CompositionPrincipes actifs
Sertraline sous forme de chlorhydrate de sertraline.
Excipients
Lactose monohydrate 80 mg, cellulose microcristalline, povidone K 30, carboxyméthylcellulose sodique, hypromellose, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E 171), talc, propylène glycol (E 1520).
1 comprimé pelliculé contient 0.16 mg (0.007 mmol) de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiDépression
Sertraline Spirig HC est indiqué pour le traitement des symptômes de la dépression légère à modérée, de même que pour la prévention d'une rechute de l'épisode dépressif initial ou de l'apparition de nouveaux épisodes (prévention des récidives) chez des patients ambulatoires.
Les données chez les patients hospitalisés présentant une dépression grave et un risque élevé de suicide sont insuffisantes.
Troubles obsessionnels compulsifs
Sertraline Spirig HC est indiqué pour le traitement et la prévention (secondaire) des troubles obsessionnels compulsifs chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 6 ans. En présence de troubles obsessionnels compulsifs ayant initialement répondu au traitement, on a constaté une efficacité, une sécurité et une tolérance durables au cours d'un traitement par la sertraline d'une durée allant jusqu'à deux ans.
Troubles paniques
Sertraline Spirig HC est indiqué pour le traitement des troubles paniques, avec ou sans agoraphobie.
Stress post-traumatique
Sertraline Spirig HC est indiqué pour atténuer les symptômes des formes chroniques de stress post-traumatique.
Phobie sociale
Sertraline Spirig HC est indiqué pour le traitement de la phobie sociale. L'efficacité à long terme (plus de 24 semaines) pour le traitement de la phobie sociale n'est pas encore établie.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Sertraline Spirig HC doit être pris une fois par jour, soit le matin, soit le soir, pendant ou en dehors des repas. Les comprimés pelliculés présentent une rainure et peuvent être divisés pour réduire la posologie de moitié.
L'effet thérapeutique du médicament peut apparaître en l'espace de 7 jours, mais il faut généralement 2 à 4 semaines de traitement pour que l'effet maximal soit atteint (et souvent davantage en cas de troubles obsessionnels compulsifs).
Compte tenu de la demi-vie d'élimination de la sertraline, environ 24 heures, les modifications de la posologie ne doivent pas avoir lieu plus souvent qu'une fois par semaine.
Lorsque la réponse thérapeutique optimale a été atteinte, le traitement doit être poursuivi à la dose efficace la plus faible.
La dose journalière est déterminée par la réponse individuelle du patient. Habituellement, les doses suivantes sont recommandées:
Adultes
Dépression
Une dose de sertraline de 50 mg/jour (1 comprimé pelliculé) est recommandée au début du traitement de la dépression, ainsi que comme dose thérapeutique usuelle.
Si la réponse est insuffisante, mais le médicament bien toléré, la dose pourra être augmentée par paliers ne dépassant pas 50 mg par semaine, jusqu'à la dose maximale de 200 mg par jour.
Dans le cadre d'études cliniques sur la dépression, des doses journalières allant jusqu'à 200 mg ont été administrées. L'effet d'une dose quotidienne de 50 mg était cependant similaire à celui de doses journalières plus élevées.
Troubles obsessionnels compulsifs
La dose initiale usuelle est de 50 mg/jour (1 comprimé pelliculé). Si la réponse est insuffisante, mais le médicament bien toléré, la dose pourra être augmentée par paliers ne dépassant pas 50 mg par semaine, jusqu'à la dose maximale de 200 mg par jour.
Pour le traitement des troubles obsessionnels compulsifs, la dose efficace minimale recommandée est de 50 mg/jour.
Troubles paniques
Le traitement doit débuter par une dose de 25 mg/jour (½ comprimé pelliculé) qui sera augmentée à 50 mg/jour après une semaine. Si la réponse est insuffisante, mais le médicament bien toléré, la dose pourra être augmentée par paliers ne dépassant pas 50 mg par semaine, jusqu'à la dose maximale de 200 mg par jour.
Pour le traitement des troubles paniques, la dose efficace minimale recommandée est de 50 mg/jour.
Stress post-traumatique
Le traitement doit débuter par une dose de 25 mg/jour (½ comprimé pelliculé) qui sera augmentée à 50 mg/jour après une semaine. Si la réponse est insuffisante, mais le médicament bien toléré, la dose pourra être augmentée par paliers ne dépassant pas 50 mg par semaine, jusqu'à la dose maximale de 200 mg par jour.
L'expérience acquise dans le traitement médicamenteux à long terme du stress post-traumatique chronique est encore limitée. Par conséquent, le bénéfice du traitement par Sertraline Spirig HC doit être vérifié périodiquement chez chaque patient.
Phobie sociale
Le traitement devra débuter par une dose de 25 mg/jour (½ comprimé pelliculé) qui sera augmentée à 50 mg/jour après une semaine. Si la réponse est insuffisante, mais le médicament bien toléré, la dose pourra être augmentée, par paliers ne dépassant pas 50 mg par semaine, jusqu'à la dose maximale de 200 mg par jour.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, Sertraline Spirig HC doit être administré avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh Class A+B), la posologie doit être réduite de moitié au moins. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh Class C), l'administration de Sertraline Spirig HC est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Patients âgés
La posologie sera la même que celle recommandée pour l'adulte.
Enfants à partir de 6 ans et adolescents
Chez les adolescents de 13 à 17 ans atteints de troubles obsessionnels compulsifs, la dose initiale recommandée est de 50 mg/jour (1 comprimé pelliculé). Chez les enfants de 6 à 12 ans atteints de troubles obsessionnels compulsifs, la dose initiale recommandée est de 25 mg/jour (½ comprimé pelliculé). Celle-ci sera augmentée à 50 mg/jour après une semaine. Si la réponse à une dose de 50 mg/jour est insuffisante, la dose peut être augmentée par palier de 50 mg pour atteindre 200 mg par jour. Lorsque la dose est augmentée à plus de 50 mg jour, il convient cependant de tenir compte du poids corporel des enfants, inférieur à celui des adultes, afin d'éviter une posologie trop élevée. Compte tenu de la demi-vie d'élimination qui est d'environ 24 heures, l'intervalle entre les augmentations de la dose ne doit pas être inférieur à une semaine.
La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont été étudiées en pédiatrie que chez des patients présentant des troubles obsessionnels compulsifs. Le risque potentiel doit être évalué par rapport au bénéfice clinique avant l'administration de Sertraline Spirig HC chez les enfants ou les adolescents (voir «Mises en garde et précautions»).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Sertraline Spirig HC n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 6 ans. Par conséquent, l'utilisation pour cette classe d'âge n'est pas recommandée.
Pour le traitement d'une dépression, l'utilisation de Sertraline Spirig HC n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans du fait d'un risque de suicide potentiellement élevé dans cette classe d'âge (voir «Mises en garde et précautions»).
