubles de la conscience ou de crises convulsives, ont été signalés, mais se sont avérés réversibles à l'arrêt de la paroxétine. Certains de ces cas étaient vraisemblablement liés à une sécrétion inadéquate d'hormone antidiurétique. La plupart des cas signalés ont été observés chez des patients âgés, traités simultanément par des diurétiques et d'autres médicaments.Seite 9

Affections psychiatriques 

Très fréquent: Somnolence (20-22% vs. placebo 5-9%), insomnie (13-21% vs. placebo 7-16%). Fréquent: Agitation.

Occasionnel: Confusion, hallucinations. Rare: Réactions maniaques, anxiété, dépersonnalisation, attaques de panique, akathisie (cf. «Mises en garde et précautions»).
Ces symptômes peuvent également être dus à la pathologie sous-jacente.

Affections du système nerveux 

Fréquent: Vertiges (10-11% vs. placebo 6-7%), tremblements (9-10% vs. placebo 1-2%). Occasionnel: Syndromes extrapyramidaux.

Rare: Convulsions cloniques, akathisie.

Très rare: Syndrome sérotoninergique (symptômes: agitation, confusion, diaphorèse, hallucinations, hyperréflexie, myoclonie, frissons, tachycardie et tremblements).
Des troubles extrapyramidaux incluant des dystonies oro-faciales ont été rapportés. La plupart de ces phénomènes ont été observés chez des patients ayant parfois des troubles pré-existants des mouvements ou chez des patients traités par des neuroleptiques.
Rarement, une confusion, des réactions maniaques et des manifestations épileptiques (crises convulsives) ont été observées.

Affections oculaires 

Occasionnel: Vision trouble, mydriase.

Rare: Glaucome aigu.

Affections cardiaques 

Occasionnel: Tachycardie sinusale, modifications de l'ECG.

Rare: Bradycardie.

Affections vasculaires 

Occasionnel: Vasodilatation, hypotonie, hypertonie, syncopes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 

Fréquent: Bâillements.

Affections gastro-intestinales 

Très fréquent: Nausées (23-25% vs. placebo 7-11%).

Fréquent: Constipation (5-12% vs. placebo 2-8%), diarrhée (9% vs. placebo 6-8%), sécheresse buccale (9-18% vs. placebo 3-11%).

Très rare: Saignements gastro-intestinaux.

Affections hépatobiliaires 

Rare: Elévation des enzymes hépatiques.

Très rare: Affections hépatiques (telles que hépatites, parfois associées à un ictère et/ou une insuffisance hépatocellulaire).
Rarement, des cas d'élévation passagère des enzymes hépatiques ont été rapportés. Depuis le lancement du produit, les rapports faisant état d'affections hépatiques, comme l'hépatite, parfois associée à un ictère et/ou une insuffisance hépatique, chez les patients ayant pris de la paroxétine sont très rares (<0,01%). Bien qu'aucun rapport causal n'ait pu être démontré, l'arrêt de Paroxétine Sandoz 20 doit être envisagé, dès l'apparition de troubles de la fonction hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané 

Fréquent: Hypersudation (9-12% vs. placebo 2-3%).

Occasionnel: Eruption cutanée, prurit.

Très rare: Réactions de photosensibilisation.

Affections musculosquelettiques 

Rare: Arthralgie, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires 

Occasionnel: Rétention urinaire, incontinence urinaire.Seite 10

Affections des organes de reproduction et du sein 

Très fréquent: Troubles de la fonction sexuelle: anomalies de l'éjaculation (13-28% vs. placebo 0-1%), diminution de la libido (3-12% vs. placebo 0-1%), dysfonction sexuelle chez la femme (1-9% vs. placebo 0-1%). Rare: Hyperprolactinémie/galactorrhée.

Très rare: Priapisme.

Troubles généraux 

Fréquent: Asthénie (13-22% vs. placebo 6-14%), prise de poids.

Très rare: Oedème périphérique.
Occasionnellement, la prise de la paroxétine peut entraîner une prise de poids ou une perte de poids. Paroxétine a une tendance moindre que les antidépresseurs tricycliques de provoquer sécheresse buccale, constipation et somnolence.
A l'arrêt du traitement peuvent fréquemment survenir des symptômes de sevrage (cf. «Mises en garde et précautions»).

