Propriétés/Effets

Code ATC
L01BA04
Mécanisme d'action
Le pémétrexed est un analogue antinéoplasique du folate qui agit en interrompant d'importants processus métaboliques dépendants du folate, essentiels à la réplication cellulaire.
Pharmacodynamique
Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un antifolate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes dépendantes du folate essentielles pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par le transporteur du folate réduit et par les systèmes membranaires de protéines de transport du folate. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules, ce qui prolonge l'action du produit dans les cellules malignes. Elles sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT que le pémétrexed monoglutamate.
Une surexpression de la thymidylate synthétase (TS) dans des lignées cellulaires résistantes à l'antifolate présente une corrélation avec une réduction de la sensibilité au pémétrexed.
Efficacité clinique
Mésothéliome pleural malin:
L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS, comparant Alimta plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure, a montré que les patients traités par Alimta et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en termes de survie de 2.8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul. La survie médiane sous le traitement associant Alimta plus cisplatine (n=226) versus le cisplatine en monothérapie (n=222) a été de 12.1 mois versus 9.3 mois (p=0.020). Le temps médian jusqu'à la progression de la tumeur a été de 5.7 mois versus 3.9 mois (p=0001), le temps jusqu'à l'échec du traitement 4.5 mois versus 2.7 mois (p=0.001) et le taux de réponse global de 41.3% versus 16.7% (p<0.001).
Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. Parmi les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12, la survie médiane dans le cas du traitement associant Alimta au cisplatine (n=168) versus le cisplatine en monothérapie (n=163) a été de 13.3 mois versus 10.0 mois (p=0.051). Le temps médian jusqu'à la progression de la tumeur a été de 6.1 mois versus 3.9 mois (p=0.008), le temps jusqu'à l'échec du traitement 4.7 mois versus 2.7 mois (p=0.001) et le taux de réponse global de 45.5% versus 19.6% (p<0.001).
Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le groupe Alimta/cisplatine (212 patients) comparé au groupe cisplatine seul a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon «Lung Cancer Symptom Scale». D'autre part, des différences statistiquement significatives ont été observées dans les tests de fonction pulmonaire. Les différences entre les deux groupes ont résulté de l'amélioration de la fonction pulmonaire dans le groupe Alimta/cisplatine et de la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le groupe de contrôle.
Carcinome pulmonaire non à petites cellules:
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, ouverte comparant Alimta versus docétaxel chez des patients atteints de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) localement avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure, a montré un temps de survie médian de 8.3 mois pour les patients traités par Alimta (population en Intention de Traiter n=283) et de 7.9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en Intention de Traiter n=288).
Le risque relatif a été de 0.99 (IC à 95% 0.82 à 1.20). Dans le test de non-infériorité selon la «Percentage Retention Method», la valeur du p était de 0.047. La survie médiane sans progression dans le traitement avec Alimta versus docétaxel a été de 2.9 mois versus 2.9 mois (RR 0.97 [IC à 95% 0.82 à 1.16, ]), le temps médian jusqu'à l'échec du traitement a été de 2.3 mois versus 2.1 mois (RR 0.84 [IC à 95% 0.71 à 0.997, ]) et le taux de réponse au traitement de 9.1% (IC à 95% 5.9 à 13.2) versus 8.8% (IC à 95% 5.7 à 12.8).
L'effet thérapeutique sur la survie globale dépendait du type histologique du NSCLC: chez les patients principalement atteints d'adénocarcinomes, en faveur d'Alimta vs. docétaxel (n=399, 9.3 vs. 8.0 mois, RR=0.78; [IC à 95% 0.61-1.00], p=0.047) et chez les patients avec carcinomes épidermoïdes, en faveur de docétaxel (n=172, 6.2 vs. 7.4 mois, RR=1.56; [IC à 95% 1.08-2.26, ], p=0.018).
Une étude multicentrique, randomisée, ouverte de phase 3 d'Alimta plus cisplatine (ITT, n = 862) vs. gemcitabine plus cisplatine (ITT, n = 863) chez des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC), localement avancé ou métastatique (grade IIIb ou IV), sans chimiothérapie préalable, a montré une survie médiane de 10.3 mois dans les deux bras de traitement (RR ajusté = 0.94 [IC à 95% 0.84 à 1.05]).
La valeur médiane de la survie sans progression en cas de traitement avec Alimta plus cisplatine vs. gemcitabine plus cisplatine était de 4.8 mois vs. 5.1 mois (RR ajusté 1.04 [IC à 95% 0.94 à 1.15]). Le taux de réponse global était de 30.6% (bras AC) vs. 28.2% (bras GC), le nombre de patients atteints d'une tumeur (examen par le médecin de l'étude) étant de n=762 dans le bras AC et de n=755 dans le bras GC.