Arrêt du traitement
Il est recommandé de ne pas arrêter le traitement brutalement, mais de diminuer progressivement la dose, si possible (voir «Mises en garde et précautions»).
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Prise concomitante de sertraline et d'inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) (voir «Mises en garde et précautions»).
Utilisation simultanée de pimozide (voir «Interactions»).
Épilepsie instable.
Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh Class C).
Mises en garde et précautionsAllongement de l'intervalle QTc/torsades de pointe (TdP)
Après mise sur le marché, des cas d'allongement de l'intervalle QTc et de torsades de pointes (TdP) ont été observés lors d'un traitement par la sertraline. La majorité des cas est survenue chez des patients présentant d'autres facteurs de risques d'allongement de l'intervalle QTc/ de TdP. La sertraline ne doit de ce fait être utilisée qu'avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risques d'un allongement de l'intervalle QTc (par ex. syndrome du QT long congénital, hypokaliémie). Le risque d'un allongement de l'intervalle QTc et/ou d'arythmie ventriculaire (par ex. TdP) est également accru en cas de prise simultanée d'autres médicaments qui peuvent provoquer un allongement de l'intervalle QTc (par ex. certains antipsychotiques et antibiotiques). Voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique».
Syndrome sérotoninergique ou syndrome neuroleptique malin
Des cas de développement d'un syndrome d'issue potentiellement fatale tel que le syndrome sérotoninergique (SS) ou le syndrome neuroleptique malin (SNM) ont été rapportés avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), y compris la sertraline. Le risque de SS ou de SNM sous ISRS est augmenté en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments sérotoninergiques (par ex. les amphétamines, le méthylphénidate, le dextrométhorphane, le fentanyl, la méthadone, le tapentadol, le tramadol, la buprénorphine ou les triptans), de médicaments influençant le métabolisme de la sérotonine (tels que le millepertuis, les inhibiteurs de la MAO, voir la rubrique s'y rapportant), d'antipsychotiques ou d'autres antagonistes de la dopamine. Les symptômes de SS peuvent comprendre des modifications de l'état psychique (par ex. agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonome (par ex. tachycardie, labilité de la tension artérielle, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par ex. hyperréflexie, manque de coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par ex. nausées, vomissements, diarrhées). Certains signes d'un SS, tels que l'hyperthermie, la raideur musculaire, l'instabilité végétative avec de possibles variations rapides des signes vitaux et des modifications de l'état psychique, ressemblent à ceux d'un SNM. Les patients doivent être surveillés afin de détecter la survenue de signes ou de symptômes de SS ou de SNM.
IMAO
Des réactions graves, parfois d'issue fatale, ont été observées chez des patients recevant simultanément de la sertraline et des IMAO, y compris la sélégiline, un IMAO-B sélectif, le moclobémide, un IMAO-A réversible, et d'autres IMAO (par ex. le linézolide [un antibiotique qui est un IMAO réversible non sélectif] ou le bleu de méthylène). Dans quelques cas sont apparus des signes de syndrome sérotoninergique dont les symptômes regroupent hyperthermie, rigidité, crampes musculaires, labilité végétative avec d'éventuelles variations rapides des signes vitaux, modifications de l'état de conscience, y compris états confusionnels, irritabilité et agitation extrême susceptible de progresser vers le délire et le coma.
En conséquence, la sertraline ne doit pas être administrée en même temps que des IMAO, ni dans les 14 jours qui suivent l'arrêt d'un traitement par des IMAO. De même, un délai d'au moins 14 jours devra être respecté entre l'arrêt d'un traitement par la sertraline et le début du traitement par IMAO (voir «Contre-indications»).
Autres médicaments sérotoninergiques
En raison d'une éventuelle interaction pharmacodynamique, la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de sertraline et d'autres médicaments qui renforcent l'effet de la transmission neuronale sérotoninergique, tels que d'autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les amphétamines, la fenfluramine, le fentanyl, le lithium, la sibutramine, les agonistes de la 5-HT (triptans), la buprénorphine, le L-tryptophane, ou le millepertuis (Hypericum perforatum). Il convient de renoncer à une telle association chaque fois que c'est possible (voir «Interactions»).
Risque de suicide
En cas d'affection dépressive chez l'adulte de même que chez le patient pédiatrique, le risque de suicide est augmenté, et cela même sous traitement, tant qu'une amélioration significative de la symptomatologie dépressive n'est pas survenue. En conséquence, les patients doivent être surveillés étroitement au cours du traitement, et en particulier à son début ainsi qu'en cas de modification de la dose ou du schéma posologique, à la recherche de modifications du comportement et/ou de signes d'idées suicidaires ou de comportement suicidaire (suicidalité) ou de tous autres signes d'une aggravation clinique. Aucune relation de causalité entre les idées suicidaires ou le comportement suicidaire et le traitement par la sertraline n'a été démontrée. De même, les patients doivent également être surveillés étroitement après l'arrêt du traitement, car les symptômes peuvent réapparaître.
Les patients présentant des antécédents de tentatives de suicide ou les patients avec des idées suicidaires au début du traitement doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.
Une méta-analyse regroupant des études cliniques randomisées contre placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez des adultes atteints de troubles psychiatriques a montré que les patients de moins de 25 ans sous antidépresseurs présentaient un risque de comportement suicidaire plus élevé en comparaison des patients sous placebo.
L'attention des patients et des personnes qui les prennent en charge doit être attirée sur la survenue d'une éventuelle suicidalité dans le cadre d'un traitement antidépresseur. Ils doivent être informés du fait qu'en cas de constatation de tout signe d'une détérioration clinique et de modifications inhabituelles du comportement ainsi qu'en particulier en cas de survenue d'idées suicidaires ou de comportement suicidaire, le médecin traitant doit être contacté.
Compte tenu de la comorbidité prouvée entre la dépression, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles paniques, le stress post-traumatique et la phobie sociale, il est recommandé, lors du traitement des patients présentant ces troubles d'appliquer les mêmes mesures de précaution que lors du traitement de patients atteints de dépression.
Pour réduire le risque de surdosage dans une intention suicidaire, une quantité aussi réduite que possible de comprimés pelliculés, mais toutefois adaptée au patient, doit être prescrite.
Risque de comportement suicidaire chez les enfants et les adolescents
La sertraline n'est pas recommandée pour le traitement d'une dépression chez les patients de moins de 18 ans. Dans des études cliniques menées avec des antidépresseurs, une suicidalité (tentatives de suicide et idées suicidaires) ainsi qu'une attitude d'hostilité (principalement un comportement agressif et oppositionnel ainsi que des accès de colère) ont été observées plus fréquemment chez les enfants et les adolescents sous traitement par des antidépresseurs que sous placebo. Une telle attitude d'hostilité a été également rapportée de manière isolée chez des enfants présentant des troubles obsessionnels compulsifs.
