OEMéd

Composition

Principe actif: Fluconazolum.

Excipients
Capsules 50 mg et 200 mg: Color.: E 133; Excipiens pro capsula.
Capsules 150 mg: Excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 50 mg, 150 mg, 200 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Candidoses des muqueuses. Celles-ci comprennent l’infection de l’oropharynx et de l’oesophage ainsi que les candidoses mucocutanées et les candidoses buccales atrophiques chroniques (irritation chez les porteurs de prothèse dentaire).
Aussi bien les patients sans affections associées que les patients immunodéficients peuvent être traités.
Candidose vaginale aiguë ou récidivante.
Prophylaxie des infections à Candida chez les patients atteints de tumeurs malignes et prédisposés à ce type d’infections en raison d’une chimiothérapie anticancéreuse ou d’une radiothérapie.
Dermatomycoses, y compris Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, infections cutanées à Candida ainsi que Pityriasis versicolor.
L’utilisation en cas d’onychomycose n’est pas documentée cliniquement.
Candidémie.
Cryptococcose méningée et prophylaxie des récidives de cette maladie chez les patients sidéens. Chez certains patients atteints de cryptococcose méningée, l’effet antifongique du fluconazole se développe plus lentement que celui de l’amphotéricine B ou de l’association d’amphotéricine B et de flucytosine, mais il n’existe cependant pas de différence significative relative au taux de guérison.
Possibilités d’emploi (pas encore documentées par des études comparatives): toutes les autres cryptococcoses (par exemple pulmonaire ou cutanée). Les patients sans maladies associées, les patients sidéens, les transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent être traités par fluconazole.

Posologie/Mode d’emploi

La dose journalière du fluconazole sera déterminée en fonction de la nature et du degré de sévérité de l’infection fongique. La plupart des cas de candidose vaginale et oesophagienne répondent à l’administration d’une dose unique. Le traitement des infections qui nécessitent l’administration de doses multiples doit être poursuivi jusqu’à ce que les paramètres cliniques ou les tests de laboratoire indiquent la disparition de l’infection fongique active. Un traitement de trop courte durée peut conduire à une récidive de l’infection active. Les patients sidéens atteints d’une cryptococcose méningée ou d’une candidose superficielle récidivante des muqueuses doivent généralement recevoir un traitement prolongé pour éviter les rechutes.

