OEMéd

Composition

Principe actif: Natrii pamidronas monohydricus.
Excipients: Mannitolum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 ampoule de concentré pour la préparation d’une solution de perfusion contient du pamidronate de sodium monohydrique équivalent à 15 mg, 30 mg, 60 mg ou 90 mg de disodium-pamidronate.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypercalcémie d’origine tumorale.
Métastases ostéolytiques du cancer du sein et ostéolyse lors de myélomes multiples.
Le pamidronate retarde la progression de l’ostéolyse, ce qui apparaît clairement sur les radiographies, mais n’a aucune influence sur d’autres complications significatives comme les fractures, ni sur la mortalité.

Posologie/Mode d’emploi

Pamidron Sandoz ne doit jamais être administré en bolus (cf. «Mises en garde et précautions»). Diluer le concentré de Pamidron Sandoz dans une solution pour perfusion libre de calcium (par ex. dans une solution de glucose à 5%) et faire perfuser lentement. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium pour la dilution. La vitesse de perfusion ne doit jamais excéder 60 mg/h (1 mg/min) et la concentration de Pamidron Sandoz dans le soluté de perfusion ne doit pas dépasser 90 mg/250 ml. Cette dose de 90 mg doit normalement être perfusée en 2 heures dans 250 ml de soluté de perfusion. Il est recommandé toutefois de ne pas dépasser 90 mg/500 ml en 4 heures chez les patients porteurs de myélomes multiples ou présentant une hypercalcémie d’origine tumorale.
La perfusion doit être posée avec précaution dans une veine assez grande afin de minimiser les réactions au point d’injection.

Adultes et personnes âgées
Il est recommandé de réhydrater les patients avec du sérum physiologique avant ou pendant le traitement.
La dose totale de Pamidron Sandoz à utiliser pour un cycle thérapeutique dépend des niveaux initiaux de calcémie du patient. Les indications qui suivent proviennent de données cliniques sur des valeurs de calcium non corrigées. Cependant, les doses situées dans les limites mentionnées sont également applicables à la calcémie corrigée en fonction des protéines sériques ou de l’albuminémie chez des patients réhydratés.

Calcémie initiale                     Dose totale   
(calcium total =                      recommandée   
Ca libre + Ca lié                                   
aux protéines)                                      
(mmol/l)           (mg%)               (mg)         
-----------------------------------------------------
<3,0               <12,0               15–30        
3,0–3,5            12,0–14,0           30–60        
3,5–4,0            14,0–16,0           60–90        
>4,0               >16,0               90

Métastases ostéolytiques du cancer du sein et ostéolyse lors de myélomes multiples
La dose de Pamidron Sandoz recommandée est de 90 mg administrés en perfusion unique toutes les 4 semaines pour le traitement des métastases osseuses du cancer du sein et de l’ostéolyse des myélomes multiples.
Les patients porteurs de métastases osseuses dont la chimiothérapie s’effectue à 3 semaines d’intervalle pourront également recevoir les perfusions de 90 mg de Pamidron Sandoz toutes les 3 semaines.

Insuffisance rénale
Pamidron Sandoz ne doit pas être administré aux patients avec insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), sauf dans les cas d’hypercalcémie d’origine tumorale mettant le pronostic vital en danger lorsque les bénéfices sont supérieurs au risque potentiel.
Comme pour d’autres bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, un contrôle de la fonction rénale est recommandé, par ex. en mesurant la créatinine sérique avant chaque administration de Pamidron Sandoz.
Chez des patients traités par Pamidron Sandoz lors de métastases osseuses et montrant des signes d’aggravation de la fonction rénale, le traitement par Pamidron Sandoz doit être interrompu jusqu’à ce que la fonction rénale soit revenue jusqu’à 10% de la valeur initiale (cf. «Posologie/Mode d’emploi»). Cette recommandation se base sur une étude clinique où l’aggravation de la fonction rénale était définie comme suit:
Chez les patients avec valeur initiale de la créatinine normale: élévation de 0,5 mg/dl.
Chez les patients avec valeur initiale de la créatinine anormale: élévation de 1,0 mg/dl.
Une étude pharmacocinétique menée auprès de patients cancéreux avec fonction rénale normale ou réduite a montré qu’une adaptation posologique n’était pas nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 61–90 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine 30–60 ml/min). Chez ces patients, la vitesse de perfusion ne devrait pas dépasser 90 mg/4 h (environ 20–22 mg/h).

