OEMéd

Composition

Principe actif: somatropinum humanum. La somatropine utilisée est une somatropine humaine produite par génie génétique dans E. coli.
Excipients: mannitolum, histidinum, poloxamer 188 (3,0 mg/ml). Conserv.: phenolum (3,0 mg/ml), aqua ad iniectabilia (ad 1,5 ml).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable à 5 mg (3,33 mg/ml), 10 mg (6,67 mg/ml), 15 mg (10 mg/ml).

Norditropine NordiFlex/Norditropine FlexPro
1 injecteur prérempli de Norditropine NordiFlex/stylo prérempli de Norditropine FlexPro 5 mg contient 5 mg corresp. 15 UI (3,3 mg/ml) de somatropinum humanum.
1 injecteur prérempli de Norditropine NordiFlex/stylo prérempli de Norditropine FlexPro 10 mg contient 10 mg corresp. 30 UI (6,7 mg/ml) de somatropinum humanum.
1 injecteur prérempli de Norditropine NordiFlex/stylo prérempli de Norditropine FlexPro 15 mg contient 15 mg corresp. 45 UI (10 mg/ml) de somatropinum humanum.

Indications/Possibilités d’emploi

Petite taille hypophysaire.
Syndrome de Turner.
Syndrome de Noonan.
Troubles de la croissance chez les enfants suite à une insuffisance rénale chronique.
Troubles de la croissance chez les enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA = Small for Gestational Age) n’ayant pas rattrapé leur retard de croissance avant l’âge de trois ans ou plus tard.

Adultes:
Déficit de l’hormone de croissance chez l’adulte suite à une affection hypothalamique ou hypophysaire, avec début durant l’enfance ou l’âge adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Norditropine ne devrait être entrepris que par un spécialiste familiarisé avec le diagnostic et le traitement d’états de carence en hormone de croissance.
En règle générale, l’injection est effectuée le soir, par voie s.c. Le site d’injection doit être changé régulièrement, afin d’éviter une lipoatrophie. La posologie est définie individuellement, généralement:
Avant d’initier un traitement, le diagnostic doit être vérifié par un examen approfondi de la fonction hypophysaire. Le déficit d’hormone de croissance doit être confirmé par au moins un test de simulation indépendant. Une thérapie de substitution adaptée des autres axes hormonaux concernés doit avoir été instaurée au préalable.
Un déficit d’hormone de croissance durant l’enfance doit être confirmé par deux tests de stimulation. Lorsque le problème commence à l’âge adulte, un test suffit. Le test de la tolérance à l’insuline est le test diagnostique le plus usuel. Lorsque celui-ci est contre-indiqué, d’autres tests de stimulation doivent être utilisés, p.ex. le test combiné de stimulation de la sécrétion de l’hormone de croissance par l’arginine ou un test à l’arginine ou au glucagon. Toutefois, par rapport au test de la tolérance à l’insuline, ces tests sont moins probants pour le diagnostic.

Carence en hormone de croissance chez les enfants
25–35 µg/kg de poids corporel par jour (0,07–0,1 UI/kg/jour) ou 0,7–1,0 mg/m² de surface corporelle, par jour (2–3 UI/m²/jour).

Syndrome de Turner et syndrome de Noonan
Jusqu’à 67 µg/kg de poids corporel par jour (0,2 UI/kg/jour) ou 2,0 mg/m² de surface corporelle par jour (6 UI/m²/jour).
Le traitement doit être initié avant la puberté.

Insuffisance rénale chronique
50 µg/kg de poids corporel par jour (0,14 UI/kg/jour) ou 1,4 mg/m² de surface corporelle par jour (4,3 UI/m²/jour).
Chez les enfants souffrant d’une insuffisance rénale chronique, le traitement devrait être initié aussi tôt que possible après le diagnostic du retard de croissance. Le traitement doit être interrompu après une transplantation rénale.

Enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA)
33–67 µg/kg de poids corporel par jour (0,1–0,2 UI/kg/jour) ou 1–2 mg/m² de surface corporelle par jour (3–6 UI/m²/jour).
Le traitement doit être arrêté après la première année de traitement, lorsque le SDS de la vitesse de croissance est inférieur à +1.
Le traitement doit être arrêté lorsque la vitesse de croissance est <2 cm/année, et, si une confirmation est nécessaire, lorsque l’âge osseux est >14 ans chez les filles ou >16 ans chez les garçons, ce qui correspond à la fermeture de la plaque de croissance épiphysaire.
L’injection sous-cutanée est le mode d’administration recommandé: quelques études ont montré qu’un remplacement de l’injection i.m. par l’injection s.c. entraîne une accélération de la croissance en l’espace d’une année. Par ailleurs, une injection i.m. provoque un taux sérique d’hormone de croissance élevé, supra-physiologique, mais bref. L’injection s.c. permet d’atteindre des concentrations sériques plus régulières, correspondant mieux aux valeurs physiologiques. Lors de l’injection s.c., le site d’injection doit être changé entre chaque injection, afin d’éviter l’apparition d’une lipoatrophie.
Durée du traitement: la durée du traitement généralement mené en continu durant plusieurs années dépend de l’évolution de la taille corporelle et de l’objectif thérapeutique prévu.
Une augmentation de la taille ne peut être attendue que si les épiphyses ne sont pas encore fermées. Chez les enfants atteints d’une insuffisance rénale chronique, le traitement à Norditropine doit être arrêté lors d’une transplantation rénale.

Carence en hormone de croissance chez l’adulte
La posologie doit être adaptée de manière individuelle aux besoins de chaque patient. Il est recommandé d’initier le traitement avec une dose faible de 0,15 mg/jour (0,45 UI/jour). Cette dose devrait être augmentée par paliers mensuels, en fonction des résultats thérapeutique atteints, de l’apparition d’effets secondaires et de l’IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) dans le sérum. La dose nécessaire baisse avec l’âge. La dose d’entretien varie fortement d’un sujet à l’autre, mais ne devrait que rarement dépasser 1,0 mg/jour (3 UI/jour). La durée du traitement chez l’adulte n’est pas déterminée. Un spécialiste devra vérifier, à des intervalles d’une année, si le traitement apporte le bénéfice clinique escompté et donc si la poursuite du traitement est utile. La posologie doit être contrôlée sur la base de mesures de l’IGF-I.
On ne dispose d’aucune expérience avec des posologies supérieures à 1 mg/jour.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients conformément à la composition.
Présence d’une tumeur active et/ou de lésions intracrâniennes actives; thérapie anti-tumorale; en cas de récidive, le traitement doit être interrompu.
Les patients souffrant d’une maladie critique avec complications après une chirurgie cardiaque ou abdominale ouverte, un polytraumatisme ou une insuffisance respiratoire aiguë, ne devraient pas commencer de thérapie aux hormones de croissance.
Grossesse, allaitement.
Chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi, atteints d’obésité sévère ou d’insuffisance respiratoire.
Chez les enfants atteints d’affections rénales chroniques, le traitement à Norditropine devrait être arrêté lors d’une transplantation rénale.
Chez les patients atteints de rétinopathie diabétique proliférative ou pré-proliférative.

