OEMéd 9.11.2001

Composition

Principes actifs: Acidum valproicum, Natrii valproas.

Excipients: excipiens ad granulatum pro charta.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Granules à libération prolongée, en sachets.
1 sachet à 50 mg contient: Acidum valproicum 14,51 mg, Natrii valproas 33,33 mg, soit 50 mg exprimé en valproate de sodium.
1 sachet à 100 mg contient: Acidum valproicum 29,03 mg, Natrii valproas 66,66 mg, soit 100 mg exprimé en valproate de sodium.
1 sachet à 250 mg contient: Acidum valproicum 72,61 mg, Natrii valproas 166,76 mg, soit 250 mg exprimé en valproate de sodium.
1 sachet à 500 mg contient: Acidum valproicum 145,14 mg, Natrii valproas 333,30 mg, soit 500 mg exprimé en valproate de sodium.
1 sachet à 750 mg contient: Acidum valproicum 217,75 mg, Natrii valproas 500,06 mg, soit 750 mg exprimé en valproate de sodium.
1 sachet à 1000 mg contient: Acidum valproicum 290,27 mg, Natrii valproas 666,60 mg, soit 1000 mg exprimé en valproate de sodium.

Indications/Possibilités d'emploi

Depakine Chronosphere est principalement indiqué, de préférence en monothérapie, dans les épilepsies généralisées primaires: Petit-Mal/absences, myoclonies massives bilatérales, Grand-Mal avec ou sans myoclonies, formes photosensibles.
Depakine Chronosphere est également efficace, seul ou en association avec d'autres antiépileptiques dans les indications suivantes:
épilepsies généralisées secondaires, notamment Syndrome de West et Syndrome de Lennox-Gastaut,
épilepsies partielles à symptomatologie élémentaire ou à symptomatologie complexe (formes psychosensorielles, formes psychomotrices),
épilepsies secondairement généralisées,
formes mixtes (généralisées et partielles).
Traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires. Un effet préventif des épisodes maniaques n'a pas été démontré.

Posologie/Mode d'emploi

Les granules à libération prolongée Depakine Chronosphere sont une forme pharmaceutique adaptée à tous les patients, particulièrement aux enfants (dès qu'ils sont capables d'avaler des aliments mous), aux adultes ayant des difficultés de déglutition, et aux personnes âgées. De par leur contenu en principe actif, les sachets à 50 mg et à 100 mg sont réservés aux enfants. Depakine Chronosphere est une formulation de Depakine à libération prolongée qui réduit les pics de concentration et assure une concentration plasmatique plus régulière tout au long de la journée. Depakine Chronosphere peut être administré en une ou deux doses journalières.

1) Dans l'épilepsie 

Dose usuelle
La posologie quotidienne sera établie en fonction de l'âge et du poids du patient; il sera cependant nécessaire de tenir compte de la sensibilité individuelle très variable au valproate.
La posologie optimale sera déterminée par rapport à la réponse clinique obtenue; le dosage des taux plasmatiques peut être envisagé en complément de la surveillance clinique lorsque le contrôle des crises n'est pas satisfaisant ou que l'existence d'effets indésirables est suspectée.

En monothérapie de première intention par voie orale
L'utilisation de la forme à libération prolongée Chronosphere permet une utilisation quotidienne en une seule prise. La posologie journalière moyenne à administrer de préférence en début de repas, est le plus souvent de:
25 mg/kg chez le nouveau-né et l'enfant,
20-25 mg/kg chez l'adolescent,
20 mg/kg chez l'adulte et
15-20 mg/kg chez la personne âgée.
Depakine Chronosphere est introduit si possible progressivement, en commençant par des doses journalières de 10 à 15 mg/kg, que l'on augmente par paliers successifs de 2 à 3 jours, de façon à atteindre la posologie optimale en une semaine environ. Un palier d'observation peut être pratiqué, lorsqu'est atteinte, en monothérapie, la posologie de 15 mg/kg/jour chez la personne âgée, 20 mg/ kg/jour chez l'adulte et chez l'adolescent, 25 mg/kg/jour chez l'enfant et chez le nourrisson. Si l'efficacité clinique est alors satisfaisante, cette posologie est maintenue.
Des doses journalières supérieures à 25 mg/kg chez la personne âgée, 30 mg/kg chez l'adulte et l'adolescent, 35 mg/kg chez l'enfant et le nourrisson sont, notamment en monothérapie, rarement nécessaires.
Cependant, lorsque le contrôle des crises n'est pas obtenu à ces doses, l'ascension posologique peut être poursuivie; une répartition en 3 prises quotidiennes sera préférable ainsi qu'une surveillance clinique et biologique renforcée lors de doses quotidiennes supérieures à 50 mg/kg (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).

Association de Depakine Chronosphere avec d'autres antiépileptiques
L'introduction du valproate de sodium s'effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention.
La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu'en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
Il convient également de tenir compte de l'effet de Depakine Chronosphere sur les autres antiépileptiques (voir chapitre «Interactions»).

Substitution d'un traitement antiépileptique par Depakine Chronosphere
En cas de substitution progressive complète de Depakine Chronosphere aux médications antérieures, l'introduction de Depakine Chronosphere s'effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La posologie de certaines médications antérieures, notamment des barbituriques, est diminuée d'emblée comme indiqué précédemment, puis le sevrage progressif est poursuivi. Il s'effectue en 2 à 8 semaines.

