Pharmacocinétique

Généralités
Le fentanyl est une substance très lipophile. Il est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Il subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais les métabolites du fentanyl ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.
Absorption
La pharmacocinétique de l'absorption du fentanyl libéré par Actiq comprend une absorption initiale rapide à partir de la muqueuse buccale et une absorption plus lente du fentanyl dégluti, à partir du tractus gastro-intestinal. Environ 25% de la dose totale sont rapidement absorbés par la muqueuse buccale. Le reste de la dose totale (soit 75%) est dégluti avec la salive et ensuite lentement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Environ un tiers de cette fraction (soit 25% de la dose totale) échappe à l'élimination lors du premier passage hépatique et intestinal et devient disponible sur le plan systémique. La biodisponibilité absolue par rapport à du fentanyl administré par voie intraveineuse est d'environ 50%, se répartissant en parts égales entre l'absorption transmuqueuse rapide et l'absorption gastro-intestinale plus lente. Après l'administration d'Actiq (de 200 à 1600 microgrammes), la valeur de Cmax se situe entre 0,39 et 2,51 ng/ml. Le Tmax est compris entre 20 et 40 minutes suivant l'utilisation d'une unité d'Actiq (valeurs extrêmes: 20 et 480 minutes).
Distribution
Les expérimentations animales montrent que le fentanyl se répartit rapidement dans le cerveau, le cœur, les poumons, les reins et la rate, puis est redistribué de façon plus lente vers les muscles et le tissu adipeux. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80–85%, cette liaison impliquant essentiellement l'alpha-1 glycoprotéine acide mais également, dans une certaine mesure, l'albumine et les lipoprotéines. L'acidose augmente la fraction libre de fentanyl. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 4 l/kg.
Métabolisme
Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet du CYP3A4. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl n'a pas montré d'effet pharmacologique. Plus de 90% de la dose de fentanyl administrée sont éliminés par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs.
Élimination
Moins de 7% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et seul environ 1% est excrété sous forme inchangée dans les selles. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante. La clairance plasmatique totale du fentanyl est de 0,5 l/h/kg (extrêmes: 0,3–0,7 l/h/kg). Après administration d'Actiq, la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 7 heures.
Linéarité/non-linéarité
Pour la gamme de dosages d'Actiq disponibles (200 à 1600 microgrammes), les paramètres pharmacocinétiques sont dose-dépendants.
Enfants et adolescents
Dans le cadre d'une étude clinique, 15 enfants âgés de 5 à 15 ans, souffrant de douleurs paroxystiques et recevant un traitement de fond opioïde, ont été traités par Actiq à des doses comprises entre 200 et 600 microgrammes. Les valeurs d'AUC calculées à partir des concentrations mesurées étaient chez les jeunes enfants deux fois plus élevées que chez les adolescents (5,25 versus 2,65 ng.h/ml) et quatre fois plus élevées que chez les adultes (5,25 versus 1,20 ng.h/ml). En tenant compte du poids corporel, la clairance et le volume de distribution étaient comparables pour tous ces groupes d'âge.