Adultes
1. En cas de candidose oropharyngée, un traitement de 7 à 14 jours avec une dose de 50 à 100 mg une fois par jour s’est avéré efficace. Si nécessaire, le traitement peut être prolongé chez les patients présentant un déficit immunitaire sévère.
Les porteurs de prothèse dentaire souffrant d’une candidose buccale atrophique devraient être traités par 50 mg une fois par jour pendant 14 jours. Un traitement antiseptique de la prothèse doit être appliqué simultanément.
Pour les autres cas d’infections à Candida des muqueuses (à l’exception de la candidose vaginale, voir ci-dessous), un traitement par 50 mg par jour pendant 14 à 30 jours s’est avéré efficace.
Lors de candidose oesophagienne, une dose unique de 400 mg de fluconazole constitue également un schéma posologique alternatif efficace.
2. En cas de candidose vaginale, administrer une dose unique de 150 mg de Fluconazole Sandoz par voie orale.
3. Pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients présentant une neutropénie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie, il est recommandé d’administrer 50 mg de fluconazole une fois par jour aussi longtemps que ces patients sont exposés au risque d’une infection fongique. L’administration de fluconazole doit être initiée quelques jours avant le début escompté de la neutropénie et se poursuivre encore durant 7 jours après que le nombre de neutrophiles ait dépassé 1000 cellules par mm³.
Chez les patients ayant subi une chimiothérapie et présentant une neutropénie non sévère, une dose de 400 mg de Fluconazole Sandoz administrée une fois par semaine est efficace pour réduire l’incidence de la candidose oropharyngée.
4. Lors de mycoses cutanées, y compris Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris et les infections à Candida, il est recommandé d’administrer une dose de 150 mg une fois par semaine ou une dose de 50 mg une fois par jour. La durée du traitement est normalement de 2 à 4 semaines, mais elle peut cependant être de 6 semaines en cas de Tinea pedis.
En cas de Pityriasis versicolor, il est recommandé d’administrer une dose de 300 mg une fois par semaine durant 2 semaines. Une troisième dose de 300 mg peut être nécessaire chez certains patients; en revanche, chez d’autres patients, une dose unique de 300 à 400 mg peut être suffisante. Une dose journalière unique de 50 mg durant 2 à 4 semaines constitue un schéma posologique alternatif.
5. Lors de candidémie, la dose habituelle est de 400 mg le premier jour et de 200 mg les jours suivants. En fonction de la réponse clinique, la dose peut être augmentée à 400 mg par jour. La durée du traitement dépend de la réponse clinique.
6. La posologie de la cryptococcose méningée et de la prophylaxie des récidives de cette maladie chez les patients sidéens est décrite aux points 6.a et 6.b ci-dessous, respectivement.
6.a. En cas de cryptococcose méningée ou d’autres infections à cryptocoques, la posologie habituelle est de 400 mg une fois par jour le premier jour, puis, en fonction de la réponse du patient, de 200 à 400 mg/j. les jours suivants. La durée du traitement des infections à cryptocoques dépend de la réponse clinique et mycologique, mais elle est généralement de 6 à 8 semaines pour la cryptococcose méningée.
6.b. Pour la prophylaxie des récidives de la cryptococcose méningée chez les patients sidéens ayant répondu à la phase primaire du traitement, le fluconazole peut être administré sans restriction à raison d’une dose quotidienne de 200 mg en tant que traitement suppressif.
Aussi longtemps qu’une expérience suffisante relative à la durée nécessaire du traitement ne sera pas disponible, il est recommandé d’appliquer le traitement indéfiniment.

Recommandations posologiques spéciales
Comme c’est le cas lors d’infections semblables chez l’adulte, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique. Le fluconazole est administré une fois par jour.
La dose de fluconazole recommandée est de 2 à 3 mg/kg par jour pour les candidoses des muqueuses. Le premier jour, une dose initiale de 4 à 6 mg/kg peut être administrée afin d’atteindre plus rapidement les concentrations de l’état d’équilibre.
Pour le traitement de la candidémie et des infections à cryptocoques, la dose journalière recommandée est de 6 à 12 mg/kg, selon le degré de sévérité de l’affection.
Pour la prophylaxie d’une candidose chez les patients immunodéficients présentant un risque accru en raison d’une neutropénie faisant suite à une chimiothérapie ou une radiothérapie, la dose recommandée est de 3 mg/kg par jour (voir «Posologie de l’adulte»).

Patients âgés
Si la fonction rénale est normale, il convient de suivre les recommandations posologiques générales. En cas de fonction rénale altérée (clairance de la créatinine <50 ml/min.), la posologie doit être adaptée selon les indications suivantes.

Patients présentant une fonction rénale réduite
Le fluconazole est principalement excrété dans l’urine sous forme inchangée. En cas de traitement par dose unique, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie.
Chez les patients présentant une fonction rénale réduite nécessitant un traitement par doses multiples, une dose initiale de 50 à 400 mg sera administrée. Ensuite, la dose journalière (selon l’indication) sera adaptée comme suit.

Clearance de la            Pourcentage de la dose   
créatinine (ml/min)        recommandée              
----------------------------------------------------
>50                        100%                     
≤50 (sans dialyse)         50%                     
Dialyse régulière          100% après chaque dialyse

Contre-indications

Fluconazole Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au fluconazole, à d’autres composants du Fluconazole Sandoz ou à des composés azolés apparentés.
De même, l’administration de terfénadine, de pimozide ou de cisapride chez des patients traités par fluconazole est contre-indiquée (cf. «Interactions»).

