Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la paroxétine est bien résorbée et elle est soumise à un métabolisme de premier passage. Comme le métabolisme de premier passage est saturable, la biodisponibilité absolue de la paroxétine est variable. La prise concomitante d'aliments n'affecte ni la résorption ni la pharmacocinétique de la paroxétine.
Après des prises quotidiennes de 20 mg, on a trouvé, à l'état d'équilibre, des concentrations maximales de 12 à 90 ng/ml (en moyenne 41 ng/ml), atteintes au bout de 3 à 7 heures (en moyenne 5 heures).

Distribution
La paroxétine se distribue largement dans les tissus (son volume de distribution est en moyenne de 10 à 20 l/kg); la fraction qui reste dans le plasma n'est que de 1%. Aux doses thérapeutiques, environ 95% de la paroxétine contenue dans le plasma sont liés aux protéines. De faibles quantités passent dans le lait maternel, ainsi que dans le foetus, chez l'animal.

Elimination
La paroxétine est en majeure partie métabolisée dans le foie. Après la prise d'une dose de paroxétine, 64% sont éliminés dans les urines (généralement moins de 2% de la dose sous forme inchangée). Les 36% restants sont éliminés dans les selles (au maximum 1% de la dose sous forme inchangée). La demi-vie d'élimination est variable (6 à 71 heures à l'état d'équilibre), mais elle est généralement d'environ un jour. Les concentrations systémiques d'équilibre sont atteintes 7 à 14 jours après le début du traitement. La pharmacocinétique ne paraît pas se modifier sous traitement prolongé. La paroxétine est partiellement métabolisée par l'enzyme 2D6 du cytochrome P450, qui est en rapport avec le polymorphisme spartéine/débrisoquine (environ 10% de la population de race blanche sont «de mauvais métaboliseurs» de la spartéine et de la débrisoquine). Comme cette enzyme est saturable, et que de ce fait la quantité de paroxétine contenue dans l'organisme augmente après administration répétée, la clearance diminue. Du fait de la saturation enzymatique, les concentrations plasmatiques de paroxétine augmentent de façon disproportionnée pendant la période où l'on s'approche de l'état d'équilibre. Ce phénomène n'est toutefois marqué que chez les personnes présentant initialement des concentrations plasmatiques particulièrement faibles. A l'état d'équilibre, où l'enzyme 2D6 du cytochrome P450 est pratiquement saturée, la clearance de la paroxétine dépend d'autres enzymes du cytochrome P450, qui, contrairement à l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450, ne sont pas saturables. En résumé: les éventuelles modifications non linéaires des concentrations plasmatiques lors d'une augmentation de la dose une fois que l'état d'équilibre est atteint sont généralement discrètes et s'observent seulement chez les personnes présentant des concentrations plasmatiques faibles aux doses plus faibles.
L'élimination des métabolites est biphasique; elle se fait d'abord par le métabolisme de premier passage puis par élimination systémique.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Les concentrations plasmatiques de paroxétine sont augmentées chez les personnes âgées (augmentation moyenne d'environ 75%) et en cas d'insuffisance rénale ou hépatique grave. Par ailleurs, on n'a pas trouvé de corrélation entre les concentrations plasmatiques de paroxétine et l'effet clinique (ni effets indésirables ni effet thérapeutique).Seite 13