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Composition

Principe actif: Paroxetinum ut Paroxetini hydrochloridum anhydricum.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé (avec rainure de fragmentation) à 20 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Dépressions endogènes et non endogènes, en phase aiguë et comme traitement d’entretien chez les patients présentant des récidives.

Traitement des maladies anxieuses suivantes
Traitement de la phobie sociale.
L’efficacité à long terme (plus de 12 semaines) n’est pas encore établie.

Traitement des troubles paniques avec ou sans agoraphobie
Une étude menée pendant un an comparativement à un placebo a montré que l’efficacité de la paroxétine persistait lors du traitement au long cours des troubles paniques.

Traitement des troubles anxieux généralisés
La paroxétine a fait la preuve de son efficacité pour le traitement des troubles anxieux généralisés.

Traitement des troubles obsessionnels/compulsifs
Une méta-analyse de deux études menées comparativement à un placebo montre que la paroxétine reste efficace pendant un an pour le traitement des troubles obsessionnels/compulsifs.

Traitement du syndrome de stress post-traumatique
La paroxétine a fait la preuve de son efficacité pour le traitement du syndrome de stress post-traumatique chez des patients âgés de 18 ans ou plus. Son efficacité à long terme (plus de 12 semaines) n’est pas démontrée (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

La posologie initiale recommandée est de 20 mg par jour (1 comprimé pelliculé à 20 mg), en une seule prise, le matin. Une augmentation de la dose peut être nécessaire chez quelques patients.
Si un patient ne répond pas au traitement au bout de trois semaines, la dose peut être augmentée à 30 mg (1½ comprimés pelliculés) ou à 40 mg (2 comprimés pelliculés).
Comme avec tous les antidépresseurs, la posologie de Paroxetin-Teva sera contrôlée et au besoin corrigée pendant les 2 à 3 premières semaines de traitement puis aussi souvent que la situation clinique l’exigera.

Traitement des maladies anxieuses
La dose journalière recommandée est de 20 mg. Chez les patients qui ne répondent pas à cette dose, la dose journalière peut être augmentée au bout de trois semaines, par paliers hebdomadaires ne dépassant pas 10 mg, jusqu’à une dose journalière maximale de 50 mg.
Ni l’efficacité ni la nécessité d’un traitement de plus de 12 semaines ne sont démontrées.

Troubles paniques
L’aggravation des symptômes au début du traitement des troubles paniques est un phénomène connu. Pour limiter autant que possible cette aggravation, une dose initiale faible de 10 mg de Paroxetin-Teva par jour est recommandée. Cette dose initiale sera ensuite augmentée à intervalles de 1 semaine par paliers de 10 mg, jusqu’à la dose journalière standard recommandée de 40 mg. Chez les patients qui ne répondent pas à cette dose, la posologie peut être augmentée jusqu’à la dose journalière maximale de 60 mg.

Trouble anxieux généralisé
La dose journalière recommandée est de 20 mg. Chez les patients qui ne répondent pas à cette dose, la dose journalière peut au besoin être augmentée par paliers de 10 mg par semaine, jusqu’à la dose journalière maximale de 50 mg.

Troubles obsessionnels
Lors de troubles obsessionnels, la posologie initiale recommandée est de 20 mg par jour, qui sera augmentée à intervalles de 1 semaine par paliers de 10 mg jusqu’à la dose journalière standard de 40 mg. En cas de réponse insuffisante, la posologie peut être augmentée jusqu’à la dose journalière maximale de 60 mg.

Syndrome de stress post-traumatique
La dose journalière recommandée est de 20 mg. Chez les patients qui ne répondent pas à cette dose, la dose journalière peut au besoin être augmentée par paliers de 10 mg par semaine. Il ne faut pas dépasser une dose journalière maximale de 50 mg.

Informations générales
Une poursuite suffisamment longue du traitement est recommandée; plusieurs mois de traitement sont souvent nécessaires.

Utilisation correcte
La meilleure prise de Paroxetin-Teva se fait en une seule fois, le matin, avec des aliments. Avaler les comprimés pelliculés entiers sans les croquer.
Aucune perturbation de la qualité ou de la durée du sommeil n’a lieu si le médicament est pris le matin. De plus, le sommeil s’améliore généralement avec la réponse au traitement.

Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par paroxétine
Un arrêt brutal du traitement doit être évité (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans les essais cliniques, la période d’arrêt progressif du traitement a eu lieu en diminuant la dose journalière à intervalles de 1 semaine par paliers de 10 mg.
Si des symptômes fortement gênants devaient survenir lors de la diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, la reprise de la dernière dose prescrite pourra être envisagée afin de la diminuer ensuite par paliers plus petits.

Instructions spéciales pour le dosage
Les concentrations plasmatiques sont augmentées chez la personne âgée (voir «Pharmacocinétique»). La posologie 20 mg par jour ne doit pas être dépassée.

Enfants et adolescents (7–17 ans)
La paroxétine ne doit pas être utilisée chez l’enfant et l’adolescent, car un risque accru de comportement suicidaire et d’hostilité a été constaté au cours d’études cliniques contrôlées. De plus, ces essais n’ont pas apporté une preuve suffisante d’efficacité dans le traitement des dépressions (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Enfants âgés de moins de 7 ans
Paroxetin-Teva ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 7 ans, sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ayant pas été étudiées dans cette classe d’âge.

Insuffisance rénale ou hépatique
Les concentrations plasmatiques sont augmentées chez les patients ayant des perturbations graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ou de la fonction hépatique. C’est pourquoi, chez ces patients, la posologie sera limitée à la valeur inférieure de l’intervalle posologique recommandé.