Mises en garde et précautions

De rares cas d’atteinte hépatotoxique sévère ont été observés avec le fluconazole, dont certains ont eu une issue fatale. Cependant, il s’agissait surtout de patients atteints de maladies primaires sévères. Dans les cas d’hépatotoxicité liés au fluconazole, aucune relation manifeste avec la dose journalière totale, la durée du traitement, le sexe ou l’âge des patients n’a été mise en évidence. En règle générale, l’hépatotoxicité du fluconazole s’est montrée réversible après l’arrêt du traitement.
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement durant un traitement par fluconazole.
Les patients qui, lors du traitement avec du fluconazole, présentent des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique doivent être surveillés afin de prévenir une lésion hépatique plus grave. Le traitement par fluconazole doit être arrêté lors de l’apparition de signes ou symptômes cliniques d’une affection hépatique pouvant être imputée au fluconazole.
Le fluconazole est un inhibiteur de l’iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et, dans une moindre mesure, du CYP2D6 et du CYP3A4. L’administration de fluconazole à des patients qui prennent simultanément des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2D6 ou le CYP3A4, peut entraîner une augmentation des taux sériques de ces substances. Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients seront attentivement surveillés (cf. chapitre: «Interactions»).
Dans de cas rares, des patients ont développé, durant le traitement avec du fluconazole, des réactions cutanées exfoliatives, telles qu’un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique. Les patients sidéens sont davantage exposés à l’apparition de réactions cutanées graves. En cas d’apparition d’un exanthème pouvant être mis en relation avec le fluconazole chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement doit être arrêté. Lorsqu’un exanthème apparaît chez un patient atteint d’une infection fongique invasive/systémique, une surveillance stricte s’impose et l’administration de fluconazole doit être arrêtée si une éruption bulleuse ou un érythème multiforme se développe.
Comme avec d’autres dérivés azolés, de rares cas d’anaphylaxie ont été rapportés.

Interactions

Le fluconazole inhibe la dégradation de divers médicaments ou interagit d’autres façons avec certains médicaments (voir ci-après). Une surveillance stricte s’impose lors de l’administration de ces médicaments et leurs concentrations plasmatiques doivent être contrôlées plus fréquemment.

Système du cytochrome P450
Le fluconazole est un substrat de l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
En cas d’administration concomitante de fluconazole et d’inducteurs du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum) ou de préparations à base de millepertuis), une diminution de la concentration sérique de fluconazole ne peut pas être exclue.
Par conséquent, les patients auxquels du fluconazole est administré en même temps que des inducteurs du CYP3A4 devront faire l’objet d’une surveillance des taux plasmatiques durant le traitement et, le cas échéant, une adaptation de la dose de fluconazole devra être envisagée.
Le fluconazole est un inhibiteur de l’iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP2D6 et du CYP3A4. L’administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2D6 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Tant qu’aucune information définitive à ce sujet n’aura été publiée, l’administration de fluconazole à ces patients se fera avec prudence et ils seront l’objet d’une surveillance attentive.

Erythromycine, antifongiques imidazolés
Etant donné que l’érythromycine et quelques antifongiques imidazolés sont oxydés par un processus de métabolisation habituel dans lequel l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 est impliquée, une interaction entre le fluconazole (un dérivé triazolé) et l’érythromycine, respectivement certains antifongiques imidazolés, ne peut pas être exclue.

Azithromycine
Une étude d’interaction pharmacocinétique a montré que lors de l’administration de doses uniques d’azithromycine (1200 mg) et de fluconazole (800 mg), aucune interaction significative ne s’est produite entre le fluconazole et l’azithromycine.

Anticoagulants
Dans une étude d’interaction, une augmentation du temps de prothrombine (12%) a été observée suite à l’administration de warfarine chez des volontaires sains recevant du fluconazole. Dans le cadre des expériences postmarketing, comme avec d’autres antifongiques azolés, des hémorragies (contusions, épistaxis, hémorragie gastro-intestinale, hématurie et méléna) ainsi qu’une augmentation concomitante du temps de prothrombine ont été observées chez les patients traités simultanément avec du fluconazole et de la warfarine. En cas d’administration concomitante de fluconazole et de dérivés de la coumarine, le temps de Quick devrait être régulièrement contrôlé et la dose des anticoagulants adaptée en conséquence.