Activation d'une manie/hypomanie
Au cours des études cliniques, des états maniaques ou hypomaniaques se sont manifestés chez environ 0.4% des patients traités par la sertraline.
Crises d'épilepsie
Durant les études portant sur la dépression, une crise d'épilepsie a été rapportée chez trois patients sur environ 4'000 (environ 0.08%). Aucune crise d'épilepsie n'a été observée chez les patients sous sertraline inclus dans le programme de développement clinique pour le traitement du trouble panique. Dans le cadre du programme de développement clinique pour le traitement des troubles obsessionnels compulsifs, quatre patients sur environ 1'800 exposés à la sertraline (environ 0.2%) ont présenté des crises d'épilepsie. Trois de ces patients étaient des adolescents, dont deux souffraient d'épilepsie, et un patient présentait une anamnèse familiale de crises d'épilepsie. Aucun de ces patients n'était traité par des antiépileptiques.
Les patients dont l'épilepsie est contrôlée doivent être étroitement surveillés. Le traitement par la sertraline doit impérativement être arrêté dès la survenue d'une crise épileptique.
Dysfonctions sexuelles
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) peuvent entraîner des dysfonctions sexuelles (voir «Effets indésirables»). Des cas de dysfonctions sexuelles durables ont été rapportés, dont les symptômes ont persisté malgré l'arrêt du traitement par des ISRS.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie peut être la conséquence d'un traitement par les ISRS (y compris par la sertraline) ou par les IRSN. Dans de nombreux cas, l'hyponatrémie semble être due au syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH). Des cas présentant un taux sérique inférieur à 110 mmol/l ont été signalés. Chez les patients âgés, le risque d'hyponatrémie peut être augmenté sous ISRS ou IRSN. Ce risque est également augmenté chez les patients qui prennent des diurétiques ou qui présentent une réduction du volume extracellulaire d'autre origine. Chez les patients présentant une hyponatrémie symptomatique, l'arrêt du traitement par la sertraline doit être envisagé et des mesures médicales adéquates doivent être mises en œuvre. Les symptômes de l'hyponatrémie sont les céphalées, les difficultés de concentration, les troubles de la mémoire, la confusion mentale et une sensation de faiblesse pouvant être à l'origine de chutes. Dans les cas sévères ou aigus, des hallucinations, des syncopes, des crises convulsives, un coma, un arrêt respiratoire ou un décès peuvent survenir.
Risque de saignements
Des cas de saignements anormaux, allant des ecchymoses et purpura à des événements d'issue potentiellement fatale, en passant par des saignements gastro-intestinaux et gynécologiques, ont été rapportés sous ISRS. La prudence est de rigueur chez les patients prenant des ISRS, surtout en cas d'utilisation concomitante de médicaments connus pour leurs effets sur la fonction plaquettaire (tels que les antipsychotiques atypiques et les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'acide acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)) ainsi que chez les patients présentant des antécédents de troubles de la coagulation.
Les ISRS/IRSN peuvent augmenter le risque d'hémorragie du postpartum (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»).
Diabète/Tolérance réduite au glucose
Des nouveaux cas de diabète sucré ont été rapportés chez les patients traités par des ISRS, y compris par la sertraline. En outre, une tolérance au glucose déréglée, y compris une hyperglycémie ou une hypoglycémie, a été rapportée chez certains patients, indépendamment du fait qu'ils aient été ou non atteints d'un diabète préexistant. Les patients doivent donc être surveillés pour déceler les signes potentiels de fluctuations de la glycémie. Les patients diabétiques doivent étroitement surveiller leur glycémie, car la posologie de l'insuline et/ou des antidiabétiques oraux doit éventuellement être ajustée.
Fractures osseuses
Au cours des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans ou plus, un risque accru de fractures osseuses a été observé chez les patients traités par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), y compris la sertraline, ou par des antidépresseurs tricycliques (ADT). Le mécanisme à l'origine de ce risque est inconnu.
Insuffisance hépatique
La sertraline est largement métabolisée par le foie. Une étude de pharmacocinétique a montré que, lors d'administration de doses répétées de sertraline à des insuffisants hépatiques des classes Child Pugh A et B, la demi-vie d'élimination était prolongée, et l'ASC ainsi que la Cmax étaient environ trois fois plus élevées en comparaison des valeurs observées chez les volontaires sains. La liaison aux protéines plasmatiques n'était pas significativement différente entre les deux groupes. La sertraline doit être administrée avec prudence aux patients atteints de troubles de la fonction hépatique. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh Class A+B), la posologie doit être réduite de moitié au moins (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières»). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh Class C), la sertraline ne doit pas être utilisée (voir «Contre-indications»).
Insuffisance rénale
La sertraline étant largement métabolisée par le foie, l'excrétion urinaire de la substance inchangée constitue une voie d'élimination négligeable.
La prudence s'impose toutefois chez les insuffisants rénaux (voir également «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Glaucome à angle fermé
Les ISRS, y compris la sertraline, peuvent influer sur la taille des pupilles et provoquer une mydriase. L'effet mydriatique peut potentiellement réduire l'angle de l'œil, ce qui peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire et un glaucome à angle fermé, en particulier chez les patients prédisposés. En conséquence, la sertraline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé ou des antécédents de glaucome.
Dépendance
Dans une étude randomisée en double aveugle contre placebo, dont l'objectif était de comparer le risque de pharmacodépendance à la sertraline, l'alprazolam et la D-amphétamine, la sertraline n'a pas induit, contrairement aux deux autres substances, d'effets subjectivement positifs, tels que l'euphorie, susceptibles de suggérer un risque d'abus. Avant la mise sur le marché de la sertraline, l'expérience clinique n'a montré aucune tendance en faveur d'un syndrome de sevrage ou d'un besoin impérieux du médicament également nommé «drug seeking behavior» (qui consiste par ex. à se faire établir des prescriptions par plusieurs médecins). Dans des études réalisées chez l'animal, la sertraline n'a pas montré non plus de risque d'abus semblable à celui des stimulants ou des barbituriques (sédatifs).
Tout comme pour les autres médicaments agissant sur le SNC, le médecin doit soigneusement étudier les antécédents des patients en ce qui concerne l'abus de médicaments et, le cas échéant, surveiller les patients afin de détecter des signes d'abus de sertraline (par ex., augmentation de la tolérance, augmentation de la dose, «drug seeking behavior»).
Passage à la sertraline après traitement par d'autres ISRS, par des antidépresseurs ou par des médicaments contre les troubles obsessionnels
L'expérience issue d'études cliniques contrôlées concernant le moment optimal pour passer d'autres ISRS, antidépresseurs ou médicaments contre les troubles obsessionnels à la sertraline est limitée. Un jugement médical précis s'impose, en particulier lors du passage d'un traitement par antidépresseur à action prolongée à un traitement par la sertraline.