Contre-indications

Hypersensibilité connue ou supposée à l’un des composants de Paroxetin-Teva.
Paroxetin-Teva ne doit pas être utilisé en même temps que des inhibiteurs de la MAO ni pendant les deux premières semaines suivant l’arrêt de la prise de ceux-ci. Inversement, une administration d’inhibiteurs de la MAO débutera au plus tôt deux semaines après la fin d’un traitement par Paroxetin-Teva (voir «Interactions»).
Paroxetin-Teva ne doit pas être associé à la thioridazine. La paroxétine inhibe l’enzyme 2D6 du cytochrome P450. L’inhibition du CYP2D6 peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de la thioridazine (voir «Interactions»). L’administration de thioridazine seule peut provoquer un allongement de l’intervalle QTc associé à des arythmies ventriculaires graves telles que des torsades de pointe et une mort subite.
Ne pas administrer Paroxetin-Teva en association avec le pimozide (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Le traitement par antidépresseurs des enfants et adolescents souffrant d’affections dépressives sévères et d’autres troubles psychiatriques est lié à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. La paroxétine ne doit pas être utilisée pour traiter l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans. Au cours d’essais cliniques menés chez l’enfant et l’adolescent, des comportements suicidaires (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et une attitude d’hostilité (notamment agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés chez les patients traités par la paroxétine que chez ceux traités par placebo. De plus, ces essais n’ont pas apporté une preuve suffisante d’efficacité et les données à long terme chez l’enfant concernant la croissance, la maturation, ainsi que le développement cognitif et comportemental manquent (voir «Effets indésirables»).

Aggravation clinique et risque de suicide chez l’adulte
Le risque de comportement suicidaire peut être accru lors d’un traitement par la paroxétine chez les jeunes adultes, en particulier ceux souffrant d’un épisode dépressif majeur ( Major Depressive Disorder , MDD). Lors de l’analyse d’études contrôlées contre placebo chez des adultes souffrant de troubles psychiatriques, un comportement suicidaire a été observé plus fréquemment chez les jeunes adultes (définis de façon prospective comme âgés de 18 à 24 ans) sous traitement par paroxétine que ceux sous placebo (17/776 [2,19%] contre 5/542 [0,92%]), cette différence n’étant toutefois pas statistiquement significative. Dans les groupes d’âge plus âgés (âge entre 25 et 64 ans et supérieur à 65 ans), une telle augmentation n’a pas été observée. Chez les adultes souffrant de MDD (tous les groupes d’âge), une augmentation statistiquement significative de la fréquence des comportements suicidaires a été mise en évidence chez les patients traités par la paroxétine en comparaison avec les patients traités par placebo (11/3455 [0,32%] contre 1/1978 [0,05%]; il s’agissait pour tous les événements de tentatives de suicide). La plupart de ces tentatives de suicide lors d’un traitement par la paroxétine (8 sur 11) ont toutefois été répertoriées chez des jeunes adultes âgés de 18 à 30 ans. Ces données de patients souffrant de MDD suggèrent que la fréquence plus élevée de comportements suicidaires observée chez les jeunes adultes souffrant de divers troubles psychiatriques pourrait également s’étendre aux patients âgés de plus de 24 ans.
Chez les patients souffrant d’une dépression, une aggravation des symptômes dépressifs et/ou l’apparition de pensées et comportements suicidaires (suicidalité) peuvent survenir, indépendamment du fait que les patients prennent ou non des médicaments pour le traitement de la dépression. Ce risque persiste jusqu’à la survenue d’une rémission significative. L’expérience clinique générale avec tous les traitements antidépresseurs montre que le risque suicidaire peut encore augmenter au stade initial du traitement de la période de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques pour lesquels la paroxétine est prescrite peuvent être associés à un risque accru de comportement suicidaire et ces maladies peuvent également survenir en même temps qu’un épisode dépressif majeur.
De plus, il existe un risque plus élevé de pensées ou comportements suicidaires chez les patients avec des antécédents de comportements ou pensées suicidaires, chez les jeunes adultes ainsi que chez les patients ayant déjà des idées suicidaires prononcées avant le début du traitement. Tous les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter toute aggravation clinique (y compris le développement de nouveaux symptômes) et tendance suicidaire, tout particulièrement au début d’un nouveau cycle de traitement ou lors d’un changement de dose (augmentation ou réduction).
Les données concernant le risque de comportement suicidaire sont insuffisantes chez les patients naïfs de tout traitement. C’est pourquoi ces patients feront l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement.
Les patients (et le personnel soignant) devront être avertis de la nécessité de surveiller l’apparition d’une aggravation de l’état (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou d’idées ou de comportements suicidaires, de pensées d’auto-agression et qu’ils demandent immédiatement une assistance médicale lorsque ces symptômes surviennent. Il faut ici tenir compte du fait que la survenue de certains symptômes tels qu’agitation, acathisie ou manie, peut être imputable aussi bien à l’état de santé sous-jacent qu’au traitement médicamenteux (voir «Acathisie» et «Episode maniaque et trouble bipolaire»; «Effets indésirables»).
Il convient d’envisager un changement de traitement, entre autres l’arrêt éventuel du médicament chez les patients dont l’état clinique se dégrade (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou chez lesquels des pensées/comportements suicidaires apparaissent, en particulier si ces symptômes sont marqués, surviennent brutalement ou s’ils ne faisaient pas partie des symptômes initiaux du patient.