Mises en garde et précautions

En raison de l’effet diabétogène de l’hormone de croissance, Norditropine doit être utilisé avec précaution chez les patients qui souffrent d’un diabète sucré ou qui y sont génétiquement prédisposés. Il est conseillé d’effectuer régulièrement, chez tous les patients, un contrôle de la glycosurie. Les signes d’une éventuelle intolérance au glucose doivent également être surveillés. Chez les patients traités à l’insuline, une augmentation de la dose d’insuline peut être nécessaire.
Les taux sériques de thyroxine peuvent diminuer au cours d’un traitement à Norditropine, en raison de l’augmentation de la désiodation périphérique de T4 en T3. Surtout chez les patients souffrant d’une affection hypophysaire à un stade avancé, une hypothyroïdie peut apparaître. Les patientes souffrant d’un syndrome de Turner présentent un risque plus élevé de développer une hypothyroïdie primaire accompagnée de la formation d’anticorps anti-thyroïde. Une hypothyroïdie altère l’effet de Norditropine. Par conséquent, il convient d’effectuer des tests réguliers de la fonction thyroïdienne chez les patients, et si nécessaire, d’administrer des hormones thyroïdiennes.
En cas de traitement d’une carence en hormone de croissance suite à une thérapie anti-tumorale, le patient doit être attentivement suivi quant à d’éventuelles récidives.
En présence d’une insuffisance complète ou partielle de l’adénohypophyse, une thérapie de substitution par des hormones supplémentaires (p.ex. des glucocorticoïdes) peut être nécessaire. Dans ce cas, la dose de cette thérapie complémentaire doit être réglée de manière particulièrement soigneuse pour éviter une inhibition de la croissance.
De récents rapports ont attiré l’attention sur une possible association entre une thérapie par l’hormone de croissance et une leucémie aiguë chez des enfants présentant une carence en hormone de croissance. A l’heure actuelle, il n’est cependant pas possible d’en tirer des conclusions définitives. L’incidence d’une leucémie semble être augmentée d’une à deux fois chez les enfants traités par l’hormone de croissance. Les connaissances actuelles ne permettent cependant pas d’en conclure que la thérapie par l’hormone de croissance en soit responsable. Une surveillance soigneuse et prolongée des patients traités à l’hormone de croissance est cependant conseillée.
Certains groupes de patients, qui sont traités à l’hormone de croissance pour des cas rares, y compris des patients atteints de trisomie 21, du syndrome de Bloom ou d’une anémie de Fanconi, sont naturellement exposés à un risque de leucémie. On ignore si un traitement à l’hormone de croissance entraîne un risque plus élevé de cancer chez les patients atteints de trisomie 21, du syndrome de Bloom ou d’une anémie de Fanconi.
Chez les patients complètement remis d’une tumeur ou d’une affection maligne, aucune élévation du taux de récidive n’a pu être observée lorsqu’ils avaient ensuite reçu des hormones de croissance. Il convient toutefois de surveiller ces patients de manière particulièrement attentive lorsqu’ils reçoivent Norditropine.
Chez les enfants, un effet sur la croissance n’est attendu que jusqu’à la fermeture des plaques de croissance épiphysaire.
Un glissement de l’épiphyse fémorale supérieure sur sa métaphyse (Epiphyseolysis capitis femoris) peut se produire chez les patients présentant des troubles endocriniens, et la maladie de Legg-Perthes-Calvé peut se manifester plus souvent chez les patients de petite taille. Cela peut se traduire par une claudication, des douleurs de la hanche ou des genoux. Le médecin ainsi que les parents doivent rester attentifs à l’apparition de ces symptômes.
Une scoliose peut s’aggraver chez tout enfant en phase de croissance rapide. Durant le traitement, l’apparition des signes d’une scoliose devrait être contrôlée. Il ne s’est toutefois pas avéré que l’hormone de croissance elle-même augmente le nombre de nouveaux cas de scoliose ou qu’elle aggrave leur degré de gravité.
La fonction rénale se détériore normalement chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale chronique. Au cours d’une thérapie à Norditropine, la fonction rénale doit être contrôlée quant à une aggravation excessive, ou à une augmentation du taux de filtration glomérulaire (ce qui pourrait être attribué à une hyperfiltration).