Sulfonylurées
Le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées orales (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide) administrées simultanément à des volontaires sains. Chez les patients diabétiques traités par des sulfonylurées orales, il convient de contrôler rigoureusement la glycémie en cas d’administration concomitante de fluconazole, afin de limiter au maximum le risque d’hypoglycémie.

Hydrochlorothiazide
Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide (doses multiples) et de fluconazole entraînait une augmentation de 40% de la concentration plasmatique de fluconazole. Une telle hausse de la concentration ne nécessite pas une adaptation posologique lors de l’administration simultanée de diurétiques et de Fluconazole Sandoz. Il faut toutefois tenir compte de cette interaction chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Phénytoïne
L’administration concomitante de Fluconazole Sandoz et de phénytoïne peut provoquer une augmentation cliniquement significative des concentrations de phénytoïne. Lorsqu’une administration concomitante des deux produits est nécessaire, il convient de contrôler régulièrement les concentrations plasmatiques de phénytoïne et d’adapter sa posologie en conséquence.

Contraceptifs oraux
Deux études pharmacocinétiques ont été menées avec un contraceptif oral combiné et le fluconazole (doses répétées). L’administration de 50 mg par jour de fluconazole n’a eu aucun effet significatif sur le taux des deux hormones, mais l’administration de 200 mg de fluconazole par jour a entraîné une augmentation de 40% de l’AUC (aire sous la courbe) de l’éthinylestradiol et de 24% de celle du lévonorgestrel. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole par jour et de contraceptifs oraux combinés peut retarder l’hémorragie de privation.
Ni les concentrations plasmatiques de testostérone chez l’homme ni les concentrations plasmatiques d’hormones stéroïdes chez la femme en âge de procréer n’ont été influencées par l’administration de 50 mg de fluconazole par jour pendant 28 jours. Des doses journalières de 200 à 400 mg de fluconazole ne modifient pas de façon cliniquement significative les concentrations de stéroïdes endogènes ou la sécrétion de cortisol induite par l’ACTH chez des sujets volontaires sains de sexe masculin.

Rifampicine
L’administration concomitante de fluconazole et de rifampicine peut entraîner une réduction de 25% de l’AUC (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) et de 20% de la demi-vie du fluconazole. Lors d’un traitement concomitant par la rifampicine, une augmentation de la dose de fluconazole devrait donc être envisagée.

Ciclosporine
Une étude pharmacocinétique portant sur des patients ayant subi une transplantation rénale a montré que l’administration journalière de 200 mg de fluconazole entraîne une augmentation lente des concentrations de ciclosporine. Cependant, lors d’une autre étude avec des doses répétées de 100 mg par jour de fluconazole chez des patients ayant subi une transplantation de moelle osseuse, le fluconazole n’a exercé aucune influence sur les concentrations de ciclosporine. Sous traitement de fluconazole, il est donc recommandé de surveiller étroitement les taux de ciclosporine et d’en adapter la posologie si nécessaire.

Théophylline
Lors d’une étude d’interaction contrôlée par placebo, l’administration journalière de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a induit une diminution de 18% du taux de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients qui reçoivent de fortes doses de théophylline ou qui pour d’autres raisons présentent un plus grand risque d’intoxication par la théophylline devraient être surveillés attentivement pendant le traitement par fluconazole afin de déceler rapidement tout signe d’intoxication par la théophylline. Le traitement devrait être adapté en conséquence dès l’apparition d’éventuels signes de toxicité.

Terfénadine
Des cas sévères d’arythmies cardiaques secondaire à la prolongation de l’intervalle QTc ayant été observés chez des patients recevant simultanément des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études d’interaction ont été effectuées.
Une étude avec 200 mg de fluconazole par jour n’a pas montré de prolongation du QTc. Dans une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour, les concentrations plasmatiques de la terfénadine ont augmenté de façon significative. Etant donné l’absence de moyens de surveillance dans la pratique clinique, l’administration concomitante de fluconazole et de terfénadine est contre-indiquée (cf. chapitre: «Contre-indications»).