Acathisie
L’utilisation de la paroxétine peut être associée à l’apparition d’acathisie, caractérisée par une nervosité intérieure et une agitation psychomotrice, telle que l’incapacité à rester assis ou à se tenir debout calmement, associée en général à une détresse subjective. Ces symptômes surviennent surtout dans les premières semaines de traitement. Chez les patients développant ces symptômes, une augmentation de la posologie peut être défavorable.

Syndrome sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques
Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique ou un tableau clinique similaire au syndrome malin des neuroleptiques peuvent survenir lors d’un traitement par la paroxétine, en particulier lorsque celle-ci est associée à des médicaments sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques, ainsi qu’aux inhibiteurs de la MAO et aux sels de lithium (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Parce que ces syndromes peuvent mener à des états menaçant le pronostic vital, le traitement par la paroxétine devra être interrompu si de tels événements surviennent (caractérisés par un ensemble de symptômes apparaissant en même temps tels que hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome accompagnée de possibles fluctuations rapides des signes vitaux, modifications de l’état psychique incluant confusion mentale, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délire et un coma) et un traitement symptomatique de soutien devra être instauré. En raison du risque d’un syndrome sérotoninergique, la paroxétine ne devra pas être associée aux précurseurs de la sérotonine (comme le L-tryptophane, l’oxitriptan) (voir «Interactions»).

Episode maniaque et trouble bipolaire
Avant d’initier un traitement par antidépresseur, il convient de réaliser un dépistage adéquat des patients pour déterminer s’ils sont susceptibles de présenter des troubles affectifs bipolaires. Dans ce contexte, il convient de noter que l’utilisation de la paroxétine n’est pas approuvée dans le traitement de la dépression bipolaire. Comme tous les antidépresseurs, la paroxétine doit être utilisée uniquement avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’épisode maniaque. La paroxétine devra être interrompue chez les patients entrant dans une phase maniaque.

Troubles des fonctions hépatique ou rénale
La prudence est de mise chez les patients présentant des troubles graves des fonctions hépatique ou rénale (voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d’emploi»).

Diabète
Les valeurs de la glycémie peuvent être modifiées chez les patients diabétiques sous traitement par ISRS. Les doses d’insuline et/ou d’antidiabétiques oraux devront être éventuellement ajustées.

Épilepsie
Les données concernant l’emploi de Paroxetin chez l’épileptique sont très limitées. Paroxetin-Teva doit être utilisé avec prudence chez les épileptiques.

Convulsions
L’incidence des crises convulsives est inférieure à 0,1% chez les patients traités par Paroxetin. Le traitement par Paroxetin-Teva sera interrompu chez les patients développant des convulsions.

Traitement par électrochocs
L’expérience clinique est limitée concernant l’utilisation simultanée de Paroxetin et de la sismothérapie.

Glaucome
Comme avec d’autres ISRS, quelques cas de mydriase ont été occasionnellement décrits. C’est pourquoi l’utilisation de Paroxetin-Teva aura lieu avec prudence chez les patients ayant un glaucome à angle étroit.

Hyponatrémie
Une hyponatrémie est apparue rarement (principalement chez les patients âgés) qui s’est avérée réversible après l’arrêt de Paroxetin. La prudence est recommandée chez les patients présentant un risque d’hyponatrémie, par ex. par l’association à d’autres médicaments ou l’existence d’une cirrhose hépatique. L’hyponatrémie est généralement réversible à l’arrêt de la paroxétine.

Hémorragies
Des rapports font état d’hémorragies de la peau ou des muqueuses (y compris des hémorragies gastro-intestinales) au cours d’un traitement par Paroxetin. Le risque est vraisemblablement accru chez les patients âgés.
La prudence est recommandée chez les patients traités simultanément par des ISRS et des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire ou d’autres médicaments augmentant le risque de saignement (par ex. les antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l’acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les inhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant des antécédents de pathologies hémorragiques ou possédant des facteurs qui les prédisposent à des saignements.

Problèmes cardiaques
Dans les études menées à ce jour, Paroxetin n’a pas provoqué de modifications cliniquement notables de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque ou de l’ECG. Les précautions d’usage usuelles doivent néanmoins être respectées, surtout chez les patients qui présentent des anomalies de la tension artérielle ou des problèmes cardiaques.

Réactions anaphylactiques
Des rapports font état de symptômes anaphylactiques, par ex. avec bronchospasme, oedèmes angioneurotiques et urticaire.

Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par paroxétine
Des symptômes de sevrage peuvent survenir à l’arrêt du traitement par Paroxetin-Teva, particulièrement si l’arrêt de la paroxétine est soudain (voir «Effets indésirables»). Dans les essais cliniques menés chez l’adulte, les effets indésirables observés après l’arrêt du traitement sont survenus chez 30% des patients traités par la paroxétine contre 20% des patients ayant reçu un placebo. Ces symptômes de sevrage liés à l’arrêt du traitement ne doivent pas laisser supposer que le médicament conduit à une dépendance médicamenteuse.
Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs incluant la durée du traitement, la posologie et la vitesse de la réduction posologique.
Des sensations vertigineuses, troubles sensoriels (y compris paresthésies, sensations à type de décharge électrique et acouphène), troubles du sommeil (y compris rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées, tremblement, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations cardiaques, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels ont été rapportés. La majorité de ces symptômes est généralement d’intensité légère à modérée, peut cependant être d’intensité plus sévère chez certains patients. Ces symptômes surviennent habituellement dans les premiers jours suivant l’arrêt du traitement et peuvent ainsi être distingués des symptômes récidivants de la maladie qui apparaissent plus tardivement et lentement. Dans quelques très rares cas, de tels symptômes ont été rapportés chez des patients ayant accidentellement omis de prendre une dose. Généralement, ces symptômes sont limités et disparaissent spontanément en l’espace de 2 semaines même si, chez certaines personnes, ils peuvent se prolonger (2 à 3 mois, voire plus, après l’arrêt du traitement). Il est donc recommandé d’interrompre le traitement par paroxétine en diminuant progressivement la dose sur une période de plusieurs semaines ou plusieurs mois, selon les besoins du patient (voir «Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par paroxétine; Posologie/Mode d’emploi»).