On ne dispose pas de donnée sur l’efficacité à long terme de l’hormone de croissance ni pour le syndrome de Turner ni pour l’insuffisance rénale chronique, et le traitement des patients doit être effectué sous surveillance médicale stricte. Le traitement de l’insuffisance rénale chronique devrait être poursuivi comme d’habitude pendant la thérapie à l’hormone de croissance.
En cas de céphalées sévères et fréquentes, de troubles visuels, de nausées et/ou de vomissements, un examen ophtalmique est recommandé pour rechercher un éventuel oedème papillaire. Lorsque la présence d’un oedème papillaire est confirmée, il convient de vérifier la présence d’une pseudotumeur cérébrale (hypertension intracrânienne bénigne), et si cette affection est effectivement présente, le traitement à l’hormone de croissance doit être interrompu. Il n’existe actuellement pas suffisamment d’indices pour une prise de décision clinique chez les patients dont la pression intracrânienne est revenue à la normale. Si le traitement à l’hormone de croissance est repris, une surveillance attentive des signes d’une augmentation de la pression intracrânienne est nécessaire.
On ne dispose actuellement que de peu d’expériences avec le traitement de patients âgés de plus de 60 ans. Les expériences faites avec un traitement chez les adultes pendant une durée supérieure à 5 ans sont limitées.
Chez les enfants atteints d’un retard de croissance intra-utérin (SGA), il faudrait exclure, avant le début du traitement, la présence d’autres raisons médicales ou de traitements qui pourraient expliquer le trouble de la croissance.
Chez les enfants atteints d’un retard de croissance intra-utérin (SGA), il est recommandé de mesurer les taux d’insuline et la glycémie à jeun, avant le début du traitement, et de répéter ces mesures chaque année. Chez les patients exposés à un risque élevé de développement de diabète sucré (p.ex. prédisposition familiale pour le diabète, obésité, résistance sévère à l’insuline, acanthosis nigricans), il faut réaliser une épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale (OGTT). En présence d’un diabète manifeste, il ne faudrait pas administrer d’hormone de croissance.
Chez les enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA), il est recommandé de mesurer le taux d’IGF-I avant le début du traitement et ensuite deux fois par année. Si le taux d’IGF-I dépasse, de manière répétée, de plus de +2 SD les valeurs normales relatives à l’âge et au stade de la puberté, le rapport IGF-I/IGFBP-3 pourrait être pris en compte dans l’adaptation de la dose.
Les expériences avec l’instauration du traitement chez des enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA) autour du moment du début de la puberté sont limitées. C’est pourquoi il n’est pas recommandé de débuter le traitement autour du moment du début de la puberté.
Le gain en termes d’augmentation de la taille obtenu grâce au traitement d’enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA) peut être partiellement perdu si le traitement est terminé avant que la taille finale n’ait été atteinte.
Il existe des rapports de cas de décès après un début de traitement à l’hormone de croissance chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Prader-Willi, chez lesquels Norditropine n’est pas autorisé et qui présentent un ou plusieurs facteurs de risque suivants: obésité sévère, antécédents d’une obstruction des voies respiratoires supérieures ou d’apnées du sommeil, ou infection respiratoire non reconnue. Les patients du sexe masculin sont probablement exposés à un risque plus élevé que les femmes. Les patients atteints du syndrome de Prader-Williy devraient être examinés avant le début du traitement à l’hormone de croissance quant à la présence de signes d’obstruction des voies respiratoires supérieures ou d’apnées du sommeil. Lorsque des patients présentent un des signes d’une obstruction des voies respiratoires supérieures (y compris ronflement intense) et/ou des dyspnées du sommeil, le traitement doit être arrêté. Tous les patients atteints du syndrome de Prader-Willi sous traitement à l’hormone de croissance devraient également être soumis à un contrôle efficace du poids et surveillés quant aux signes d’infection respiratoire.