Cisapride
Des incidents cardiaques, dont des torsade de pointes, ont été rapportés lors de l’administration simultanée de fluconazole et de cisapride. L’administration concomitante de cisapride chez les patients qui reçoivent du fluconazole est contre-indiquée.

Rifabutine
Des rapports font état d’une interaction entre le fluconazole et la rifabutine, conduisant à une augmentation des concentrations sériques de la rifabutine. Des cas d’uvéite ont été rapportés lors de l’administration concomitante de ces substances. Il convient donc de surveiller attentivement les patients recevant simultanément du fluconazole et de la rifabutine.

Tacrolimus
Il existe des rapports faisant état d’une interaction liée à l’administration simultanée de fluconazole et de tacrolimus. Cette interaction conduit à une élévation des concentrations sériques du tacrolimus et peut provoquer une atteinte néphrotoxique. Les patients qui reçoivent du tacrolimus et du fluconazole doivent être surveillés attentivement.

Zidovudine (AZT)
Les résultats de deux études pharmacocinétiques ont montré une augmentation des concentrations de zidovudine, vraisemblablement en raison d’une diminution de la transformation de la zidovudine en son métabolite principal. Dans l’une des études, les concentrations de zidovudine chez des patients atteints de SIDA ou d’ARC ont été déterminées avant et après l’administration de 200 mg/jour de fluconazole pendant 15 jours. Une augmentation significative (+20%) de l’AUC de la zidovudine a été observée. Dans le cadre d’une seconde étude randomisée, croisée, avec un traitement double, sur deux périodes, les concentrations de zidovudine ont été mesurées chez des patients infectés par le VIH. A deux occasions, séparées par un intervalle de 21 jours, les patients ont reçu 200 mg de zidovudine toutes les 8 heures, associés ou non à un traitement de 400 mg de fluconazole par jour, pendant 7 jours. L’AUC de la zidovudine a augmenté de façon significative (+74%) pendant l’administration concomitante du fluconazole. En conséquence, les patients soumis à un tel traitement associé doivent être surveillés attentivement dans l’éventualité d’effets secondaires liés à la zidovudine.

Benzodiazépines à brève durée d’action
Après administration orale de midazolam chez des patients traités par fluconazole, une augmentation considérable de la concentration de midazolam et des altérations psychomotrices ont été observées. Cet effet semble être plus prononcé lors du traitement de fluconazole par voie orale que lors du traitement par voie intraveineuse. Lorsqu’un traitement par benzodiazépines est nécessaire chez les patients traités par fluconazole, une réduction de la dose des benzodiazépines doit être envisagée et le patient doit être surveillé en conséquence.

Autres médicaments
Des études d’interaction ont montré que la résorption du fluconazole administré par voie orale ne subit aucune modification significative lors de la prise simultanée de nourriture, de cimétidine ou d’antiacides, ni après une irradiation corporelle totale dans le cadre d’une transplantation médullaire.
Le médecin doit tenir compte du fait que, bien qu’aucune autre étude d’interaction médicamenteuse n’ait été effectuée, des interactions avec d’autres médicaments restent possibles.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose d’aucune étude contrôlée adéquate chez la femme enceinte. Chez l’animal, des effets indésirables sur le foetus ont été observés lorsque des doses élevées, induisant des symptômes d’intoxication chez la mère, étaient administrées (cf. «Données précliniques»).
Le fluconazole a rarement été utilisé chez la femme enceinte dans les indications approuvées. Lors de l’administration d’une dose unique de 150 mg de fluconazole à 42 femmes enceintes dans le cadre d’une étude d’observation (prescription-event monitoring study), aucun effet néfaste sur la grossesse ou l’enfant à naître n’a été observé.
Des cas d’anomalies congénitales multiples ont été rapportés chez des enfants dont la mère avait été traitée pendant trois mois ou plus avec des doses élevées de fluconazole (400 à 800 mg/jour) en raison d’une une coccidioïdomycose (indication non approuvée). Un lien entre l’administration du fluconazole et ces événements indésirables ne peut être exclu.
L’existence d’une grossesse doit être exclue avant le début d’un traitement de fluconazole à fortes doses. Dans une telle situation, il faut prévenir le risque de grossesse chez les femmes en âge de procréer par des mesures contraceptives adéquates maintenues jusqu’à 7 jours après la fin du traitement.
L’utilisation du fluconazole pendant la grossesse doit être évitée sauf si, en présence d’une infection fongique sévère ou potentiellement létale, les bénéfices attendus du fluconazole l’emportent sur les risques encourus par le foetus.