Interactions

Comme avec les autres ISRS, l’association de la paroxétine à des médicaments sérotoninergiques (par ex. inhibiteurs de la MAO, L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, ISRS, lithium et préparations à base de millepertuis [ Hypericum perforatum ]) peut provoquer des effets associés à la 5-HT (syndrome sérotoninergique: voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs de la MAO
Paroxetin-Teva ne doit pas être associé à des inhibiteurs de la MAO, ni administré dans les deux semaines suivant l’arrêt d’un traitement par inhibiteurs de la MAO. Passé ce délai, le traitement doit être instauré avec prudence et la dose augmentée jusqu’à obtention de l’effet optimal. De même, l’administration d’inhibiteurs de la MAO aura lieu au plus tôt deux semaines après la fin d’un traitement par Paroxetin-Teva (voir «Mises en garde et précautions»).

Lithium
Une étude menée chez des patients dépressifs, stabilisés par le lithium, n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique entre la paroxétine et le lithium. Toutefois, étant donné que l’expérience clinique sur l’utilisation simultanée de Paroxetin et de lithium est relativement limitée, la prudence est recommandée lors de la prescription de cette association à cause de l’éventuel déclenchement d’un syndrome sérotoninergique.

L-tryptophane
Parce que des effets indésirables (par ex. syndrome sérotoninergique) ont été observés lors de l’utilisation simultanée de tryptophane et d’autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, Paroxetin-Teva ne doit pas être prescrit en même temps qu’un médicament à base de tryptophane (voir «Mises en garde et précautions»).

Pimozide
Des taux élevés de pimozide ont été mis en évidence lors d’une étude menée avec le pimozide en dose unique faible (2 mg) et co-administration avec la paroxétine (élévation de l’AUC de 2,5 fois et de la Cde 1,6 fois). Bien que le mécanisme de cette interaction ne soit pas connu, l’utilisation concomitante du pimozide et de la paroxétine est contre-indiquée à cause de l’index thérapeutique étroit du pimozide et de sa capacité bien connue à prolonger l’intervalle QT (voir «Contre-indications»).

Enzymes du métabolisme des médicaments
Le métabolisme et la pharmacocinétique de la paroxétine peuvent être modifiés par l’inhibition ou l’induction des enzymes dégradant les médicaments.
Lorsque la paroxétine est administrée avec un médicament connu pour son effet inhibiteur enzymatique (cimétidine), il convient d’utiliser les doses les plus faibles de l’intervalle posologique. Aucun ajustement posologique initial n’est nécessaire lorsque la paroxétine est utilisée en association à des inducteurs enzymatiques connus (par ex. carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne). Tout ajustement posologique consécutif sera effectué en fonction des effets cliniques (efficacité et tolérance).

Fosamprénavir/Ritonavir
L’administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir avec la paroxétine a provoqué la réduction significative des taux plasmatiques de paroxétine. Tout ajustement posologique sera effectué en fonction des effets cliniques (tolérance et efficacité).

Procyclidine
La prise quotidienne de paroxétine augmente significativement les taux plasmatiques de procyclidine. Si des effets anticholinergiques sont constatés, la dose de procyclidine sera réduite.

Anticonvulsivants (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque)
Leur administration concomitante ne semble pas avoir d’influence sur le profil pharmacocinétique/pharmacodynamique chez les patients épileptiques.
Des données pharmacocinétiques montrent que l’adaptation posologique de la paroxétine n’est pas nécessaire en cas d’administration simultanée de diazépam.

Inhibition de l’enzyme CYP2D6 du cytochrome P450 hépatique
Comme d’autres antidépresseurs, y compris d’autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, la paroxétine inhibe l’enzyme 2D6 du cytochrome P450 hépatique, qui est responsable du métabolisme de la débrisoquine et de la spartéine. En conséquence, l’inhibition du CYP2D6 peut augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs métabolisés par cette isoenzyme, en cas d’administration simultanée. Parmi ces substances se trouvent certains antidépresseurs tricycliques (par ex. amitriptyline, clomipramine, nortriptyline, imipramine et désipramine), les neuroleptiques dérivés de la phénothiazine (par ex. perphénazine et thioridazine, voir «Contre-indications»), la rispéridone, l’atomoxétine, certains anti-arythmiques de classe 1C (par ex. propafénone et flécaïnide) ainsi que le métoprolol et la codéine. Il est déconseillé d’utiliser la paroxétine en association au métoprolol lorsqu’il est administré dans l’insuffisance cardiaque, en raison de l’index thérapeutique étroit du métoprolol dans cette indication.

Neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques
Comme l’utilisation simultanée de la paroxétine et de neuroleptiques ou d’antidépresseurs tricycliques n’a pas fait l’objet d’études, ces associations doivent être utilisées avec prudence.