La durée de la période intermédiaire sans traitement éventuellement nécessaire lors du passage d'un traitement par un autre ISRS à la sertraline n'a pas été établie.
Électrothérapie
Il n'existe aucune étude clinique établissant les bénéfices ou les risques liés à l'administration de sertraline associée à des électrochocs.
Arrêt du traitement
Un arrêt brutal de la sertraline peut entraîner des symptômes tels que vertiges, céphalées, troubles du sommeil, paresthésies, agitation, anxiété, confusion mentale, tremblements, nausées et sécrétion de sueur. Pour éviter ces symptômes, il convient d'arrêter progressivement le traitement, sur une période d'une à deux semaines. Les symptômes décrits ne représentent pas des signes de dépendance.
Réactions anaphylactiques
Des réactions allergiques aiguës (par ex. urticaire, bronchospasme, angioœdème) ont été rapportées après utilisation d'ISRS.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La sécurité à long terme en ce qui concerne la maturation cognitive, émotionnelle, corporelle et pubertaire des enfants et adolescents âgés de 6 à 16 ans a été examinée dans une étude d'observation à long terme sur une durée allant jusqu'à 3 ans (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»). Les patients pédiatriques doivent être surveillés sur le plan des anomalies de la croissance et du développement en cas d'utilisation à long terme.
Utilisation chez les patients âgés
Plus de 500 patients âgés (> 65 ans) ont été traités dans le cadre d'études cliniques, au cours desquelles l'efficacité de la sertraline dans ce groupe de patients a aussi pu être démontrée.
Le type et la fréquence des effets indésirables sont comparables à ceux observés chez les patients plus jeunes.
Mises en garde générales
Afin de réduire autant que possible le risque de surdosage, il convient de prescrire la dose minimale efficace.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Sertraline Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé à 50 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la sertraline
Inhibiteurs de l'enzyme cytochrome P450 (CYP): l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme CYP pourrait augmenter la concentration plasmatique de la sertraline.
Lors de l'administration concomitante de cimétidine et de sertraline, l'ASC de la sertraline a augmenté de 50% en moyenne, la Cmax de 24% et la demi-vie t½ de 26%. La signification clinique de cette interaction pharmacocinétique n'est pas connue.
Pour les patients traités par la cimétidine ou d'autres principes actifs, connus comme inhibiteurs aussi bien du CYP2D6 que du CYP3A4/5, il est cependant recommandé de contrôler strictement la posologie de la sertraline.
Inducteurs du CYP3A4: l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (tels que la phénytoïne) pourrait réduire la concentration plasmatique de la sertraline.
Inducteur du CYP2B6 et du CYP3A4: l'administration simultanée de sertraline et de métamizole, un inducteur des enzymes de métabolisation telles que le CYP2B6 et le CYP3A4, peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de sertraline, avec pour conséquence une diminution potentielle de son efficacité clinique. La prudence est donc de mise en cas d'administration simultanée de métamizole et de sertraline; la réponse clinique et/ou la concentration médicamenteuse doivent être surveillées de manière appropriée.
Influence de la sertraline sur la pharmacocinétique d'autres substances
Médicaments métabolisés par le CYP2D6
De nombreux antidépresseurs, par ex. les ISRS (y compris la sertraline) et la plupart des antidépresseurs tricycliques inhibent l'activité biochimique de l'isoenzyme CYP2D6 métabolisant les médicaments (débrisoquine-hydroxylase). Cet effet peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante et qui sont métabolisés essentiellement par le CYP2D6. L'ampleur de l'inhibition de l'isoenzyme CYP2D6 est variable selon les différents antidépresseurs. Sa signification clinique dépend du degré de l'inhibition et de l'index thérapeutique du médicament co-administré. Dans le cas des antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine et la désipramine comme dans celui des antiarythmiques de classe 1C tels que la propafénone et le flécaïnide, il s'agit de substrats du CYP2D6 dont l'index thérapeutique est étroit.
Dans des études d'interaction, on n'a observé qu'une faible augmentation de 23 à 37% des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de désipramine (un marqueur de l'activité de l'isoenzyme CYP2D6) chez des volontaires qui avaient pris 50 mg/jour de sertraline pendant une période prolongée.
Substrats du CYP3A4: dans les études d'interaction, l'administration chronique de 200 mg de sertraline par jour n'inhibe pas le métabolisme de la carbamazépine ni de la terfénadine. En outre, l'administration chronique de 50 mg de sertraline par jour n'inhibe pas le métabolisme de l'alprazolam induit par le CYP3A3/4. Les résultats de ces études suggèrent que la sertraline n'inhibe pas de manière cliniquement significative le CYP3A3/4.
Substrats du CYP2C9: l'absence de manifestations cliniques significatives lors de l'administration à long terme de 200 mg de sertraline par jour sur la concentration plasmatique de la phénytoïne suggère que la sertraline n'entraîne pas d'inhibition cliniquement significative de CYP2C9.
Dans le cas d'une première prescription d'un traitement par la sertraline, un contrôle du taux de phénytoïne est toutefois recommandé.
Substrats du CYP2C19: l'absence de manifestations cliniques significatives lors de l'administration au long cours de 200 mg de sertraline par jour sur la concentration plasmatique du diazépam suggère que la sertraline n'entraîne pas d'inhibition cliniquement significative du CYP2C19.
Substrats du CYP1A2: des études in vitro indiquent que le potentiel d'inhibition du CYP1A2 par sertraline est faible.
Substrats du CYP2C: la sertraline est un faible inhibiteur de la sous-famille des enzymes du CYP2C.
Pimozide
Des taux élevés de pimozide ont été mesurés au cours d'une étude portant sur l'administration concomitante de sertraline et d'une dose unique faible de pimozide (2 mg). Ces taux augmentés n'étaient pas associés à une modification du tracé électrocardiographique (ECG). Le mécanisme de cette interaction est inconnu. L'administration concomitante de sertraline et de pimozide est contre-indiquée en raison de l'étroitesse de la fenêtre thérapeutique du pimozide (voir «Contre-indications»).
Interactions sur la glycoprotéine p
Lors d'études cliniques, aucune interaction n'a été observée en cas d'administration concomitante de digoxine et de sertraline (200 mg/jour).
Interactions sur la liaison aux protéines
Médicaments liés aux protéines: la sertraline étant liée aux protéines plasmatiques, il faut prendre en considération une éventuelle interaction avec d'autres médicaments qui se lient aux protéines plasmatiques (diazépam, tolbutamide et warfarine).