Insuffisance hépatique
Les résultats d’une étude de pharmacocinétique ont montré qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés (cf. «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants
On ne dispose d’aucune expérience clinique avec Pamidron Sandoz chez l’enfant.

Contre-indications

Antécédents d’hypersensibilité au pamidronate ou à d’autres bisphosphonates ainsi qu’à un des excipients de la formulation.

Mises en garde et précautions

Pamidron Sandoz ne doit pas être injecté en bolus, mais doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Les bisphosphonates, y compris Pamidron Sandoz, ont été mis en rapport avec une néphrotoxicité se manifestant par une aggravation de la fonction rénale et une éventuelle défaillance rénale. A cause du risque d’une aggravation de la fonction rénale cliniquement manifeste pouvant aller jusqu’à la défaillance rénale, les doses uniques de 90 mg ne doivent pas être dépassées et la durée de perfusion recommandée doit être respectée (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Il est conseillé de surveiller la fonction rénale par un contrôle de la créatinine du sérum avant chaque administration de Pamidron Sandoz. Si la fonction rénale s’aggrave chez les patients traités par Pamidron Sandoz lors de métastases osseuses, renoncer à l’administration suivante de Pamidron Sandoz (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Pamidron Sandoz ne doit pas être administré en même temps que d’autres bisphosphonates, leurs effets combinés n’ayant pas été étudiés.
Un contrôle des paramètres standard de l’hypercalcémie, y compris la calcémie et la phosphatémie, s’impose après l’instauration d’un traitement par Pamidron Sandoz.
Il existe un risque particulier d’hypocalcémie par hypoparathyroïdie relative chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale au niveau de la thyroïde.
Les paramètres biologiques et cliniques standards de la fonction rénale seront contrôlés avant chaque administration de Pamidron Sandoz chez les patients recevant des perfusions fréquentes de Pamidron Sandoz sur une période prolongée, en particulier s’ils présentent une pathologie rénale ou un risque élevé d’aggravation de la fonction rénale (par ex. en cas de myélomes multiples et/ou hypercalcémie d’origine tumorale).
Le pamidronate est excrété de manière inchangée principalement par voie rénale (cf. «Pharmacocinétique»). C’est pourquoi le risque d’effets indésirables touchant les reins est vraisemblablement plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée.
Une détérioration fonctionnelle, pouvant aller jusqu’à l’insuffisance rénale, a été observée chez des patients porteurs de myélomes multiples traités au long cours avec Pamidron Sandoz.
Comme aucune donnée clinique n’existe pour les patients atteints d’insuffisance hépatique grave, aucune recommandation ne peut être faite pour ce collectif de patients.
Chez les patients présentant une cardiopathie, en particulier les personnes âgées, une surcharge en sel peut entraîner une insuffisance cardiaque (ventriculaire gauche ou congestive). La fièvre (syndrome pseudo-grippal) peut aussi contribuer à provoquer ce type de complication.
Des hémogrammes doivent être effectués à intervalles réguliers lors d’anémie, de leucopénie ou de thrombocytopénie.
On ne dispose pas d’expérience clinique en pédiatrie, c’est pourquoi Pamidron Sandoz ne sera pas employé chez l’enfant.
Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez les patients cancéreux ayant reçu des traitements contenant des bisphosphonates. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. La majorité des cas annoncés ont été associés à des interventions dentaires, notamment des extractions dentaires. Nombre d’entre eux présentait des signes d’infection locale, en particulier d’ostéomyélite.
Les patients à risque (par ex. cancer, chimiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène bucco-dentaire) devraient subir avant le début du traitement de bisphosphonates un contrôle dentaire dans l’optique de la mise en route des mesures de prévention appropriées.
On renoncera dans toute la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d’aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l’interruption du traitement de bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.