Anticoagulants
Des données préliminaires indiquent qu’une interaction pharmacodynamique pourrait exister entre la paroxétine et les anticoagulants oraux (warfarine), se traduisant par des hémorragies, sans modification du temps de prothrombine. En conséquence, l’administration de Paroxetin-Teva aura lieu avec une prudence particulière chez les patients sous anticoagulants oraux (voir «Mises en garde et précautions»).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens/acide acétylsalicylique
Des interactions pharmacodynamiques peuvent se produire entre la paroxétine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens/acide acétylsalicylique. L’administration concomitante de paroxétine et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens/acide acétylsalicylique peut conduire à une tendance accrue aux hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).
La prise concomitante d’aliments ou d’antacides ne modifie ni la résorption ni la pharmacocinétique de la paroxétine.
Bien que la paroxétine n’accentue pas les perturbations intellectuelles et motrices induites par l’alcool, éviter la prise d’alcool pendant le traitement.
La paroxétine n’affecte pas ou très peu la pharmacocinétique de nombreux médicaments, y compris la digoxine, le propranolol et la warfarine.
L’expérience clinique sur l’utilisation simultanée de la paroxétine et d’un traitement par électrochocs est limitée.

Grossesse/Allaitement

Les études chez l’animal n’ont pas apporté de preuve directe d’un effet tératogène de la substance.
Des études épidémiologiques récentes sur l’administration d’antidépresseurs pendant le premier trimestre de la grossesse rapportent un risque plus élevé de malformations congénitales, en particulier cardiovasculaires (par exemple anomalies du septum interventriculaire et du septum auriculaire), associé à l’utilisation de la paroxétine. Les données suggèrent que le risque d’avoir un nouveau-né présentant une malformation cardiovasculaire à la suite d’une exposition maternelle à la paroxétine est d’environ 1/50, par rapport à une fréquence attendue pour de telles malformations d’environ 1/100 enfants dans la population générale (voir «Propriétés/Effets»).
La paroxétine ne devrait pas être nouvellement prescrite chez les femmes qui envisagent prochainement de débuter une grossesse ou celles qui sont déjà enceintes. Le médecin devra soigneusement évaluer l’option de traitements alternatifs chez les femmes enceintes et déjà traitées par la paroxétine et ne continuera à prescrire la paroxétine qu’en cas de nécessité absolue. Si une décision est prise en faveur de l’arrêt du traitement par la paroxétine chez une femme enceinte, le médecin devra consulter les paragraphes «Posologie/Mode d’emploi – Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par paroxétine» et «Mises en garde et précautions – Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par paroxétine». Une interruption soudaine du traitement doit également être évitée chez la femme enceinte.
Des naissances prématurées ont été rapportées chez des femmes enceintes exposées à la paroxétine ou à d’autres ISRS. Une relation de cause à effet avec le traitement médicamenteux n’a cependant pas pu être établie.
Les nouveau-nés doivent rester sous observation si l’utilisation de la paroxétine est poursuivie par la mère jusqu’à un stade avancé de la grossesse (notamment durant le troisième trimestre). Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après l’administration de la paroxétine chez la mère à un stade avancé de la grossesse: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température corporelle, difficultés à la tétée, vomissements, hypoglycémie, hypertonie ou hypotonie musculaire, hyperréflexie, tremblements, tremblements de peur/de nervosité, irritabilité, léthargie, somnolence, troubles du sommeil et pleurs permanents. Ces symptômes peuvent être dus soit à des effets sérotoninergiques, soit à des symptômes de sevrage. Dans la majorité des cas, les complications se manifestent immédiatement ou juste après l’accouchement (en moins de 24 heures).
Dans une étude épidémiologique, l’emploi des ISRS (y compris paroxétine) après les 20 premières semaines de grossesse était associé à un risque plus élevé d’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né. Le risque absolu parmi les femmes qui avaient pris des ISRS en fin de grossesse s’élevait à environ 6 à 12 cas pour 1000 femmes par rapport aux 1 à 2 cas pour 1000 femmes dans la population générale.

Allaitement
De faibles quantités de paroxétine sont excrétées dans le lait maternel. Dans les études publiées, les concentrations sériques chez les nourrissons allaités étaient inférieures au seuil de détection (<2 ng/ml) ou très faibles (<4 ng/ml). Aucun signe d’un effet médicamenteux n’a été observé chez ces nourrissons. Néanmoins, la paroxétine ne doit pas être administrée pendant l’allaitement. Si l’administration du médicament est indispensable, la mère ne doit pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Étant donné que somnolence et vertiges peuvent survenir pendant un traitement par Paroxetin-Teva, les patients doivent être incités à la prudence lors de la conduite automobile et de l’utilisation de machines.

Effets indésirables

L’intensité et la fréquence des effets indésirables de Paroxetin-Teva peuvent diminuer au cours du traitement.
Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10’000).

Troubles du système sanguin et lymphatique
Occasionnel: Saignements anormaux, principalement de la peau et des muqueuses (essentiellement ecchymoses).
Très rare: Thrombopénie.

Troubles du système immunitaire
Très rare: Réactions allergiques comme oedème angioneurotique, urticaire ou rougeurs cutanées.

Troubles endocriniens
Très rare: Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Taux élevés de cholestérol, perte de l’appétit (4–8% contre placebo 2%).
Rare: Hyponatrémie.
De rares cas d’hyponatrémie, accompagnée éventuellement d’oedèmes cérébraux, de confusion mentale, de troubles de la conscience ou de crises convulsives, ont été signalés, et s’est avérée réversible à l’arrêt de la paroxétine. Certains de ces cas étaient vraisemblablement dus à un syndrome de sécrétion inadéquate d’hormone antidiurétique. La plupart des cas signalés ont été observés chez des patients âgés, traités simultanément par des diurétiques et d’autres médicaments.