Symptômes de sevrage 

Fréquent: Sensations vertigineuses, troubles sensoriels, troubles du sommeil, états anxieux, céphalées.

Occasionnel: Agitation/inquiétude, nausées, tremblements, confusion, hypersudation, instabilité émotionnelle, troubles visuels, palpitations, irritabilité, diarrhées.
A l'arrêt du traitement par la paroxétine, particulièrement quand il est brutal, les symptômes suivants peuvent survenir: sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies, sensations à type de décharge électrique et bourdonnement d'oreille), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées, céphalées, tremblements, confusion, diarrhée, hypersudation, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Chez la majorité des patients concernés, ces événements sont d'intensité légère à modérée et spontanément résolutifs. Chez certains patients, ils peuvent être sévères et persister plus longtemps. Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses de Paroxétine Sandoz 20 lorsque le traitement n'est plus nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables au cours des essais cliniques chez l'enfant et l'adolescent (7-17 ans) Au cours d'essais cliniques à court terme (10-12 semaines) chez l'enfant et l'adolescent, les effets indésirables suivants ont été observés chez au moins 2% des patients traités par la paroxétine et sont survenus au moins deux fois plus fréquemment dans le groupe de patients traités par paroxétine comparativement au groupe placebo: augmentation des comportements suicidaires (incluant tentatives de suicide et pensées suicidaires), comportements d'auto-agression et augmentation de l'hostilité. Pensées suicidaires et tentatives de suicide ont été principalement observées au cours des essais cliniques chez des adolescents atteints d'épisodes dépressifs majeurs (Major Depressive Disorder, MDD). L'augmentation de l'hostilité a notamment été observée chez les enfants souffrant de troubles obsessionnels compulsifs (Obsessive-Compulsive Disorder, OCD), particulièrement chez les enfants de moins de 12 ans. Ont été également observés plus souvent dans le groupe paroxétine comparativement au groupe placebo: diminution de l'appétit, tremblement, hypersudation, hyperkinésie, agitation, labilité émotionnelle (incluant pleurs et fluctuations de l'humeur). Dans les études incluant un schéma d'arrêt progressif du traitement (diminution de la posologie journalière de 10 mg/jour par intervalle hebdomadaire jusqu'à une posologie de 10 mg/jour), les symptômes suivants ont été décrits durant la phase de réduction de la posologie ou à l'arrêt du traitement, chez au moins 2% des patients et au moins deux fois plus fréquemment que dans le groupe placebo: labilité émotionnelle (incluant pleurs, fluctuations de l'humeur, auto-agression, pensées suicidaires et tentative de suicide), nervosité, sensations vertigineuses, nausées et douleurs abdominales (cf. «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Des expériences cliniques révèlent une sécurité relative lors d'un surdosage de la paroxétine. Les expériences portant sur les cas d'intoxication par la paroxétine ont montré qu'en dehors des événements décrits au paragraphe «Effets indésirables», les symptômes suivants ont été décrits:Seite 11
vomissements, dilatation de la pupille, fièvre, modifications de la pression artérielle, céphalées, contractions musculaires involontaires, agitation, anxiété et tachycardie.
Les patients se sont généralement rétablis sans séquelles ultérieures sévères, même dans les cas où des doses uniques allant jusqu'à 2000 mg (centuple de la posologie standard) avaient été ingérées. Des rapports font état occasionnellement de coma ou de modifications de l'ECG, de même que de très rares cas de décès, survenus lorsque les patients avaient pris de la paroxétine conjointement avec d'autres substances psychotropes et, éventuellement, avec de l'alcool. Des cas de surdosage avec paroxétine, pris seul (jusqu’à 850 mg) et en association avec d’autres substances ont été décrits.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement repose sur les mesures habituelles en cas de surdosage en antidépresseurs. Après avoir vidé l'estomac en pratiquant un lavage gastrique, on peut administrer 20-30 g de charbon médicinal toutes les 4 à 6 heures pendant les premières 24 heures. Il faut surveiller attentivement les fonctions vitales.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06AB05