Interactions

Une thérapie simultanée par des glucocorticoïdes peut réduire l’effet de Norditropine sur la croissance. Une carence simultanée en hormone thyroïdienne réduit l’effet de l’hormone de croissance. En outre, les substances ci-après peuvent influencer l’effet de l’hormone de croissance: les gonadotrophines, les oestrogènes, les androgènes, les anabolisants et les hormones thyroïdiennes.

Grossesse/Allaitement

Les études contrôlées chez la femme ou chez l’animal ne sont pas disponibles. En raison de l’effet incertain d’une poussée de la concentration de l’hormone de croissance sur les différents stades de l’embryogenèse ou de la croissance foetale, Norditropine ne doit pas être administré pendant la grossesse. Les patientes doivent éviter les grossesses au cours de la thérapie à Norditropine et bénéficier de conseils relatifs à l’usage d’une méthode de contraception non hormonale. On ne dispose pas de donnée quant au passage de l’hormone de croissance dans le lait maternel. Par précaution, il faut sevrer l’enfant lors de l’administration de ce médicament.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Norditropine n’exerce aucun effet ou alors un effet négligeable sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les patients atteints d’un déficit de l’hormone de croissance se distinguent par un déficit du volume extracellulaire. Lorsqu’un traitement à la somatropine est instauré, ce déficit est levé. Surtout chez les adultes, une rétention liquidienne accompagnée d’un oedème périphérique peut apparaître. Le syndrome du tunnel carpien est rare, mais peut apparaître chez les adultes. Les symptômes sont habituellement passagers, dose-dépendants, et peuvent imposer une réduction de la dose.
De légères douleurs articulaires, des douleurs musculaires ainsi que des paresthésies peuvent apparaître.
Les effets indésirables mentionnés ont été observés au cours d’études cliniques et d’études de post-marketing:

Au cours d’études cliniques
Fréquents (>1/100, <1/10): chez les adultes, céphalées et paresthésies.
Occasionnels (>1/1’000, <1/100): chez les adultes, syndrome du tunnel carpien.
Chez les enfants, céphalées.

Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels (>1/1’000, <1/100): chez les adultes, prurit.
Rares (>1/10’000, <1/1’000): chez les enfants, éruption cutanée.

Troubles fonctionnels de l’appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
Fréquents (>1/100, <1/10): chez les adultes, douleurs articulaires, rigidité des articulations et douleurs musculaires.
Occasionnels (>1/1’000, <1/100): chez les adultes, rigidité musculaire.
Très rares (<1/10’000): chez les enfants, douleurs articulaires et musculaires.

Troubles généraux et réactions au site d’injection
Très fréquents (>1/10): chez les adultes, oedèmes périphériques.
Fréquents (>1/100, <1/10): chez les adultes, oedèmes généralisés.
Occasionnels (>1/1’000, <1/100): chez les adultes et les enfants, douleurs au site d’injection. Chez les enfants, réactions au site d’injection.
Très rares (<1/10’000): chez les enfants, oedèmes périphériques et augmentation de la transpiration.

Expériences de post-marketing
Quelques rares cas de diabète de type 2 ont été rapportés, mais la majeure partie de la littérature disponible ne montre pas de hausse de l’incidence des cas de diabète susceptible d’être attribuée à un traitement à la somatropine.
Quelques très rares cas de diminution du taux sérique de thyroxine durant un traitement à Norditropine ont été rapportés. Une augmentation des taux sanguins de la phosphatase alcaline peut être observée durant le traitement à Norditropine.

Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
Dans de très rares cas, une hausse de la croissance de nævi pigmentés préexistants a été rapportée sous le traitement à l’hormone de croissance. Il n’existe cependant aucune preuve laissant supposer qu’une thérapie à l’hormone de croissance entraîne un risque plus élevé de croissance de nævi pigmentés préexistants.

Troubles fonctionnels du système reproductif et de la poitrine
Une gynécomastie a été observée dans de très rares cas sous une thérapie à l’hormone de croissance. Quelques cas ont toutefois régressé spontanément, bien que la thérapie à l’hormone de croissance ait été poursuivie.

Troubles du système nerveux
Dans de très rares cas, une hypertension intra-crânienne bénigne a été rapportée.
On a observé dans de rares cas des anticorps contre la somatropine durant le traitement à Norditropine (au cours d’études cliniques). Les anticorps présentaient cependant un titre bas ainsi qu’une capacité de liaison faible et n’ont eu aucun effet sur l’action de Norditropine.
Il existe des rapports de cas d’apnées du sommeil et de morts subites chez des patients atteints du syndrome de Prader-Willi soumis à un traitement à l’hormone de croissance. Norditropine n’est pas indiqué pour le traitement de patients atteints du syndrome de Prader-Willi.