Troubles psychiatriques
Très fréquent: Somnolence (20–22% contre placebo 5–9%), insomnie (13–21% contre placebo 7–16%).
Fréquent: Agitation.
Occasionnel: Confusion mentale, hallucinations.
Rare: Réactions maniaques, états d’anxiété, dépersonnalisation, attaques de panique, acathisie (voir «Mises en garde et précautions»).
Ces symptômes peuvent également être dus à la pathologie sous-jacente.

Troubles du système nerveux
Fréquent: Vertiges (10–11% contre placebo 6–7%), tremblements (9–10% contre placebo 1–2%).
Occasionnel: Syndromes extrapyramidaux.
Rare: Convulsions cloniques, acathisie.
Très rare: Syndrome sérotoninergique (symptômes: agitation, confusion mentale, diaphorèse, hallucinations, hyperréflexie, myoclonie, frissons, tachycardie et tremblements).
Des troubles extrapyramidaux incluant des dystonies oro-faciales ont été rarement rapportés. La plupart de ces phénomènes ont été observés chez des patients ayant des troubles locomoteurs préexistants ou chez des patients traités par des neuroleptiques.
Une confusion mentale, des réactions maniaques et des manifestations épileptiques (crises convulsives) ont été rarement observées.

Troubles oculaires
Occasionnel: Vision trouble, mydriase.
Rare: Glaucome aigu.

Troubles cardiaques
Occasionnel: Tachycardie sinusale, modifications de l’ECG.
Rare: Bradycardie.

Troubles vasculaires
Occasionnel: Vasodilatation, hypotension, hypertension, syncopes.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent: Bâillements.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: Nausées (23–25% contre placebo 7–11%).
Fréquent: Constipation (5–12% contre placebo 2–8%), diarrhée (9% contre placebo 6–8%), sécheresse buccale (9–18% contre placebo 3–11%).
Très rare: Saignements gastro-intestinaux.

Troubles hépato-biliaires
Rare: Elévation des enzymes hépatiques.
Très rare: Affections hépatiques (telles que hépatites, parfois associées à un ictère et/ou une défaillance hépatique).
Des cas d’élévation passagère des enzymes hépatiques ont été rarement rapportés. Depuis la mise sur le marché du produit, les rapports faisant état d’affections hépatiques chez les patients ayant pris la paroxétine, comme l’hépatite, parfois associée à un ictère et/ou une défaillance hépatique, sont très rares (<0,01%). Bien qu’aucun rapport causal n’ait pu être démontré, la prise de Paroxetin-Teva doit être interrompue dès l’apparition de troubles de la fonction hépatique.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: Hypersudation (9–12% contre placebo 2–3%).
Occasionnel: Eruption cutanée, prurit.
Très rare: Réactions de photosensibilisation.

Troubles musculosquelettiques
Rare: Arthralgie, myalgie.

Troubles rénaux et des voies urinaires
Occasionnel: Rétention urinaire, incontinence urinaire.

Troubles des organes de reproduction et des seins
Très fréquent: Troubles de la fonction sexuelle: anomalies de l’éjaculation (13–28% contre placebo 0–1%), diminution de la libido (3–12% contre placebo 0–1%), dysfonction sexuelle chez la femme (1–9% contre placebo 0–1%).
Rare: Hyperprolactinémie/galactorrhée.
Très rare: Priapisme.

