Pharmacocinétique

L'association fixe abacavir / lamivudine (FDC) s'est avérée bioéquivalente à la lamivudine et l'abacavir administrés séparément. Ce résultat a été étayé par une étude de bioéquivalence à trois volets, croisée, comparant, chez des volontaires (n = 30), l'administration d'une dose unique de l'association fixe (sujets à jeun), l'administration de 2 comprimés de 300 mg d'abacavir associés à 2 comprimés de 150 mg de lamivudine (sujets à jeun) et l'administration de l'association fixe lors d'un repas riche en graisses. A jeun, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de chaque substance n'ont mis en évidence aucune différence significative en terme d'absorption. De même, l'administration de l'association fixe à jeun ou avec prise de nourriture n'a pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif de la prise de nourriture. Ces résultats indiquent que l'association fixe abacavir / lamivudine peut être administrée avec ou sans nourriture. Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-après.
Absorption
Après administration orale, l'abacavir et la lamivudine sont bien et rapidement absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale d'abacavir et de lamivudine est respectivement d'environ 83% et 80 à 85%. Le délai moyen jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale tmax est respectivement d'environ 1,5 heures pour l'abacavir et 1,0 heure pour la lamivudine. Après administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur moyenne de Cmax est de 4,26 µg/ml (coefficient de variation CV = 28%) et la valeur moyenne de l'ASC∞ de 11,95 µg.h/ml (CV = 21%). Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml (CV = 26%) et la valeur moyenne de l'ASC 24h de 8,87 µg.h/ml (CV = 21%).
Distribution
Selon les études entreprises après injection intraveineuse, il est connu que le volume apparent moyen de distribution est de 0,8 l/kg pour l'abacavir et de 1,3 l/kg pour la lamivudine. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro révèlent une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (env. 49%) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (< 36%). Ceci indique un faible risque d'interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.
Les données montrent que l'abacavir et la lamivudine pénètrent dans le système nerveux central (SNC) et peuvent être mis en évidence dans le liquide céphalorachidien (LCR). Les études réalisées avec l'abacavir montrent un ratio des ASC d'abacavir «LCR/plasma» entre 30 et 44%. Les pics de concentration observés étaient 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l'abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour. Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine est d'environ 12%. L'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et sa corrélation avec une efficacité clinique ne sont pas connues.
Métabolisme
L'abacavir est en majeure partie métabolisé au niveau hépatique. Environ 2% de la dose administrée sont éliminés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
Dans l'élimination de la lamivudine, le métabolisme joue un rôle secondaire. La substance est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée. Le risque d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5 à 10%).
Élimination
La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heures. Après administration orale de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2 x /jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique, suivi d'une excrétion des métabolites, principalement dans les urines. Env. 83% de la dose administrée sont éliminés sous forme de différents métabolites ou d'abacavir inchangé dans les urines, le reste étant éliminé dans les fèces.
La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 18 et 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70%), de par une sécrétion tubulaire active. Des études effectuées chez l'insuffisant rénal révèlent que l'élimination de la lamivudine est altérée lors d'un trouble de la fonction rénale. La posologie doit être réduite chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traités par abacavir (300 mg, 2 fois / jour), la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP à l'état d'équilibre, après une seule dose d'abacavir de 300 mg administrée avant la période de prélèvement de 24 heures, était de 20,6 heures, alors que dans la même étude, la demi-vie plasmatique de l'abacavir était de 2,6 heures.
Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir ont été étudiés au cours d'une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH dans laquelle la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour a été comparée à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour. Le taux intracellulaire de carbovir-TP au niveau des cellules mononuclées du sang périphérique était plus élevé à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour qu'à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio (rapport des moyennes géométriques des moindres carrés)
Traitement A: 300 mg d'abacavir 2 fois par jour
Traitement B: 600 mg d'abacavir 1 fois par jour
NA: non applicable
Les comparaisons femmes / hommes sont basées sur les valeurs moyennes pour les traitements A et B obtenues à partir de valeurs enregistrées chez des patients individuels.

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio (rapport des moyennes géométriques des moindres carrés)
Traitement A: 300 mg d'abacavir 2 fois par jour
Traitement B: 600 mg d'abacavir 1 fois par jour
L'ASC(0-24) ajustée en fonction du poids est calculée de la manière suivante: ASC(0-24) * poids (kg)/70 kg
NA: non applicable
Les comparaisons femmes / hommes sont basées sur les valeurs moyennes pour les traitements A et B obtenues à partir de valeurs enregistrées chez des patients individuels.
Dans cette étude, les effets indésirables gastro-intestinaux étaient deux fois plus fréquents à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois jour qu'à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois jour.
Pour les patients traités par la lamivudine (300 mg une fois / jour), la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16 à 19 heures, alors que la demi-vie plasmatique de la lamivudine était de 18 à 19 heures.
Dans une étude croisée réalisée chez 60 volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine-TP intracellulaire étaient similaires (ASC24h à l'état d'équilibre et Cmax24h à l'état d'équilibre) ou inférieurs (-24% pour la Crésiduelle) à la posologie de 300 mg de lamivudine administrés une fois par jour pendant 7 jours comparé à la posologie de 150 mg de lamivudine administrés deux fois par jour pendant 7 jours. La variabilité entre les sujets était plus importante pour les concentrations intracellulaires de lamivudine-TP que pour les concentrations plasmatiques minimales. Ces données corroborent l'emploi de la lamivudine (300 mg) et de l'abacavir (600 mg), administrés une fois par jour pour le traitement des patients infectés par le VIH. De plus, l'efficacité et la sécurité de cette association, administrée une fois par jour, a été démontrée dans une étude clinique pivot (CNA30021 – voir « Expérience clinique»).
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Les données pharmacocinétiques concernant l'utilisation de Kivexa chez les patients pédiatriques pesant au moins 25 kg sont limitées. Les recommandations posologiques pour cette population reposent essentiellement sur les données de sécurité et d'efficacité obtenues dans une étude contrôlée dans laquelle les patients ont reçu soit Kivexa, soit une association de 3TC et Ziagen. Pour les informations concernant la pharmacocinétique des monosubstances chez les patients pédiatriques, veuillez consulter les informations professionnelles de 3TC et de Ziagen (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Expérience clinique»).
Troubles de la fonction hépatique
Aucune donnée n'est disponible sur l'emploi de Kivexa chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour l'abacavir et la lamivudine administrés séparément.
Les données obtenues chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.
L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), recevant une dose unique de 600 mg. Les résultats ont révélé une augmentation moyenne de l'ASC et de la demi-vie de l'élimination de l'abacavir respectivement d'un facteur 1,89 [1,32; 2,70] et 1,58 [1,22; 2,04]. En raison de la forte variabilité de la disponibilité plasmatique en abacavir, aucune recommandation de réduction posologique ne peut être émise pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour l'abacavir et la lamivudine administrés séparément. L'abacavir est essentiellement métabolisé par le foie, env. 2% de la dose administrée étant éliminés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Des études réalisées avec la lamivudine révèlent une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance. Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Kivexa peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»). Une réduction de la posologie est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir «Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
Patients âgés
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.
Sexe
Dans une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH et portant sur les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour par rapport à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour, les taux intracellulaires de carbovir-TP et les concentrations plasmatiques d'abacavir étaient plus élevés chez les femmes que chez les hommes. L'ASC(0-24) des concentrations plasmatiques d'abacavir et l'ASC(0-24) ajustée en fonction du poids étaient respectivement 60% et 38% plus élevées chez les femmes que chez les hommes (voir sous «Pharmacocinétique intracellulaire»).