Interactions pharmacodynamiques
IMAO
La sertraline ne doit pas être prise en même temps que des IMAO ou dans les 14 jours qui suivent l'arrêt d'un traitement par un IMAO (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Sumatriptan
Dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché, de rares cas de faiblesse, d'hyperréflexie, de diminution des capacités de coordination, de confusion mentale, d'anxiété et d'agitation ont été rapportés par des patients après la prise concomitante de sertraline et de sumatriptan. Cette symptomatique est révélatrice d'un syndrome sérotoninergique. Lorsque l'utilisation concomitante de sertraline et de sumatriptan se justifie sur le plan clinique, une surveillance appropriée du patient est recommandée (voir «Mises en garde et précautions, Autres médicaments sérotoninergiques»).
Autres médicaments sérotoninergiques
D'autres médicaments sérotoninergiques (par ex., d'autres ISRS, les IRSN, le lithium, les triptans, le L-tryptophane, la buprénorphine, le millepertuis (Hypericum perforatum)) ne doivent être administrés en même temps que la sertraline qu'avec prudence. Chaque fois que c'est possible, il convient de renoncer à une telle association (voir «Mises en garde et précautions - Syndrome sérotoninergique ou syndrome neuroleptique malin et autres médicaments sérotoninergiques»).
Lithium
Dans une étude contrôlée contre placebo réalisée chez des volontaires sains, l'administration concomitante de sertraline et de lithium n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques du lithium. En revanche, en comparaison du groupe placebo, les tremblements étaient plus fréquents dans le groupe sertraline, ce qui suggère une éventuelle interaction pharmacodynamique. Comme pour les autres ISRS, la prudence est de rigueur et les patients doivent être surveillés en conséquence lors de l'administration concomitante de sertraline et de médicaments susceptibles d'agir par des mécanismes sérotoninergiques, comme le lithium (voir «Mises en garde et précautions, Autres médicaments sérotoninergiques»).
Depuis la mise sur le marché, des cas isolés d'augmentation du taux de lithium ont été constatés sous traitement par la sertraline, sans que l'on puisse néanmoins en expliquer le mécanisme.
Sédatifs du SNC et alcool
L'administration concomitante de sertraline (200 mg par jour) n'a pas potentialisé les effets de l'alcool, de la carbamazépine, de l'halopéridol ou de la phénytoïne sur les fonctions cognitives et psychomotrices de volontaires sains. Néanmoins, l'absorption simultanée d'alcool et de sertraline est déconseillée.
Dérivés coumariniques
L'administration concomitante de sertraline (200 mg par jour) et de warfarine a entraîné une élévation légère, mais statistiquement significative du temps de prothrombine (environ 7.9%). La signification clinique de cet effet est inconnue. Le temps de prothrombine doit être scrupuleusement surveillé au début ou à la fin d'un traitement par la sertraline.
Aténolol
La sertraline n'a aucune influence sur les effets bêta-adrénergiques de l'aténolol.
Glibenclamide
Lors d'études cliniques, aucune interaction n'a été observée en cas d'administration concomitante de glibenclamide et de sertraline (200 mg/jour).
Expérience après mise sur le marché
Depuis la mise sur le marché, des cas isolés d'événements indésirables pouvant être associés à des interactions médicamenteuses ont été rapportés de manière spontanée. On ignore toutefois si ces événements indésirables sont imputables au traitement par la sertraline, à une interaction médicamenteuse entre la sertraline et l'une des substances suivantes ou à d'autres causes: amiodarone, bupropion, clonazépam, digoxine, dihydroergotamine, hydroxychloroquine, ibuprofène, protoxyde d'azote, méthylphénidate, métoclopramide, naproxène, paracétamol, paroxétine, phénobarbital, phénytoïne, propranolol, zolpidem.
Toutefois, les études cliniques n'ont pas mis en évidence d'effets cliniquement significatifs sur les concentrations plasmatiques de la phénytoïne suite à l'administration à long terme de 200 mg/jour de sertraline (voir ci-dessus) et ont montré l'absence d'interaction entre l'administration de 200 mg/jour de sertraline et la digoxine.
Grossesse, allaitementGrossesse
La sertraline ne doit être utilisée qu'en cas d'indication impérative chez les femmes en âge de procréer, et doit être accompagnée d'une méthode de contraception appropriée.
Il n'existe pas d'études cliniques contrôlées chez la femme enceinte. Des études de reproduction chez le rat et chez le lapin n'ont mis en évidence aucun indice suggérant un effet tératogène; toutefois, un retard de l'ossification a été observé chez le fœtus. Ces troubles sont probablement dus à des effets toxiques chez la mère.
Étant donné qu'un risque augmenté de naissances prématurées et d'autres complications périnatales au cours du dernier trimestre a été observé lors d'un traitement par un autre inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, cette éventualité doit également être prise en compte avec la sertraline. Dans des cas où de la sertraline ou d'autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine avaient été pris au cours de la grossesse et de l'allaitement, les symptômes de sevrage suivants ont été observés chez quelques nouveau-nés: troubles de l'alimentation ou du sommeil, difficultés à respirer, crises convulsives, fluctuations de la température corporelle, hypoglycémie, tremblements, anomalies du tonus musculaire, hyperréflexie, vomissements, irritabilité anormale et pleurs permanents.
Une exposition à un ISRS lors de la phase tardive de la grossesse peut augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAPP) chez le nouveau-né. Dans la population générale, une HTAPP survient lors de 1 à 2 naissances d'enfants vivants sur 1'000 et est associée à une morbidité et une mortalité néonatales importantes. Au cours d'une étude cas-témoins rétrospective sur 377 femmes ayant accouché d'un enfant atteint d'HTAPP et 836 femmes ayant accouché d'un enfant en bonne santé, le risque d'HTAPP était environ 6 fois plus élevé chez les nourrissons dont les mères avaient pris des ISRS après les 20 premières semaines de la grossesse que chez ceux dont les mères n'avaient pas pris d'antidépresseurs. Au cours d'une étude de population prospective incluant 831'324 nourrissons nés en Suède entre 1997 et 2005, le risque relatif (RR) d'une HTAPP était de 2.4 (IC 95% 1.2-4.3) en cas d'utilisation maternelle d'ISRS au «stade précoce» de la grossesse. Dans l'analyse de sous-groupes comparant la prise d'un ISRS au «stade précoce» de la grossesse et la prescription d'un ISRS au «stade tardif» de la grossesse, le risque relatif (RR) d'une HTAPP était de 3.6 (IC 95% 1.2-8.3).
Les données d'observation indiquent un risque accru (moins du double) d'hémorragie du postpartum consécutive à une exposition aux ISRS/IRSN au cours du mois précédant l'accouchement (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Allaitement
La sertraline est excrétée dans le lait maternel. Lorsqu'un traitement par la sertraline est nécessaire, l'allaitement doit être arrêté.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesDes études pharmacodynamiques ont montré qu'en règle générale, la sertraline n'altérait pas les capacités psychomotrices. Cependant, la sertraline pouvant provoquer une envie de dormir et des vertiges, la prudence est recommandée lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines. L'attention des patients doit être attirée sur ce danger.