Utilisation pendant la période d’allaitement
Etant donné que des concentrations de fluconazole pratiquement aussi élevées que les concentrations plasmatiques ont été mesurées dans le lait maternel, l’utilisation de Fluconazole Sandoz pendant la période d’allaitement est déconseillée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’expérience acquise indique qu’un traitement avec du fluconazole n’altère pas la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets secondaires les plus fréquents observés dans les études cliniques portant sur le fluconazole sont:

Tractus gastrointestinal
Des effets secondaires gastrointestinaux tels que nausée, douleurs abdominales, vomissements, diarrhées et flatulences ont été observés chez 5,3% des patients.

Peau et appendices
Des éruptions cutanées, y compris des éruptions cutanées diffuses accompagnées d’une éosinophilie, et un prurit ont été rapportés chez jusqu’à 5% des patients sidéens recevant du fluconazole (cf. «Mises en garde et précautions»).

Foie, reins, hématologie
Chez quelques patients, particulièrement ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que SIDA ou cancer, des anomalies des fonctions rénale et hépatique et des anomalies hématologiques telles qu’une éosinophilie et une anémie (cf. «Mises en garde et précautions») ont été observées pendant un traitement par fluconazole ou par d’autres préparations comparables. Leur signification clinique et la relation causale avec le traitement par fluconazole ne sont toutefois pas établies.
Hépatotoxicité: dans de rares cas, des décès et une élévation des valeurs de la phosphatase alcaline, de la bilirubine ainsi que de la SGOT (ASAT) et de la SGPT (ALAT) ont été rapportés.
Si des anomalies de laboratoire pouvant éventuellement être mises en relation avec l’administration de fluconazole apparaissent, le traitement de Fluconazole Sandoz ne devrait être poursuivi que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque éventuel encouru par le patient.

Système nerveux
Céphalées.

Expériences postmarketing
Les données résultant des expériences postmarketing décrivent les effets indésirables rapportés spontanément à l’échelon mondial, décrits dans la littérature et annoncés par les autorités. Les expériences postmarketing comprennent les événements indésirables et inopinés qui, indépendamment de leur causalité , se sont manifestés suite à la prise de fluconazole.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des expériences postmarketing:

Système nerveux
Vertiges, convulsions.

Peau et appendices
Alopécie, atteintes cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Tractus gastro-intestinal
Dyspepsie.

Sang et système lymphatique
Leucopénie, y compris neutropénie et agranulocytose.
Thrombocytopénie.

Réactions immunitaires
Comme avec d’autres composés azolés, de rares cas d’anaphylaxie (y compris angioedème, oedème du visage, prurit) ont été rapportés. Des réactions allergiques croisées avec d’autres antifongiques azolés sont possibles.

Foie/Vésicule biliaire
Trouble de la fonction hépatique, hépatite, nécrose hépatocellulaire, jaunisse.

Métabolisme et alimentation
Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie.

Divers
Trouble du goût.

Surdosage

Des cas de surdosage de fluconazole ont été rapportés. Un patient de 42 ans infecté par le VIH a développé une encéphalopathie toxique accompagnée d’hallucinations et d’un comportement paranoïde après avoir, selon le rapport, ingéré 8200 mg de fluconazole. Le patient a été hospitalisé et son état s’est normalisé en 48 heures.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique (avec mesures de soutien et, si nécessaire, un lavage gastrique) est indiqué.
Le fluconazole est essentiellement excrété dans l’urine; une diurèse forcée pourrait donc favoriser son élimination. Une séance d’hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de 50% environ.