L'analyse de l'impact de l'histologie du NSCLC sur la survie globale a montré une supériorité statistiquement significative pour Alimta + cisplatine dans les sous-groupes adénocarcinome (n=847, 12.6 vs. 10.9 mois, RR ajusté= 0.84 [IC à 95% 0.71 à 0.99], p=0.033) et carcinome à grandes cellules (n=153, 10.4 vs. 6.7 mois, RR ajusté = 0.67 [IC à 95% 0.48 à 0.96], p=0.027), mais non chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde (n=473, 9.4 vs. 10.8 mois, RR ajusté = 1.23 [1.00 à 1.51, IC à 95%], p=0.050) ou chez des patients présentant d'autres histologies (n=252, 8.6 vs. 9.2 mois, RR ajusté = 1.08 [IC à 95% 0.81 à 1.45], p=0.586).
Carcinome pulmonaire non à petites cellules, traitement de maintenance:
JMEN
Dans l'étude JMEN en double aveugle contrôlée par placebo, on a inclus 663 patients avec NSCLC localement avancé ou métastatique (stade IIIB, stade IV), n'ayant pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine associé à la gemcitabine, au paclitaxel ou au docétaxel). Le traitement avec Alimta ou le placebo, et avec la thérapie symptomatique la meilleure possible, a été initié immédiatement à la suite de la chimiothérapie, et a consisté en moyenne en 7.4 cycles de Alimta 500 mg/m2 (médiane 5.0 cycles) séparés par des intervalles de 3 semaines. Pour le critère primaire de la survie sans progression, on a observé une différence entre Alimta et le placebo de 4.0 mois vs. 2.0 mois (dans l'évaluation par le comité indépendant de radiologues), Hazard Ratio 0.60 (IC à 95%: 0.49-0.73); p<0.00001. Pour la survie globale, la différence a été de 13.4 mois vs. 10.6 mois (HR 0.79, IC à 95%: 0.65-0.95), p = 0.012. On a inclus dans cette étude des patients de chaque histologie. Chez les patients, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde, la survie sans progression a été de 4.4 mois vs. 1.8 mois, HR 0.47 (IC à 95%: 0.37-0.60), p<0.00001, alors que la survie sans progression chez les patients avec NSCLC et une histologie à prédominance épidermoïde a été de 2.4 mois vs. 2.5 mois, HR 1.03 (IC à 95%: 0.71-1.49), p=0.896. Chez les patients, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde, la survie globale a été de 15.5 mois vs. 10.3 mois, HR 0.70 (IC à 95%: 0.56-0.88); p = 0.002, et chez les patients avec une histologie à prédominance épidermoïde, elle a été de 9.9 mois vs. 10.8 mois, HR 1.07 (IC à 95%: 0.77-1.50); p=0.678. Par conséquent, les patients avec un NSCLC de type épidermoïde n'ont pas bénéficié du traitement avec Alimta.
PARAMOUNT
Dans l'étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont été inclus 939 patients atteints de NSCLC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde.
Après 4 cycles de traitement d'induction en première ligne avec un doublet Alimta associé au cisplatine, les patients dont la maladie n'avait pas progressé ont été randomisés pour la poursuite d'un traitement de maintenance avec Alimta plus meilleurs soins de support (n = 359) ou un traitement avec placebo plus meilleurs soins de support (n = 180). Suite au traitement d'Alimta plus cisplatine en induction, 44.9% des patients randomisés avaient une réponse complète ou partielle et 51.9% avaient une maladie stable. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Le traitement de maintenance a été appliqué jusqu'à progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après la fin du traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec Alimta et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47.1%) ont reçu au moins 6 cycles d'Alimta en traitement de maintenance. L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras Alimta par rapport au bras placebo (comité de revue indépendant; médianes respectives de 3.9 mois et 2.6 mois) (risque relatif = 0.64, IC à 95%: 0.51-0.81, p = 0.0002).
La SSP médiane évaluée par l'investigateur était de 6.9 mois pour le bras Alimta et 5.6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0.59, IC à 95%: 0.47-0.74).
Mesurée depuis le début du traitement d'induction par Alimta/cisplatine en première ligne, la survie globale dans le bras Alimta était de 16.9 mois contre 14.0 mois dans le bras placebo (risque relatif = 0.78, IC à 95%:0.64-0.96, p = 0.0191).
La survie médiane dans le bras Alimta poursuivi après un traitement d'induction par Alimta/cisplatine (4 cycles) était de 13.9 mois contre 11.0 mois dans le bras placebo, (risque relatif = 0.78, IC à 95%: 0.64-0.96, p = 0.0195).