Effets indésirablesLes effets indésirables indiqués ci-dessous proviennent d'études cliniques sur la dépression, les troubles obsessionnels compulsifs, le trouble panique, le stress post-traumatique et la phobie sociale portant sur un total de 3'000 patients. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient l'insomnie, les céphalées et les nausées.
Le profil d'effets indésirables observé de manière générale dans les études en double aveugle contre placebo chez des patients présentant des troubles obsessionnels compulsifs, un trouble panique, un stress post-traumatique ou une phobie sociale était similaire à celui observé chez des patients dépressifs.
Ci-dessous figure la liste des effets indésirables survenus dans le cadre du programme d'étude clinique, indépendamment de leur causalité, classés par systèmes d'organes et fréquence (très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000)).
Des effets indésirables identifiés après la mise sur le marché sont également mentionnés: l'expérience après la mise sur le marché regroupe des événements indésirables et inattendus, qui sont survenus lors de l'utilisation de la sertraline indépendamment de leur causalité et à une fréquence indéterminée après la mise sur le marché. Ils sont signalés par (*) dans la liste ci-dessous.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: leucopénie*, thrombopénie*, test anormal de la fonction des plaquettes*.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
Rares: réactions anaphylactiques.
Affections endocriniennes
Rares: hyperprolactinémie*, syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique* (SIADH), hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit*, prise de poids.
Occasionnels: perte de poids.
Rares: hyponatrémie* (dans certains cas associée à des symptômes d'un œdème cérébral lors de SIADH), hyperglycémie*, augmentation des triglycérides sanguins*, hypoglycémie, diabète sucré, hypercholestérolémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (18.97%).
Fréquents: anxiété (y compris nervosité), agitation, diminution de la libido, symptômes dépressifs (y compris apathie), cauchemars*, bruxisme.
Occasionnels: confusion mentale, idées suicidaires/comportement suicidaire*, agression, humeur euphorique, hallucinations.
Rares: troubles psychotiques*.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (23.38%), vertiges (10.71%).
Fréquents: envie de dormir, tremblements, paresthésie, hypertonie, troubles moteurs (y compris symptômes extrapyramidaux tels qu'acathisie, dystonie*, hyperkinésie).
Occasionnels: contractions musculaires involontaires, hypoesthésie, troubles du goût, migraine, syncope.
Rares: crises convulsives. Des symptômes en rapport avec un syndrome sérotoninergique* ont également été rapportés, dans certains cas liés à la prise concomitante de médicaments sérotoninergiques: agitation, état confusionnel, diaphorèse, diarrhée, fièvre, hypertension, rigidité et tachycardie, coma (parfois associé à une hyponatrémie et un SIADH).
Affections oculaires
Fréquents: troubles visuels.
Occasionnels: mydriase, œdèmes périorbitaires.
Rares: diplopie, photophobie, glaucome.
Cas isolés: maculopathie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: acouphènes.
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations, douleurs thoraciques (avec, dans certains cas isolés, modifications de l'ECG).
Occasionnels: tachycardie.
Rares: torsades de pointes*, allongement de l'intervalle QT sur le tracé électrocardiographique*.
Affections vasculaires
Fréquents: bouffées de chaleur.
Occasionnels: hypertension, saignements.
Rares: spasme cérébro-vasculaire* (y compris syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible et syndrome de Call-Fleming).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: bâillements.
Occasionnels: dyspnée, épistaxis, bronchospasme.
Rares: dysphonie, pneumonie à éosinophiles.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (22.05%), diarrhée (17.22%).
Fréquents: bouche sèche, dyspepsie, douleurs abdominales, constipation, vomissements, flatulence.
Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales.
Rares: pancréatite*.
Fréquence inconnue: colite microscopique*.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée.
Rares: lésions hépatiques* (y compris hépatite, ictère et insuffisance hépatique).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: hyperhidrose, rash cutané.
Occasionnels: prurit, purpura, dermatite*, urticaire, sécheresse de la peau, alopécie.
Rares: angioœdème*, réaction de sensibilité à la lumière (photosensibilité)*, dermatites exfoliatives sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson*, érythème polymorphe*, nécrolyse épidermique*.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: myalgies, arthralgies.
Occasionnels: crampes musculaires.
Rares: rhabdomyolyse, trismus, fractures osseuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: polyurie, pollakiurie, troubles de la miction, incontinence urinaire, rétention urinaire, hématurie.
Rares: énurésie*, nycturie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: troubles de l'éjaculation (y compris éjaculation impossible et éjaculation retardée), dysfonctionnement sexuel (voir «Mises en garde et précautions»), perturbations du cycle menstruel.
Rares: galactorrhée, gynécomastie*, priapisme.
Fréquence inconnue: hémorragie du postpartum**.
** Cet événement a été rapporté dans la classe thérapeutique des ISRS/IRSN (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue, malaise, fièvre, asthénie.
Occasionnels: œdèmes périphériques, troubles de la démarche.
Rares: œdème de la face.
Symptômes de sevrage
Rares: les symptômes suivants, qui ne peuvent pas toujours être distingués de ceux de la maladie traitée, ont été rapportés après l'arrêt de Sertraline Spirig HC*: agitation, anxiété, vertiges, céphalées, nausées, troubles du sommeil, paresthésies.
Population pédiatrique
Étude de sécurité SPRITES après mise sur le marché
Une étude d'observation Post-Approval sur 941 patients âgés de 6 à 16 ans a été menée pendant une durée allant jusqu'à 3 ans afin d'évaluer la sécurité à long terme d'un traitement par la sertraline (avec ou sans psychothérapie) par rapport à une psychothérapie seule, en ce qui concerne la maturation cognitive, émotionnelle, corporelle et pubertaire. Cette étude a été effectuée en milieu clinique chez des enfants et des adolescents présentant un diagnostic primaire de troubles obsessionnels compulsifs, de dépression ou d'autres troubles d'anxiété, et a évalué la cognition [estimée à l'aide du Trails B-Test et de l'indice de métacognition d'après le Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF), de la régulation du comportement et des émotions (estimée par l'indice de régulation du comportement d'après le BRIEF) et de la maturation physique/pubertaire (estimée par l'indice de taille/poids/masse corporelle (IMC) et la classification de Tanner)]. Pour les patients présentant des troubles obsessionnels compulsifs (TOC) dans le groupe cible pédiatrique, la sertraline n'est autorisée qu'à partir de l'âge de 6 ans (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
La standardisation des principaux critères cibles basés sur les normes d'âge et de sexe a montré que les résultats coïncident dans l'ensemble avec un développement normal. On n'a constaté aucune différence statistiquement significative pour ce qui est des principaux critères cibles, à l'exception du poids. Un résultat statistiquement significatif en ce qui concerne le poids standardisé a été trouvé dans des analyses comparatives (prise de poids plus importante chez les patients traités par la sertraline: après 3 ans de traitement, prise de poids moyenne de 13.8 kg sous sertraline comparée à 12.3 kg chez les patients non traités par pharmacothérapie).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLa sertraline présente une marge de sécurité en cas de surdosage qui dépend des caractéristiques des patients ainsi que du traitement d'accompagnement. Des rapports font état d'un surdosage allant jusqu'à 13.5 g sans symptômes d'intoxication graves. Cependant, des patients ayant présenté des crises convulsives après l'ingestion d'une dose de 500-1'000 mg ont également été rapportés dans la littérature. Des décès sont survenus après la prise d'une surdose de sertraline seule ou en association avec d'autres médicaments et/ou de l'alcool. Une prudence particulière est de rigueur en cas d'intoxications mixtes avec d'autres substances à action sérotoninergique (par ex. antidépresseurs tricycliques), car des évolutions sévères s'inscrivant dans le cadre d'un syndrome sérotoninergique sont alors possibles.