Propriétés/Effets

Code ATC: J02AC01
Le fluconazole est une substance qui appartient à la classe des antigongiques triazolés, qui inhibe de façon spécifique la synthèse des stérols fongiques. Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450.
Dans le modèle animal, le fluconazole s’est avéré efficace aussi bien après administration orale que parentérale pour traiter les infections fongiques. Son efficacité a été démontrée lors des infections fongiques opportunistes suivantes:
infections à Candida sp. , y compris la candidose systémique chez l’animal immunodéficient;
infections à Cryptococcus neoformans , y compris les infections intracrâniennes;
infections à Microsporum sp. et
infections à Trichophyton sp.
En outre, l’efficacité du fluconazole a été démontrée sur le modèle animal lors des infections fongiques endémiques suivantes:
infections dues à Blastomyces dermatitidis;
infections dues à Coccidioides immitis , y compris les infections intracrâniennes et
infections dues à Histoplasma capsulatum chez l’animal normal et chez l’animal immunosupprimé.
Des surinfections par des espèces de Candida qui n’appartiennent pas à Candida albicans ont été rapportées. Ces espèces de Candida (par exemple Candida krusei ) sont souvent insensibles au fluconazole. Le cas échéant, de telles situations nécessitent un traitement antifongique alternatif.

Spectre d’activité in vitro       Valeurs CMI (mg/l)
-------------------------------------------------------
Candida albicans*                 0,39              
Autres espèces de Candida sp.     0,19–25           
Cryptococcus neoformans**         1,25              
Microsporum sp.                   9,4–50            
Trichophyton sp.                  37,5–100          
Aspergillus sp.                   >100

Pharmacocinétique

Après administration orale, le fluconazole est bien résorbé. La résorption après administration orale n’est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0,5 à 1,5 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1,9 mg/l et de 6,7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration plasmatique maximale 2,5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique. Une administration quotidienne unique permet d’atteindre 90% de la concentration plasmatique à l’état d’équilibre après 4 à 5 jours. Si la dose est doublée le premier jour, les 90% de la concentration plasmatique observée à l’état d’équilibre sont atteints dès le 2jour déjà.

Distribution
Le volume de distribution est proche de celui de l’eau corporelle totale (0,8 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (12%). Les concentrations dans la salive et dans les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien atteignent 80% des concentrations plasmatiques. En l’absence d’inflammation méningée, les concentrations dans le liquide céphalorachidien représentent 60% des concentrations plasmatiques.
Dans la couche cornée, dans l’épiderme et dans les glandes sudoripares, le fluconazole atteint des concentrations cutanées élevées, qui dépassent les concentrations sériques. Le fluconazole s’accumule dans la couche cornée. Lors de l’administration d’une dose journalière de 50 mg en une seule prise pendant 12 jours, les concentrations de fluconazole dans la couche cornée étaient de 73,3 µg/g après 12 jours; elles atteignaient encore 5,8 µg/g sept jours après l’arrêt du traitement. Pour une posologie de 150 mg une fois par semaine pendant 2 semaines, la concentration maximale dans la couche cornée était de 23,4 µg/g le 7jour et de 7,1 µg/g 7 jours après la deuxième dose.
Le fluconazole passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.

Elimination
La demi-vie plasmatique est d’environ 30 heures. Le fluconazole est essentiellement excrété par voie rénale; 80% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans l’urine. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. On n’a pas détecté de métabolites circulants.
La longue demi-vie plasmatique permet l’administration d’une dose unique en cas de candidose vaginale et l’administration d’une dose quotidienne ou d’une dose hebdomadaire dans les autres indications.
Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450. Le fluconazole n’influence ni les concentrations plasmatiques de testostérone chez l’homme ni les concentrations d’hormones stéroïdes chez la femme en âge de procréer.