Troubles généraux
Fréquent: Asthénie (13–22% contre placebo 6–14%), prise de poids.
Très rare: Oedème périphérique.
La prise de la paroxétine peut entraîner occasionnellement une prise de poids ou une perte de poids. La paroxétine a une tendance plus faible que les antidépresseurs tricycliques à provoquer sécheresse buccale, constipation et somnolence.
Des symptômes de sevrage apparaissent fréquemment à l’arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Symptômes de sevrage
Fréquent: Sensations vertigineuses, troubles sensoriels, troubles du sommeil, états d’anxiété, céphalées.
Occasionnel: Agitation, nausées, tremblements, confusion mentale, hypersudation, instabilité émotionnelle, troubles visuels, palpitations cardiaques, irritabilité, diarrhées.
A l’arrêt du traitement par Paroxetin-Teva (particulièrement lorsqu’il est soudain) les symptômes suivants peuvent survenir: sensations vertigineuses, troubles sensoriels (y compris paresthésies, sensations à type de décharge électrique et acouphène), troubles du sommeil (y compris rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées, céphalées, tremblements, confusion mentale, diarrhée, hypersudation, palpitations cardiaques, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Chez la majorité des patients concernés, ces événements sont d’intensité légère à modérée et spontanément résolutifs. Chez certains patients, les symptômes de sevrage peuvent être sévères et persister plus longtemps. Il est donc recommandé de diminuer lentement et progressivement les doses de Paroxetin-Teva lorsque le traitement n’est plus nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables au cours des essais cliniques chez l’enfant et l’adolescent (7–17 ans)
Au cours d’essais cliniques à court terme (jusqu’à 10–12 semaines) menés chez l’enfant et l’adolescent, les effets indésirables suivants ont été observés chez au moins 2% des patients traités par la paroxétine et sont survenus au moins deux fois plus fréquemment que dans le groupe placebo: augmentation des comportements suicidaires (y compris tentatives de suicide et pensées suicidaires), comportements d’auto-agression et augmentation de l’agressivité/de l’hostilité. Pensées suicidaires et tentatives de suicide ont été principalement observées au cours des essais cliniques menés chez des adolescents atteints d’épisodes dépressifs majeurs ( Major Depressive Disorder , MDD). L’hostilité a notamment été observée chez les enfants souffrant de troubles obsessionnels compulsifs ( Obsessive-Compulsive Disorder , OCD), particulièrement chez les enfants de moins de 12 ans. Ont été également observés plus souvent dans le groupe paroxétine que dans le groupe placebo: diminution de l’appétit, tremblements, hypersudation, hyperkinésie, agitation et labilité émotionnelle (y compris pleurs et fluctuations de l’humeur).
Dans les études incluant un schéma d’arrêt progressif du traitement (diminution de la posologie journalière à intervalles de 1 semaine par paliers de 10 mg jusqu’à atteindre la dose journalière de 10 mg), les symptômes suivants ont été décrits durant la phase de réduction de la posologie ou à l’arrêt du traitement par la paroxétine, chez au moins 2% des patients et au moins deux fois plus fréquemment que dans le groupe placebo: labilité émotionnelle (y compris pleurs, fluctuations de l’humeur, comportement d’auto-agression, pensées suicidaires et tentative de suicide), nervosité, sensations vertigineuses, nausées et douleurs abdominales (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Les expériences cliniques révèlent une sécurité relative lors d’un surdosage de la paroxétine. Les expériences portant sur les cas d’intoxication par la paroxétine ont montré qu’en dehors des événements décrits au paragraphe «Effets indésirables», les symptômes suivants ont été observés: vomissements, dilatation de la pupille, fièvre, modifications de la pression artérielle, céphalées, contractions musculaires involontaires, agitation, anxiété et tachycardie.
Les patients se sont généralement rétablis sans séquelles ultérieures sévères, même dans les cas où des doses uniques allant jusqu’à 2000 mg avaient été ingérées (cent fois supérieures à la posologie standard). Des rapports font occasionnellement état de coma ou de modifications de l’ECG, de même que de très rares cas de décès, survenus lorsque les patients avaient pris de la paroxétine conjointement avec d’autres substances psychotropes et, éventuellement, avec de l’alcool.
Des cas de surdosage de la paroxétine pris seule (jusqu’à 850 mg) et en association avec d’autres substances ont été décrits.
Il n’existe pas d’antidote spécifique. Le traitement repose sur les mesures habituelles en cas de surdosage d’antidépresseurs. Après avoir vidé l’estomac par lavage gastrique, 20–30 g de charbon activé peuvent être administrés toutes les 4 à 6 heures pendant les premières 24 heures. Les fonctions vitales doivent être soigneusement surveillées.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06AB05
La paroxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine. Son effet antidépresseur et son efficacité dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs et des attaques de panique reposent probablement sur une inhibition spécifique de la capture de la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) dans les neurones cérébraux. La paroxétine ne possède aucune parenté chimique avec les antidépresseurs tricycliques, tétracycliques ou autres antidépresseurs actuellement disponibles.
Les principaux métabolites de la paroxétine sont pratiquement dénués d’effet pharmacologique et ne contribuent vraisemblablement pas à l’effet thérapeutique.
Les effets anticholinergiques de la paroxétine sont plus faibles que ceux des antidépresseurs tricycliques, aussi bien chez l’animal que dans les études cliniques.
La paroxétine possède un effet sélectif; des études menées in vitro ont montré que, contrairement aux antidépresseurs tricycliques, la paroxétine a une affinité faible pour les récepteurs α-, α- et β-adrénergiques, les récepteurs de type dopaminergique (D) et les récepteurs 5HT, 5-HTet histaminiques (H). L’absence d’effet sur les récepteurs post-synaptiques constatée in vitro est confirmée par des études menées in vivo montrant l’absence d’effet sédatif sur le SNC et l’absence d’effet hypotenseur. La paroxétine ne perturbe pas les fonctions psychomotrices et ne potentialise pas l’effet sédatif de l’alcool.
Comme l’ont montré des études, la paroxétine a légèrement tendance à atténuer l’effet anti-hypertenseur de la guanéthidine.
Comme avec d’autres antidépresseurs, l’amélioration de la maladie apparaît généralement au bout d’une semaine. La supériorité par rapport à un placebo est mesurable pendant la deuxième semaine.
Des études incluant des patients qui ont reçu la paroxétine jusqu’à pendant une année ont montré que la paroxétine permettait de prévenir la réapparition des symptômes dépressifs et les nouveaux épisodes dépressifs.

Syndrome de stress post-traumatique
Une étude de la prévention des rechutes chez des patients qui avaient répondu à un traitement initial de 12 semaines par la paroxétine a montré que pendant 24 semaines supplémentaires de traitement, il n’y avait pas de différence entre les patients affectés par randomisation au groupe paroxétine et les patients du groupe placebo, du point de vue du taux de rechutes. Autrement dit, l’efficacité de la paroxétine au-delà des 12 premières semaines de traitement n’est pas démontrée.
Dans une étude épidémiologique rétrospective récente menée aux Etats-Unis, réalisée chez 5956 nourrissons dont les mères avaient reçu pendant le premier trimestre de grossesse la paroxétine ou un autre antidépresseur, un risque plus élevé de malformations congénitales majeures de tous types a été mis en évidence pour la paroxétine par rapport aux autres antidépresseurs (odds ratio 1,8; intervalle de confiance à 95% 1,2–2,8). De plus, un risque plus élevé de malformations cardiovasculaires a été déterminé pour la paroxétine par rapport aux autres antidépresseurs (odds ratio 1,5; intervalle de confiance à 95% 0,8–2,9). Ces données ne tiennent pas compte des femmes qui avaient reçu des médicaments tératogènes en plus des antidépresseurs. Les anomalies du septum interventriculaire constituaient la plus grande partie des malformations cardiovasculaires.
La prévalence des malformations congénitales de tous types et celle des malformations cardiovasculaires chez ces nourrissons étaient de 4% et de 1,5% dans le cas de la paroxétine et de 2% et de 1% pour les autres antidépresseurs. Dans la population générale, ces fréquences s’élèvent à 3% (malformations congénitales de tous types) et à 1% (malformations cardiovasculaires) (Centers for Disease Control and Prevention, USA, et Metropolitan Atlanta Birth Congenital Defects Program Data [MACDP]).
Les nourrissons de 6896 femmes ayant été en contact avec des antidépresseurs en début de grossesse (5123 femmes exposées à des ISRS dont 815 femmes exposées à la paroxétine) ont été examinés dans une étude se basant sur les données du registre de déclaration suédois. Un risque plus élevé de malformations cardiovasculaires a été mis en évidence chez les nourrissons ayant été exposés à la paroxétine par rapport au collectif total du registre (odds ratio 1,8; intervalle de confiance à 95% 1,1–2,8). La fréquence des malformations cardiovasculaires à la suite d’une exposition à la paroxétine en début de grossesse était de 2% par rapport à 1% pour le collectif total du registre. Aucune augmentation du risque global de malformations congénitales n’a été mise en évidence chez les nourrissons ayant été exposés à la paroxétine.