Signes et symptômes
Les symptômes d'intoxication possibles sont bouche sèche, nausées, vomissements, mydriase, étourdissements, vertiges, tremblements, somnolence, agitation, crises convulsives, symptômes extrapyramidaux ainsi que tachycardie, hypotension ou hypertension et modifications de l'ECG (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»). Hallucinations, hyperthermie, augmentation du taux de CK, hyponatrémie et coma ont été décrits dans de rares cas.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique pour la sertraline. Il est recommandé de surveiller la vigilance, les fonctions cardiovasculaires et la température corporelle, et aussi de mettre en œuvre des mesures symptomatiques et de soutien générales. Les voies respiratoires doivent être dégagées, un apport d'oxygène approprié doit être assuré et, si nécessaire, il convient de ventiler le patient. Si des symptômes sévères sont attendus, 1 g de charbon actif par kg de poids corporel doit être administré aux patients éveillés dans l'heure qui suit. Il n'est pas recommandé de provoquer un vomissement. Le bipéridène peut être utilisé comme mesure spécifique en cas de symptômes extrapyramidaux.
En raison du grand volume de distribution de la sertraline, une hémodialyse ou une hémoperfusion sont inefficaces. Certains éléments indiquent qu'une perfusion intraveineuse de lipides pourrait être efficace en présence de symptômes menaçant le pronostic vital.
Propriétés/EffetsCode ATC
N06AB06
Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
La sertraline inhibe in vitro la recapture neuronale de la sérotonine (5-hydroxytryptamine, ou 5-HT). Aux doses utilisées en clinique, la sertraline inhibe la capture de la sérotonine dans les thrombocytes humains.
In vitro, la sertraline ne présente aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques, sérotoninergiques, dopaminergiques, adrénergiques, histaminergiques, de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) ou des benzodiazépines.
Aucun effet stimulant, sédatif, anticholinergique ou cardiotoxique n'a été démontré dans l'expérimentation animale.
L'expérimentation animale a démontré que l'administration au long cours de sertraline induit une réduction («down regulation») de la sensibilité des récepteurs cérébraux noradrénergiques. Cela a également été observé avec d'autres médicaments efficaces et utilisés en clinique pour le traitement de dépressions, de troubles obsessionnels compulsifs et de troubles paniques.
Des études contrôlées ont montré que la sertraline n'entraînait pas de sédation et n'influençait pas le comportement psychomoteur. En vertu de son action inhibitrice sélective sur la recapture de la sérotonine, la sertraline ne provoque aucun accroissement de l'activité catécholaminergique.
Efficacité clinique
Études cliniques
Électrocardiophysiologie
Dans une étude unique de phase I contrôlée par placebo et moxifloxacine, les effets de la sertraline sur la repolarisation cardiaque à l'état d'équilibre lors d'expositions suprathérapeutiques (traitement par 400 mg/jour, c.-à-d. deux fois la dose journalière recommandée) ont été testés chez des volontaires sains (étude QTc). Sous sertraline, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bidirectionnel de l'écart des moindres carrés QTcF moyen ajusté dans le temps entre la sertraline et le placebo (11.666 ms) a été supérieure au seuil préétabli de 10 ms enregistré 4 heures après l'administration. L'analyse de la réponse à l'exposition a révélé une corrélation légèrement positive entre l'intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques de sertraline [0.036 ms/(ng/ml); p<0.0001]. Sur la base du modèle exposition-réponse, le seuil pour un allongement de l'intervalle QTcF cliniquement significatif (correspondant à un dépassement de l'intervalle de confiance à 90% préétabli de 10 ms) est d'au moins 2.6 fois la Cmax moyenne (86 ng/ml) après administration de la dose maximale recommandée de sertraline (200 mg/jour), voir également «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Surdosage».
PharmacocinétiquePour des doses de sertraline comprises entre 50 et 200 mg, les paramètres pharmacocinétiques varient proportionnellement à la dose administrée.
Absorption
Après 14 jours d'administration orale de sertraline à raison d'une dose quotidienne unique de 50 à 200 mg, les pics de concentration plasmatique (Cmax) sont survenus 4.5 à 8.4 heures après la prise. Après une prise unique de 50 mg de sertraline, le pic plasmatique était en moyenne de 12 ng/ml.
La nourriture n'a pas d'influence notable sur la biodisponibilité des comprimés pelliculés.
État d'équilibre: en concordance avec la demi-vie d'élimination terminale, il se produit une accumulation, équivalente environ au double, jusqu'à l'état d'équilibre; ce dernier est atteint après environ une semaine lorsque la sertraline est administrée une fois par jour.
Distribution
La substance circulante est liée à environ 98% aux protéines plasmatiques.
Il ressort de l'expérimentation animale que la sertraline présente un grand volume de distribution.
Métabolisme
La sertraline est métabolisée par les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2D6 et CYP3A4. La sertraline est un faible inhibiteur de CYP2D6 et CYP3A4.
Une grande partie de la sertraline subit le métabolisme de «premier passage» dans le foie. La N-desméthylsertraline, le principal métabolite plasmatique de la sertraline, est nettement moins active in vitro que la sertraline (environ 20 fois moins). Dans des modèles in vivo de dépression, il s'est également avéré que la N-desméthylsertraline était nettement moins efficace en comparaison de la sertraline.
La sertraline et la N-desméthylsertraline sont essentiellement métabolisées par désamination oxydative, suivie d'une réduction, d'une hydroxylation et d'une glucurono-conjugaison.