Cinétique chez les patients appartenant à des groupes particuliers
Une réduction de la fonction rénale influence considérablement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie d’élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d’insuffisance rénale, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de Fluconazole Sandoz (cf. «Recommandations posologiques spéciales: Patients présentant une fonction rénale réduite»).

Hémodialyse
Une hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de fluconazole de 50% environ.

Enfants
Cf. Information destinée aux professionnel de la santé pour Diflucan.

Données précliniques

Des études au long cours menées sur des souris et des rats qui ont reçu du fluconazole durant 24 mois à des doses journalières orales de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg (environ 2 à 7 fois la dose recommandée chez l’homme) n’ont mis en évidence aucun indice de potentiel cancérogène du fluconazole.
Les rats mâles, traités par 5 mg et 10 mg de fluconazole/kg/jour, ont présenté une incidence accrue d’adénomes hépatocellulaires.

Mutagénicité
Les études de mutagénicité avec le fluconazole, portant sur quatre souches de S. typhimurium et sur le système L5178Y du lymphome chez la souris, avec et sans activité métabolique, sont restées négatives.
Les études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse de souris après administration orale de fluconazole) et les études in vitro (lymphocytes humains dans une solution contenant 1000 µg/ml de fluconazole) n’ont mis en évidence aucun indice de mutations chromosomiques.

Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été influencée par l’administration quotidienne de 5 mg, 10 mg ou 20 mg de fluconazole p.o., respectivement de 5 mg, 25 mg ou 75 mg de fluconazole/kg en IV bien que la gestation ait été légèrement prolongée pour des doses orales de 20 mg/kg.

Toxicité de reproduction
Dans des études d’embryotoxicité menées sur des rats, des dosages de 5 ou 10 mg/kg n’ont pas eu d’influence sur le foetus. Pour des dosages de 25 mg/kg et 50 mg/kg ou plus, des anomalies anatomiques (côte supplémentaire, dilatation des bassinets) ainsi qu’un retard de l’ossification ont été observés de façon accrue. Chez les rats qui ont reçu des doses allant de 80 mg/kg (environ 20 à 60 fois la dose recommandée chez l’homme) à 320 mg/kg, des anomalies foetales telles que des côtes ondulées, un palatoschizis et une ossification crâniofaciale défectueuse ont été fréquemment observées. En outre, le taux de mortalité était accru. Ces effets s’accompagnent d’une inhibition de la synthèse des oestrogènes chez les rats et sont probablement la conséquence de l’effet connu de la diminution des oestrogènes sur la grossesse, l’organogenèse et la naissance.
Chez les lapins en gestation, une altération de la prise pondérale a été observée pour tous les dosages du fluconazole. A des doses supérieures à 20 mg/kg, des avortements se sont produits.
Dans une étude périnatale menée sur des rats traités par 5 mg/kg, 20 mg/kg et 40 mg/kg de fluconazole IV, une dystocie et une prolongation de la mise bas ont été observées chez certains animaux à la posologie 20 mg/kg (environ 5 à 15 fois la posologie recommandée chez l’homme) et à la posologie de 40 mg/kg; ces manifestations n’ont cependant pas été observées pour une posologie de 5 mg/kg.
A ces doses, les naissances compliquées étaient accompagnées d’une légère augmentation du nombre de mort-nés et d’une diminution de celui des nouveau-nés survivants.
Chez les rats, l’effet sur la naissance peut être imputé à l’effet antioestrogénique, spécifique à l’espèce, des hautes doses de fluconazole. Chez les femmes traitées par fluconazole, ces modifications hormonales n’ont pas été observées.

Remarques particulières

Le Fluconazole Sandoz ne doit pas être administré au-delà de la date de péremption indiquée sur l’emballage avec la mention «Exp.».

Remarques concernant le stockage
Fluconazole Sandoz doit être conservé dans son emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation
Les capsules doivent être avalées entières.

Numéro d’autorisation

57010 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, 5012 Schönenwerd.

Mise à jour de l’information

Décembre 2004.