La paroxétine est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine. Son effet antidépresseur et son efficacité dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs et des attaques de panique reposent probablement sur une inhibition spécifique de la capture de sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) dans les neurones cérébraux. La paroxétine ne possède aucune parenté chimique avec les antidépresseurs tricycliques, tétracycliques ou autres actuellement disponibles. Les principaux métabolites de la paroxétine sont pratiquement dénués d'effet pharmacologique et ne contribuent ainsi sans doute pas à l'effet thérapeutique.
Les effets anticholinergiques de la paroxétine sont, aussi bien chez l'animal que dans les études cliniques, moindres que ceux des antidépresseurs tricycliques.
La paroxétine exerce un effet sélectif; des études menées in vitro ont montré que, contrairement aux antidépresseurs tricycliques, la paroxétine a une affinité faible pour les récepteurs ?1-, ?2- et ?-adrénergiques, les récepteurs D2 de la dopamine ainsi que les récepteurs 5-HT1, 5-HT2 et H1 à l'histamine. L'absence d'effet sur les récepteurs post-synaptiques constatée in vitro est confirmée par des études menées in vivo montrant l'absence d'effet sédatif sur le SNC et l'absence d'effet hypotenseur. La paroxétine ne perturbe pas les fonctions psychomotrices et ne potentialise pas l'effet sédatif de l'alcool.
Comme l'ont montré des études, la paroxétine a légèrement tendance à atténuer l'effet anti-hypertenseur de la guanéthidine.
Comme avec d'autres antidépresseurs, l'amélioration de la maladie apparaît généralement au bout d'une semaine. La supériorité par rapport à un placebo est décelable pendant la deuxième semaine. Des études dans lesquelles des patients ont reçu paroxétine pendant un maximum d'une année ont montré que ce médicament permettait de prévenir la réapparition des symptômes dépressifs et les nouveaux épisodes dépressifs.
Dans une étude épidémiologique rétrospective récente des Etats-Unis, réalisée chez 5956 nourrissons dont les mères avaient reçu pendant le premier trimestre de grossesse la paroxétine ou un autre antidépresseur, un risque plus élevé de malformations congénitales majeures de tous types a été mis en évidence pour la paroxétine par rapport aux autres antidépresseurs (odds ratio 1,8; intervalle de confiance à 95% 1,2-2,8). De plus, un risque plus élevé de malformations cardiovasculaires a été déterminé pour la paroxétine par rapport aux autres antidépresseurs (odds ratio 1,5; intervalle de confiance à 95% 0,8-2,9). Ces données ne tiennent pas compte des femmes qui avaient reçu en plus des antidépresseurs des médicaments tératogènes. Les anomalies du septum interventriculaire constituaient la plus grande partie des malformations cardiovasculaires. La prévalence des malformations congénitales de tous types et celle des malformations cardiovasculaires chez ces nourrissons étaient de 4% resp. 1,5% dans le cas de la paroxétine et de 2% resp. 1% pour les autres antidépresseurs. Dans la population totale, ces fréquences s'élèvent à 3% (malformations congénitales de tous types) resp. 1% (malformations cardiovasculaires) [Centers for Disease Control and Prevention, USA, et Metropolitan Atlanta Birth Congenital Defects Program Data (MACDP)].Seite 12
Les nourrissons de 6896 femmes ayant été en contact avec des antidépresseurs en début de grossesse (5123 femmes exposées à des ISRS dont 815 femmes exposées à la paroxétine) ont été examinés dans une étude se basant sur les données du registre de déclaration suédois. Un risque plus élevé de malformations cardiovasculaires a été mis en évidence chez les nourrissons ayant été exposés à la paroxétine par rapport au collectif total du registre (odds ratio 1,8; intervalle de confiance à 95% 1,1-2,8). La fréquence des malformations cardiovasculaires à la suite d'une exposition à la paroxétine en début de grossesse était de 2% par rapport à 1% pour le collectif total du registre. Aucune augmentation du risque global de malformations congénitales n'a été mise en évidence chez les nourrissons ayant été exposés à la paroxétine.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la paroxétine est bien résorbée et elle est soumise à un métabolisme de premier passage. Comme le métabolisme de premier passage est saturable, la biodisponibilité absolue de la paroxétine est variable. La prise concomitante d'aliments n'affecte ni la résorption ni la pharmacocinétique de la paroxétine.
Après des prises quotidiennes de 20 mg, on a trouvé, à l'état d'équilibre, des concentrations maximales de 12 à 90 ng/ml (en moyenne 41 ng/ml), atteintes au bout de 3 à 7 heures (en moyenne 5 heures).