Élimination
Chez les patients jeunes et âgés (hommes et femmes), la demi-vie d'élimination terminale moyenne de la sertraline varie de 22 à 36 heures.
La demi-vie d'élimination plasmatique terminale de la N-desméthylsertraline se situe entre 62 et 104 heures. Les métabolites qui en résultent sont excrétés en quantités égales dans les selles et les urines. Moins de 0.2% de la dose administrée est excrétée par voie rénale sous forme de sertraline inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La sertraline est largement métabolisée par le foie. Une étude de pharmacocinétique a montré que des doses répétées de sertraline administrées à des patients atteints d'une cirrhose stable légère, prolongeaient la demi-vie d'élimination et augmentaient l'ASC, en comparaison des valeurs observées chez des volontaires sains (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
L'excrétion urinaire de la substance sous forme inchangée est d'importance négligeable.
Dans une étude contrôlée menée chez 42 patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min) ou modérée à sévère (clairance de la créatinine 10-29 ml/min), les paramètres pharmacocinétiques (ASC0-24 et Cmax) observés après administrations répétées n'étaient pas significativement augmentés par rapport au groupe témoin, et les demi-vies d'élimination étaient semblables. En revanche, chez les patients hémodialysés, une diminution de ces paramètres a été observée. En comparaison du groupe témoin, aucune différence quant à la liaison aux protéines plasmatiques n'a été observée dans tous les groupes étudiés.
Patients âgés
La pharmacocinétique de la sertraline chez les patients âgés est semblable à celle des patients plus jeunes, toutefois, la clairance plasmatique peut être diminuée chez les patients âgés.
Enfants (6 à 12 ans)
Le profil pharmacocinétique de la sertraline chez les enfants souffrant de troubles obsessionnels compulsifs est comparable à celui des adultes (bien que les enfants métabolisent la sertraline un peu plus rapidement). Pour des doses non adaptées au poids, une augmentation significative de la Cmax a été observée chez des enfants de moins de 12 ans. En conséquence, en raison d'un poids corporel plus bas, il est conseillé d'administrer des doses moins élevées aux enfants âgés de 6 à 12 ans pour éviter des taux plasmatiques trop élevés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Adolescents (13 à 17 ans)
Dans des études cliniques, le profil pharmacocinétique de la sertraline chez des patients âgés de 13 à 17 ans souffrant de dépression et de troubles obsessionnels compulsifs était semblable à celui des adultes.
Données précliniquesDe vastes études de longue durée portant sur la sécurité de la sertraline chez l'animal ont montré qu'elle était généralement bien tolérée à des doses correspondant à plusieurs fois la dose cliniquement efficace. Elles ont également montré que la sertraline ne possédait pas d'effets mutagènes.
Des études de reproduction chez le rat et chez le lapin n'ont mis en évidence aucun indice suggérant un effet tératogène; toutefois, à des doses (en mg/kg) environ 2.5 à 10 fois supérieures à la dose journalière maximale recommandée chez l'être humain, un retard de l'ossification fœtale a été observé sous sertraline. Ces troubles sont probablement dus à des effets toxiques chez la mère.
Une diminution de la survie néonatale a été observée suite à la prise maternelle péri- ou postnatale de doses moins élevées (environ 5 fois supérieures – en mg/kg – à la dose maximale recommandée chez l'être humain). Un effet similaire sur la survie néonatale a été décrit pour d'autres antidépresseurs également. La signification clinique de cet effet n'est pas connue.
Études menées chez des animaux en phase de croissance
Des doses journalières de 0, 10, 40 ou 80 mg de sertraline par kg ont été administrées par voie orale à des rats Sprague-Dawley en phase de croissance du jour 21 au jour 56 postnatal, suivies d'une phase de récupération jusqu'au jour 196 postnatal. L'administration de 80 mg/kg/jour de sertraline a conduit à des cas isolés de décès, à une déshydratation, une chromorhinorrée, une diminution de la prise de poids moyenne et une diminution de la prise de nourriture. Les animaux mâles (sous 80 mg/kg/jour) comme les femelles (sous ≥10 mg/kg/jour) ont présenté un retard de la maturation sexuelle, sans que les critères d'évaluation concernant la reproduction tels que l'accouplement, la fertilité, les paramètres concernant le sperme, le cycle ovarien, ou les paramètres ovariens et utérins ne soient influencés par les effets liés à la sertraline. De plus, aucun effet lié à la sertraline n'a été observé sur les paramètres comportementaux (apprentissage, mémoire, réflexe de sursaut provoqué par le bruit et activité locomotrice) chez les animaux mâles alors qu'on a observé chez les animaux femelles, à partir de 40 mg/kg/jour, un ralentissement du réflexe de sursaut provoqué par le bruit. Aucun effet sur la longueur fémorale, le poids cérébral et les résultats de pathologie micro- et macroscopiques n'a été constaté. Tous les effets nommés ci-dessus étaient réversibles au cours de la phase de récupération sans médicament de l'étude. La valeur NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) chez les animaux mâles était de 40 mg/kg/jour (correspondant à environ 10 fois la dose maximale thérapeutique, à une Cmax de 262 ng/ml et à une ASC0-t jusqu'à 3'170 ng h/ml au jour 56 postnatal), alors qu'aucune valeur NOAEL n'a pu être estimée chez les animaux femelles. Dans une autre étude menée chez des rats nouveau-nés, la sertraline administrée par voie sous-cutanée du jour 1 au jour 21 postnatal a déjà provoqué, dès les doses thérapeutiques, des ralentissements du développement physique et de certains réflexes. Une signification clinique de ces résultats n'est pas à exclure.
Études sur la fertilité chez l'animal
Une réduction significative de la fertilité a été observée dans une étude chez le rat à la dose de 80 mg/kg/j de sertraline, ce qui correspond à 4 fois la dose maximale thérapeutique en mg/m2. La cause de la réduction de fertilité est inconnue. Cependant, dans une autre étude de fertilité (également à une dose de 80 mg/kg/jour) chez des rats, aucune altération de la fertilité n'a été observée. On ignore la pertinence de ces résultats pour l'humain.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Chez les patients prenant de la sertraline, des tests immunoenzymatiques de dépistage urinaire ont donné des résultats faux positifs pour les benzodiazépines. Cela est dû au manque de spécificité des tests de dépistage. Les résultats faux positifs peuvent apparaître plusieurs jours après l'arrêt de la sertraline. Des tests de confirmation, tels que la chromatographie en phase gazeuse ou la spectrométrie de masse, permettent de distinguer les benzodiazépines de la sertraline.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C), dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation57135 (Swissmedic).
PrésentationSertraline Spirig HC 50 mg comprimés pelliculés avec une rainure de sécabilité (sécables) : emballages à 10, 30 et 100 comprimés pelliculés [B].
Titulaire de l’autorisationSpirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
Mise à jour de l’informationMars 2024.
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