Pharmacocinétique

Après administration orale, la paroxétine est bien résorbée et est soumise à un métabolisme de premier passage. Comme le métabolisme de premier passage est saturable, la biodisponibilité absolue de la paroxétine est variable. La prise concomitante d’aliments n’affecte ni la résorption ni la pharmacocinétique de la paroxétine.
Arès des prises quotidiennes de 20 mg, les valeurs à l’état d’équilibre de la Cs’élèvent à 12–90 ng/ml (en moyenne 41 ng/ml) et celles de la Tà 3–7 heures (en moyenne 5 heures).

Distribution
La paroxétine est largement distribuée dans les tissus (son volume de distribution est en moyenne de 10 à 20 l/kg); seul 1% reste dans le plasma. Aux doses thérapeutiques, environ 95% de la paroxétine contenue dans le plasma sont liés aux protéines. De faibles quantités passent dans le lait maternel, ainsi que dans le foetus, en expérimentation animale.

Elimination
La paroxétine est en majeure partie métabolisée dans le foie. Après la prise d’une dose de paroxétine, 64% sont éliminés dans les urines (généralement moins de 2% de la dose sous forme inchangée). Les 36% restants sont éliminés dans les selles (au maximum 1% de la dose sous forme inchangée).
La demi-vie d’élimination est variable (6 à 71 heures à l’état d’équilibre), mais elle est généralement d’environ un jour. Les concentrations systémiques à l’équilibre sont atteintes 7 à 14 jours après le début du traitement. La pharmacocinétique ne semble pas changer lors d’un traitement prolongé.
La paroxétine est partiellement métabolisée par l’enzyme 2D6 du cytochrome P450, qui est en rapport avec le polymorphisme spartéine/débrisoquine (environ 10% de la population de race blanche sont des métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine). Comme cette enzyme est saturable, et que de ce fait la quantité de paroxétine contenue dans l’organisme augmente après administration répétée, la clairance diminue. Du fait de la saturation enzymatique, les concentrations plasmatiques de paroxétine augmentent de façon disproportionnée pendant la période proche de l’état d’équilibre. Ce phénomène n’est toutefois marqué que chez les personnes présentant initialement des concentrations plasmatiques particulièrement faibles. A l’état d’équilibre, où l’enzyme 2D6 du cytochrome P450 est pratiquement saturée, la clairance de la paroxétine dépend d’autres enzymes du cytochrome P450, qui, contrairement au CYP 2D6, ne sont pas saturables. En résumé: les éventuelles modifications non linéaires des concentrations plasmatiques lors d’une augmentation de la dose une fois que l’état d’équilibre est atteint sont généralement discrètes et s’observent seulement chez les personnes présentant des concentrations plasmatiques faibles aux doses plus faibles.
L’élimination des métabolites est biphasique; elle se fait d’abord par le métabolisme de premier passage puis par élimination systémique.

Cinétique pour certains groupes de patients
Les concentrations plasmatiques de paroxétine sont augmentées chez la personne âgée (augmentation moyenne d’environ 75%) et chez les personnes ayant une insuffisance rénale ou hépatique grave.
Par ailleurs, aucune corrélation n’a été trouvée entre les concentrations plasmatiques de paroxétine et l’effet clinique (ni effets indésirables ni effet thérapeutique).

Données précliniques

Une étude sur deux ans menée chez la souris et le rat n’a pas mis en évidence de potentiel carcinogène de la paroxétine.

Génotoxicité
Aucun signe d’effets génotoxiques n’a été mis en évidence dans les séries de tests effectués in vitro et in vivo .

Toxicité sur la reproduction
Les études sur la reproduction menées chez le rat n’ont mis en évidence aucun effet cliniquement significatif de la paroxétine sur la fécondité mâle et femelle. Des études menées chez le lapin et le rat avec une dose représentant 6 à 50 fois la dose maximale recommandée en clinique n’ont mis en évidence aucun signe de tératogénicité.
Cependant, dans des études menées chez le rat, en analogie à d’autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), un nombre plus élevé de morts nés, une diminution du poids à la naissance ainsi qu’une augmentation de la mortalité néonatale ont été observés. La signification clinique de ces observations n’est pas connue.

Remarques particulières

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver Paroxetin-Teva comprimés pelliculés à une température supérieure à 25 °C. Conserver dans l’emballage d’origine et à un endroit hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56961 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, 4147 Aesch.

Mise à jour de l’information

Octobre 2007.