Surdosage

Un surdosage de courte durée peut provoquer, dans un premier temps, des réactions hypoglycémiques, puis des hyperglycémies. Les bas taux sanguins de sucre ont été constatés uniquement par des méthodes biochimiques, mais n’ont donné lieu à aucun symptôme clinique. Un surdosage de longue durée pourrait provoquer des symptômes d’une acromégalie. Ces symptômes n’ont pas été rapportés jusqu’à présent pour les indications enregistrées.

Propriétés/Effets

Code ATC: H01AC01
Norditropine est une hormone de croissance humaine produite par génie génétique (somatropinum humanum), identique à l’hormone extraite de l’hypophyse humaine composée d’une chaîne peptidique de 191 acides aminés. Les études de pharmacologie animale et clinique ont confirmé que Norditropine produit les mêmes effets thérapeutiques que l’hormone de croissance extraite de l’hypophyse humaine. Norditropine est injecté par voie s.c., alors que l’administration par voie i.m. n’est plus considérée comme adéquate.

Pharmacodynamie
Le principal effet de l’hormone de croissance est la stimulation de la croissance osseuse et corporelle, ainsi que d’autres effets métaboliques significatifs.
La somatropine exerce la plupart de ses effets de manière indirecte par l’intermédiaire du facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF-I). L’IGF est produit dans de nombreux tissus de l’organisme, mais principalement dans le foie. Plus de 90% du IGF-I est lié à des protéines de liaison (IGF-BP), dont le IGF-BP-3 est la plus importante.

Efficacité clinique
Chez les adultes, les résultats d’études cliniques (au total 303 patients dans 7 études contrôlées par placebo avec divers paramètres mesurés) variaient et n’étaient pour la plupart pas cliniquement significatifs. Les paramètres présentés ci-après ont subi des influences allant plutôt dans les sens suivants:
Obésité centrale: est légèrement diminuée.
Masse exempte de graisse: est légèrement augmentée.
Masse totale de graisse: n’est pas modifiée.
Densité osseuse (BMD): après une légère dégradation initiale, une augmentation apparaît généralement après 1 à 2 ans. On ne dispose d’aucune donnée sur des fractures.
Lipides plasmatiques: diminution du cholestérol total et du LDL, augmentation du HDL. La signification clinique de ces modifications n’est pas connue.
Force musculaire et performances cardiaques: pas d’influence.
Qualité de vie subjective: influence variable non significative.
Mortalité (totale et cardiovasculaire): on ne dispose d’aucune donnée.

Enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA)
Dans une population de 58 enfants ne présentant pas de déficit de l’hormone de croissance, avec un retard de croissance intra-utérin et une taille corporelle inférieure à – 2SDS (Standard Deviation Score) au début du traitement, il a pu être démontré qu’un traitement continu à Norditropine, avec 0,033 mg/kg/jour (3 UI) ou 0,067 mg/kg/jour (6 UI), entraîne une augmentation marquée de la taille corporelle SDS durant la première année de traitement. La taille corporelle SDS était statistiquement significativement différente de la taille SDS au début de l’étude et supérieure durant les 7 années à toutes les valeurs mesurées avant le début de l’étude (modification de la taille corporelle SDS), ce qui confirme l’effet à long terme du traitement à l’hormone de croissance.
Les patients ont été admis à participer aux études aux conditions ci-après (critères d’inclusion): taille à la naissance <P3 pour SGA, par de rattrapage de la croissance (obtention d’une taille corporelle ≥P3) au cours des deux premières années de vie ou plus tard, vitesse de croissance (cm/an) par rapport à l’âge chronologique <P50, âge chronologique au début du traitement: filles 3,00 à 8,99 ans, garçons: 3,00 à 10,99 ans.