Interactions

Suite à l’administration de Pamidron Sandoz en même temps que les agents anticancéreux les plus utilisés (par ex. tamoxifène, melphalan), aucune interaction n’a été constatée.
Pamidron Sandoz a été utilisé en association avec la calcitonine chez des patients présentant une hypercalcémie grave, l’effet synergique qui en a résulté a conduit à une chute plus rapide du calcium sérique.
Les autres interactions n’ont pas fait l’objet d’études.
En raison de sa liaison à l’os, Pamidron Sandoz peut interférer avec les scintigraphies osseuses. La prudence est recommandée lors de l’administration de Pamidron Sandoz avec d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques. Chez les patients présentant un myélome multiple, le risque de troubles de la fonction rénale peut être plus élevé lorsque Pamidron Sandoz est administré en association au thalidomide.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose d’aucune étude contrôlée chez la femme enceinte.
Les essais chez l’animal n’ont pas révélé de potentiel tératogène; le pamidronate n’a pas d’effet sur la fécondité ni sur les fonctions de reproduction en général. Chez la rate, la gestation prolongée et la survie plus faible de la progéniture étaient probablement dues à une diminution des niveaux de calcémie chez la mère. Chez la rate gravide, on a démontré que le pamidronate traverse la barrière placentaire et qu’il s’accumule dans les os du foetus de la même manière que chez l’animal adulte.
On ne dispose pas d’études cliniques permettant de recommander l’emploi de Pamidron Sandoz chez la femme enceinte. C’est pourquoi il ne sera pas administré pendant la grossesse, sauf en cas d’hypercalcémie mettant en jeu le pronostic vital.
Une étude portant sur des rates a montré que le pamidronate passait dans le lait maternel. En conséquence, les femmes ne devraient pas allaiter lorsqu’elles sont sous Pamidron Sandoz.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients doivent être avertis qu’après une perfusion de Pamidron Sandoz, une somnolence et/ou des vertiges peuvent se produire dans de rares cas. Les patients ne devront, le cas échéant, ni conduire un véhicule, ni utiliser une machine pouvant présenter un danger, ni entreprendre des activités présentant un risque en cas de baisse de vigilance.

Effets indésirables

L’hypocalcémie asymptomatique et la fièvre (augmentation de la température corporelle de 1–2 °C) sont les effets indésirables les plus fréquents et se manifestent généralement dans les 48 h suivant la perfusion. Le plus souvent la fièvre disparaît spontanément et ne nécessite pas de traitement.
Fréquence: très fréquent: >1/10; fréquent: >1/100 <1/10; occasionnel: >1/1000 <1/100; rare: >1/10’000 <1/1000; très rare: <1/10’000.

Infections et infestations
Très rare: réactivation d’un herpès simplex ou d’un zona.

Sang
Fréquent: anémie, thrombocytopénie, lymphocytopénie.
Très rare: leucopénie.

Système immunitaire
Occasionnel: réactions allergiques y compris réactions anaphylactoïdes, bronchospasme/dyspnée, oedème de Quincke.
Très rare: choc anaphylactique.

Métabolisme et nutrition
Très fréquent: hypocalcémie (5–12%), hypophosphatémie (12%).
Fréquent: hypomagnésiémie (11%), hypokaliémie (7%), élévation de la créatinine sérique.
Très rare: hyperkaliémie, hypernatrémie.

Système nerveux central
Fréquent: hypocalcémie symptomatique (paresthésies, tétanie), céphalées, insomnies, somnolence.
Occasionnel: crises convulsives, agitation motrice, vertiges, léthargie.
Très rare: confusion, hallucinations visuelles.

Troubles oculaires
Fréquent: conjonctivite.
Occasionnel: uvéite (iritis, iridocyclite).
Très rare: sclérite, épisclérite, xanthopsie.

Système cardiovasculaire
Fréquent: hypertension.
Occasionnel: hypotension.
Très rare: insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, oedème pulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (oedème) due à une surcharge hydrique.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gastrite.
Occasionnel: dyspepsie.

Troubles hépato-biliaires
Occasionnel: valeurs hépatiques anormales, élévation de l’urée sérique.

Troubles cutanés
Fréquent: éruption cutanée.
Occasionnel: prurit.