Distribution
La paroxétine se distribue largement dans les tissus (son volume de distribution est en moyenne de 10 à 20 l/kg); la fraction qui reste dans le plasma n'est que de 1%. Aux doses thérapeutiques, environ 95% de la paroxétine contenue dans le plasma sont liés aux protéines. De faibles quantités passent dans le lait maternel, ainsi que dans le foetus, chez l'animal.

Elimination
La paroxétine est en majeure partie métabolisée dans le foie. Après la prise d'une dose de paroxétine, 64% sont éliminés dans les urines (généralement moins de 2% de la dose sous forme inchangée). Les 36% restants sont éliminés dans les selles (au maximum 1% de la dose sous forme inchangée). La demi-vie d'élimination est variable (6 à 71 heures à l'état d'équilibre), mais elle est généralement d'environ un jour. Les concentrations systémiques d'équilibre sont atteintes 7 à 14 jours après le début du traitement. La pharmacocinétique ne paraît pas se modifier sous traitement prolongé. La paroxétine est partiellement métabolisée par l'enzyme 2D6 du cytochrome P450, qui est en rapport avec le polymorphisme spartéine/débrisoquine (environ 10% de la population de race blanche sont «de mauvais métaboliseurs» de la spartéine et de la débrisoquine). Comme cette enzyme est saturable, et que de ce fait la quantité de paroxétine contenue dans l'organisme augmente après administration répétée, la clearance diminue. Du fait de la saturation enzymatique, les concentrations plasmatiques de paroxétine augmentent de façon disproportionnée pendant la période où l'on s'approche de l'état d'équilibre. Ce phénomène n'est toutefois marqué que chez les personnes présentant initialement des concentrations plasmatiques particulièrement faibles. A l'état d'équilibre, où l'enzyme 2D6 du cytochrome P450 est pratiquement saturée, la clearance de la paroxétine dépend d'autres enzymes du cytochrome P450, qui, contrairement à l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450, ne sont pas saturables. En résumé: les éventuelles modifications non linéaires des concentrations plasmatiques lors d'une augmentation de la dose une fois que l'état d'équilibre est atteint sont généralement discrètes et s'observent seulement chez les personnes présentant des concentrations plasmatiques faibles aux doses plus faibles.
L'élimination des métabolites est biphasique; elle se fait d'abord par le métabolisme de premier passage puis par élimination systémique.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Les concentrations plasmatiques de paroxétine sont augmentées chez les personnes âgées (augmentation moyenne d'environ 75%) et en cas d'insuffisance rénale ou hépatique grave. Par ailleurs, on n'a pas trouvé de corrélation entre les concentrations plasmatiques de paroxétine et l'effet clinique (ni effets indésirables ni effet thérapeutique).Seite 13

Données précliniques

Carcinogénicité
Une étude sur deux ans chez la souris et le rat n'a pas montré un potentiel carcinogène de la paroxétine.

Génotoxicité
Les résultats obtenus à partir de tests de génotoxicité indiquent que la paroxétine n'est pas génotoxique.

Toxicité sur la reproduction
Des études de reproduction sur les rats n’ont pas montré un d’effet cliniquement significatifs de la paroxétine sur la fertilité masculine et féminine. Des tests effectués sur les lapins et les rats à une dose 6 à 50 fois plus élevée que la dose clinique maximale recommandée n’ont donné aucune indication de tératogénicité.
Cependant, dans des études sur les rats, en analogie avec d'autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), un nombre plus élevé de rejetons morts nés, une diminution du poids à la naissance ainsi qu'une augmentation de la mortalité néonatale ont été observés. La signification clinique de ces observations n'est pas connue.

Remarques particulières

Stabilité
Les comprimés de Paroxétine Sandoz 20 doivent être conservés à température ambiante (15-25 ° C), à l'abri de la lumière dans son emballage originale et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant le stockage
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Estampille

56959 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, 6312 Steinhausen/Cham.

Mise à jour de l'information

Mai 2006.