Modification de la taille SDS (jusqu’à 7 ans)
Modification de la taille SDS par rapport à la valeur initiale (intervalle de confiance évalué +/- 95%).

Nombre d’années du traitement à l’hormone de croissance
L’effet de rattrapage initial était plus élevé avec 0,067 mg/kg/jour qu’avec 0,033 mg/kg/jour. La différence entre les groupes de doses était statistiquement significative durant l’année 1 et 2 en termes de modification de la taille corporelle SDS.

Taille corporelle SDS (jusqu’à 8 ans)
La taille SDS moyenne était initialement inférieure à la fourchette de référence, avec une taille corporelle SDS moyenne de –3,1. Après 2 ans de traitement à l’hormone de croissance, la taille corporelle SDS moyenne se situait à l’intérieur de la fourchette de référence d’enfants de taille normale et était encore plus proche des valeurs situées à l’intérieur de la fourchette de référence plus étroite après 8 années de traitement. Avec 0,067 mg/kg/jour, une augmentation plus statistiquement significative de la taille corporelle SDS a été observée qu’avec 0,033 mg/kg/jour.
Chez 39 enfants de la population mentionnée plus haut, les investigateurs ont évalué l’effet à long terme d’un traitement continu sur (quasiment) la taille finale. La modification moyenne estimée de la taille corporelle par rapport au début du traitement était de + 1,56 SDS et de + 2,09 SDS et la taille finale estimée était de –1,50 SDS et de ­–0,99 SDS respectivement dans le groupe sous 0,033 mg/kg/jour et le groupe sous 0,067 mg/kg/jour. La différence entre les deux groupes de doses n’était pas statistiquement significative, mais une corrélation négative significative entre la modification de la taille corporelle et l’âge au début du traitement a été observée. Cela laisse supposer qu’un début précoce du traitement permet une augmentation plus importante de la taille corporelle. Les données sur la sécurité à long terme sont encore limitées.

Pharmacocinétique

Après perfusion i.v. de Norditropine SimpleXx (33 ng/kg/min en l’espace de 3 heures) chez des patients souffrant d’un déficit d’hormone de croissance, une demi-vie d’élimination (t) de 21,7 ± 1,7 min., un taux de clearance métabolique de 2,33 ± 0,58 ml/kg/min et un volume de distribution de 67,6 ± 14,6 ml/kg ont été mesurés.
Après injection sous-cutanée de Norditropine SimpleXx (2,5 mg/m²) à 31 volontaires sains (soumis à une suppression de la somatropine endogène par une perfusion continue de somatostatine), les résultats ci-après ont été observés: la concentration maximale de l’hormone de croissance humaine (42 à 46 ng/ml) était atteinte au bout de 4 heures environ. Ensuite, la concentration avait diminué avec une demi-vie de 2,6 heures environ.
Norditropine s’est avéré biologiquement équivalente à l’hormone de croissance endogène.

Données précliniques

Des études sur l’emploi de Norditropine chez des souris, des rats et des singes n’ont pas montré de résultat toxicologique significatif. Aucun potentiel mutagène n’a été trouvé.
Les effets pharmacologiques généraux sur le SNC, le système cardiovasculaire et respiratoire après l’emploi de Norditropine SimpleXx avec et sans dégradation forcée ont été évalués chez des souris et des rats; la fonction rénale a également été contrôlée. Le produit de dégradation ne montre aucune différence en termes d’effets par rapport à Norditropine SimpleXx et Norditropine. Les trois préparations ont démontré la diminution dépendante de la dose attendue du volume urinaire et une rétention d’ions sodiques et chlorures.
Des études sur des rats ont montré que les propriétés pharmacocinétiques de Norditropine SimpleXx et Nordi­tropine sont similaires. De même, le produit de dégradation de Norditropine SimpleXx s’est avéré bioéquivalent à Norditropine SimpleXx.
Des études de toxicité et de tolérance locale après des administrations uniques et répétées de Norditropine SimpleXx ou du produit de dégradation n’ont montré aucun effet toxique et aucun effet dommageable sur le tissu musculaire.
La toxicité du poloxamer 188 a été testée sur des souris, des rats, des lapins et des chiens. Les études n’ont mis en évidence aucun résultat de portée toxicologique. Le poloxamer 188 est absorbé rapidement, et aucune rétention significative de la dose au site d’injection n’a pu être mise en évidence. Le poloxamer 188 est principalement éliminé avec les urines.