Troubles musculosquelettiques
Fréquent: douleurs osseuses transitoires, arthralgies, myalgies, douleurs généralisées.
Occasionnel: crampes musculaires.

Troubles rénaux et urinaires
Occasionnel: insuffisance rénale aiguë.
Rare: glomérulosclérose segmentaire et focale y compris variante avec défaillance rénale, syndrome néphrotique.
Très rare: aggravation d’une atteinte rénale préexistante, hématurie.

Troubles au site d’administration
Très fréquent: fièvre et syndrome pseudo-grippal (env. 9%), parfois accompagnés de malaise, frissons, fatigue et bouffées de chaleur.
Fréquent: réactions au point d’injection: douleur, rougeur, tuméfaction, induration, phlébite, thrombophlébite.
Post marketing: de très rares cas d’ostéonécrose (surtout de la mâchoire) ont été décrits chez des patients ayant été traités par des bisphosphonates. Beaucoup d’entre eux présentaient des signes d’infection locale, notamment d’ostéomyélite. La plupart des cas rapportés se rapportent à des patients cancéreux après une extraction ou autre opération dentaire. L’ostéonécrose de la mâchoire comporte plusieurs facteurs de risque bien documentés, dont le diagnostic d’un cancer, un traitement concomitant (par ex. chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes) et des pathologies secondaires (par ex. anémie, coagulopathie, infections, pathologies orales préexistantes). Bien qu’une causalité ne peut pas être établie, par mesure de précaution une opération dentaire devrait être évitée car la durée de guérison pourrait être prolongée (cf. «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Les patients ayant reçu des doses supérieures à celles qui sont recommandées doivent être étroitement surveillés. En présence d’une hypocalcémie entraînant paresthésies, tétanie et hypotension, la réversibilité peut être obtenue par la perfusion de gluconate de calcium.

Propriétés/Effets

Code ATC: M05BA03
Le pamidronate est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d’hydroxyapatite et inhibe la formation et la dissolution de ces cristaux in vitro. In vivo , l’inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique est, du moins en partie, due à la liaison du médicament au minéral osseux.
Le pamidronate disodique empêche l’accès des précurseurs de l’ostéoclaste à l’os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l’os.
L’effet antirésorbant local et direct du bisphosphonate lié à l’os, semble cependant être le mode d’action prédominant in vitro et in vivo.

Pharmacodynamie
Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate disodique inhibe l’ostéolyse induite par la tumeur, lorsqu’il est administré avant ou au moment de l’inoculation ou de la transplantation de cellules tumorales. Les modifications biochimiques qui reflètent l’effet inhibiteur de Pamidron Sandoz dans les hypercalcémies d’origine tumorale sont caractérisées par une baisse de la calcémie, et secondairement de la calciurie, de la phosphaturie et de l’hydroxyprolinurie.
L’hypercalcémie peut conduire à une diminution du volume extracellulaire et à une baisse du taux de filtration glomérulaire (TFG). En contrôlant l’hypercalcémie, Pamidron Sandoz améliore le TFG et abaisse les niveaux élevés de créatinine sérique chez la plupart des patients.

Efficacité clinique
Des études cliniques incluant des patients présentant des métastases ostéolytiques ou des lésions ostéolytiques lors de myélomes multiples , ont montré que Pamidron Sandoz prévenait ou retardait certaines complications en relation avec l’os (hypercalcémie, fractures, radiothérapie, chirurgie osseuse) et diminuait les douleurs osseuses. Chez les patientes porteuses d’un cancer du sein, ces effets n’ont pas pu être démontrés clairement sur la base de paramètres déterminants comme le taux de fractures ou la compression médullaire. Utilisé en combinaison avec un traitement anticancéreux standard, Pamidron Sandoz a permis de retarder la progression métastatique osseuse. Le traitement par Pamidron Sandoz peut en outre entraîner la stabilisation de la maladie ou la sclérose, visible à l’examen radiographique, de métastases osseuses ostéolytiques réfractaires aux cytotoxiques et à l’hormonothérapie.

Pharmacocinétique

Le pamidronate présente une forte affinité pour les tissus calcifiés et son élimination complète de l’organisme n’a pas été observée dans le temps imparti aux études expérimentales. Les tissus calcifiés sont donc considérés comme étant le site «d’élimination apparente».

Absorption
Le pamidronate disodique est administré en perfusion intraveineuse. L’absorption est, par définition, complète lorsque la perfusion est terminée.

Distribution
Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement à l’arrêt de celle-ci. La demi-vie plasmatique apparente est d’environ 0,8 h. Ainsi, l’état stationnaire (steady state) apparent est atteint après une perfusion de plus de 2–3 h env. Des pics plasmatiques d’environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion i.v. de 60 mg en 1 h.
Le pourcentage de la dose retenu dans l’organisme après l’administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l’animal et chez l’homme. L’accumulation de pamidronate dans l’os n’est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée. Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54%); il augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Élimination
Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20–55% de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 h, la fraction restante de la dose étant retenue dans l’organisme dans le temps imparti aux études expérimentales. Le pourcentage de la dose retenu dans l’organisme ne dépend ni de la dose (entre 15 et 180 mg) ni de la vitesse de perfusion (entre 1,25 et 60 mg/h). L’élimination urinaire du pamidronate est biphasique avec des demi-vies apparentes d’environ 1,6 et 27 h. La clairance rénale apparente est d’environ 54 ml/min. Il existe une certaine corrélation entre la clairance rénale du pamidronate et la clairance de la créatinine.

Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance hépatique et la clairance métabolique du pamidronate sont peu significatives. Il est peu probable que l’insuffisance hépatique ait une influence sur la pharmacocinétique de Pamidron Sandoz. De ce fait, il y a peu de risques d’interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (cf. plus haut).

Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du pamidronate a été étudiée chez des patients mâles porteurs de métastases osseuses et ayant une fonction hépatique normale (n= 6) ou une insuffisance légère à modérée (n= 9). Chaque patient a reçu une dose de 90 mg de Pamidron Sandoz sous forme de perfusion en 4 h. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, l’AUC ainsi que la Cmax étaient en moyenne plus élevées (39,7%, resp. 28,6%). Cependant, le pamidronate a été éliminé rapidement, la substance active n’étant plus décelable dans le sang 12–36 h après la perfusion. Comme Pamidron Sandoz est administré une fois par mois, une accumulation est peu probable. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant un trouble léger à moyen de la fonction hépatique (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).

Insuffisance rénale
Lors d’une étude pharmacocinétique menée auprès de patients cancéreux, l’AUC du pamidronate plasmatique n’était pas différente entre les patients avec fonction rénale normale et ceux avec insuffisance rénale faible à modérée. Chez les patients avec troubles graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), l’AUC du pamidronate était environ 3 fois supérieure à celle mesurée chez les patients dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine >90 ml/min).
C’est la raison pour laquelle la quantité de pamidronate restant dans le corps est la même chez les personnes atteintes du cancer et souffrant ou non d’insuffisance rénale. En cas d’insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n’est nécessaire si les doses conseillées sont respectées.

Données précliniques

La toxicité du pamidronate est caractérisée par un effet direct (cytotoxique) sur les organes présentant une vascularisation importante, en particulier les reins suite à une administration i.v.
La substance n’est pas mutagène et ne semble pas présenter de potentiel carcinogène.

Remarques particulières

Le pamidronate forme des complexes à cations bivalents et ne doit pas être ajouté à des solutions contenant du calcium à des fins d’injection intraveineuse.

Remarque concernant le stockage
Ne pas conserver les flacons-ampoules au-dessus de 25 °C.
La stabilité physique et chimique de la solution pour perfusion prête à l’emploi, diluée avec une solution de glucose à 5%, a été établie à une température de 2 à 8 °C sur 24 heures; la solution ne contenant pas d’agents de conservation, elle doit être utilisée immédiatement et ce pour des raisons microbiologiques.

Remarques concernant la manipulation
Avant l’administration, le concentré doit être dilué dans une solution pour perfusion libre de calcium (solution de glucose à 5%). Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium pour la dilution.
Ne pas conserver des restes non utilisés de concentré pour perfusion non dilué. Evacuer tous restes de concentré contenues dans les flacons.

Numéro d’autorisation

57045 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals AG, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Novembre 2006.