Remarques particulières

Etant donné qu’aucune étude de compatibilité n’a été réalisée, ce médicament ne peut pas être mélangé à d’autres médicaments.

Conservation
La durée de conservation est de 2 ans. Norditropine ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption «Exp.» indiquée sur l’emballage.

Conservation après ouverture/Préparation
Norditropine SimpleXx 5 mg et 10 mg/Norditropine Nordi­Flex/Norditropine FlexPro 5 mg et 10 mg: après ouverture, peuvent être conservés au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pendant 4 semaines (28 jours) ou à une température inférieure à 25 °C pendant 3 semaines (21 jours).
Norditropine SimpleXx 15 mg/Norditropine NordiFlex/Nor­ditropine FlexPro 15 mg: après ouverture, peuvent être conservés au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pendant 4 semaines (28 jours).

Remarques concernant le stockage
Norditropine doit être conservé au réfrigérateur, à une température située entre 2 et 8 °C. Tenir à l’abri de la lumière directe et du gel!

Remarques concernant la manipulation
Les patients devraient savoir qu’il faut se laver soigneusement les mains au savon et à l’eau et/ou à des produits désinfectants avant tout contact à Norditropine. Norditropine ne doit pas être agité vigoureusement. Norditropine ne doit être utilisé que si la solution injectable d’hormone de croissance est limpide et incolore.
Norditropine SimpleXx 5 mg, 10 mg et 15 mg sont destinés à l’emploi avec le NordiPen 5, 10 et 15. Le mode d’emploi pour l’utilisation de Norditropine SimpleXx dans le NordiPen se trouve dans l’emballage de l’appareil d’injection.

Norditropine NordiFlex/Norditropine FlexPro
Norditropine NordiFlex/Norditropine FlexPro est un injecteur resp. un stylo prérempli, qui doit être utilisé avec des aiguilles NovoFine® à usage unique. Cet injecteur resp. stylo prérempli permet l’administration d’un maximum de 1,5 mg/3,0 mg/4,5 mg resp. 2,0 mg/4,0 mg/8,0 mg d’hormone de croissance par dose, à des paliers de 0,025 mg/ 0,050 mg/ 0,075 mg resp. 0,025 mg/0,050 mg/0,1 mg. Le mode d’emploi exact se trouve dans l’emballage. Les patients devraient être instruits du fait qu’ils doivent lire attentivement le mode d’emploi.
Pour assurer un dosage correct et éviter l’injection d’air, il convient de vérifier, avant la première injection, si la solution s’écoule correctement. Norditropine NordiFlex/Nordi­tropine FlexPro ne doit pas être utilisé si une goutte d’hormone de croissance n’apparaît pas à la pointe de l’aiguille d’injection.
La dose est sélectionnée en tournant le bouton de sélection de la dose jusqu’à l’apparition de la dose souhaitée dans la fenêtre du réceptacle. Lorsqu’une dose erronée a été sélectionnée, celle-ci peut être corrigée en tournant le bouton de sélection de la dose dans l’autre sens. Pour injecter la dose, il faut actionner le bouton-poussoir.
Afin de vérifier si la solution est limpide et incolore, il faut tourner une à deux fois l’injecteur dans les deux sens, de sorte que la cartouche se trouve alternativement en haut et en bas.

Numéro d’autorisation

55022, 57071, 60469 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma SA, 8700 Küsnacht/ZH.

Mise à jour de l’information

Mars 2010.