2) Dans les épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires
La dose initiale recommandée est de 1000 mg/jour. Cette dose doit être augmentée graduellement pour atteindre le plus rapidement possible la dose thérapeutique recommandée, soit 2000 mg/jour, permettant d'atteindre un taux plasmatique efficace de valproate (entre 45 µg et 125 µg/ml) et d'obtenir l'effet clinique désiré.
La dose d'entretien recommandée pour le traitement des troubles bipolaires se situe entre 1000 mg et 2000 mg par jour.
Dans des cas exceptionnels, la dose peut être augmentée jusqu'à 3000 mg par jour au maximum. Les doses doivent être adaptées à la réponse clinique individuelle.

Instructions spéciales pour le dosage
Les granules sphériques de Depakine Chronosphere sont insipides et doivent être préférentiellement administrés par saupoudrage sur un aliment mou (yogourt, compote, fromage blanc, etc) ou dans une boisson (jus d'orange, etc) froids ou à température ambiante.
Depakine Chronosphere ne doit pas être administré avec des aliments chauds ou des boissons chaudes (soupe, café, thé, etc).
Depakine Chronosphere ne doit pas être administré dans un biberon car les granules peuvent boucher la tétine.
En cas de prise avec un liquide, quelques granules pouvant rester collés au verre, il est recommandé de rincer le verre avec une petite quantité d'eau.
Le mélange doit être avalé immédiatement et ne doit pas être mâché. Il ne doit pas être conservé pour une utilisation ultérieure.
Compte tenu du procédé à libération prolongée et de la nature des excipients de la formule, la matrice inerte des granules n'est pas absorbée par le tube digestif; elle est éliminée dans les selles, les principes actifs ayant été préalablement libérés.

Contre-indications

Hépatite aiguë.
Hépatite chronique.
Antécédent familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.
Hypersensibilité connue au valproate de sodium.
Porphyrie hépatique.

Mises en garde et précautions

Contre-indications relatives
Bien que le valproate de sodium n'entraîne qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, le rapport bénéfice/risque devra être évalué avant son utilisation chez des patients présentant un lupus érythémateux disséminé.

Mises en garde et précautions
Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement (voir «Effets indésirables/Troubles hépato-biliaires/Hépatopathies: Signes évocateurs et détection»), suivi d'une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Effets indésirables/Troubles hépato-biliaires/Hépatopathies: Conditions de survenue»). Il est à souligner que l'on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
Des pancréatites sévères, parfois d'évolution fatale, ont été très rarement rapportées. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque . Le risque diminue avec l'âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anticonvulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution fatale. Par conséquent, une évaluation médicale rapide est nécessaire chez des patients présentant une douleur abdominale aiguë. En cas de pancréatite, le valproate doit être interrompu. Chez les enfants de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser Depakine Chronosphere qu'en monothérapie, et de n'initier une thérapie qu'après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge. Par mesure de précaution, l'administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les patients, compte-tenu du risque d'hépatotoxicité.
Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Troubles de la circulation sanguine et lymphatique»).
En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l'urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d'une hyperammoniémie sous valproate.
Il faut informer le patient du risque d'un gain de poids en début de traitement et des mesures appropriées sont à instaurer pour le réduire (voir «Effets indésirables/Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
Les femmes atteintes d'épilepsie en âge de procréer devraient être informées des risques associés à la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).

Interactions

Effets du valproate sur les autres médicaments
L'acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s'attendre peuvent être déduits du schéma correspondant.
Les interactions suivantes sont particulièrement importantes:

Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines
Depakine Chronosphere peut potentialiser l'effet d'autres neuropsychotropes, tels que neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines, suscitant une surveillance clinique et une adaptation éventuelle du traitement.

Phénobarbital
Depakine Chronosphere augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital par inhibition du catabolisme hépatique, entraînant une sédation, particulièrement chez les enfants. C'est pourquoi une surveillance clinique est recommandée durant les 15 premiers jours du traitement combiné, avec réduction immédiate des doses de phénobarbital si une sédation survient et détermination des taux plasmatiques de phénobarbital si nécessaire.

Primidone
Depakine Chronosphere augmente les taux plasmatiques de primidone avec majoration de ses effets indésirables (sédation). Après usage prolongé, cette interaction cesse. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont recommandées plus particulièrement au début de l'association thérapeutique.

Phénytoïne
Depakine Chronosphere diminue les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Il augmente surtout la fraction libre de phénytoïne, pouvant entraîner des signes de surdosage (l'acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de fixation protéique plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique). Une surveillance clinique est donc recommandée.
En cas de dosage plasmatique de phénytoïne, c'est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.

Carbamazépine
Une toxicité clinique a été rapportée en cas d'association de valproate de sodium/acide valproïque et de carbamazépine, puisque le valproate de sodium/acide valproïque peuvent potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est donc recommandée tout particulièrement en début de traitement par l'association et la posologie sera éventuellement ajustée.

Lamotrigine
L'administration concomitante de lamotrigine et de valproate de sodium entraîne une augmentation marquée des taux de lamotrigine, en raison de l'inhibition de l'élimination de cette dernière. Il est en général conseillé de n'administrer qu'un quart de la dose usuelle de lamotrigine lors de l'utilisation simultanée de valproate de sodium.

Zidovudine
Le valproate de sodium/acide valproïque peuvent augmenter la concentration plasmatique de zidovudine avec majoration des risques de toxicité de celle-ci.

Effets des autres médicaments sur l'acide valproïque
Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l'acide valproïque. En cas d'association, adapter le traitement en fonction des dosages sanguins.
Lors de l'association de felbamate et de valproate de sodium, on peut observer une augmentation de la concentration sérique de l'acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
La méfloquine augmente le métabolisme de l'acide valproïque et possède par ailleurs un effet convulsivant, d'où un risque de survenue de crises épileptiques en cas d'association. L'administration concomitante de Depakine Chronosphere et de produits ayant une fixation protéique importante (acide acétylsalicylique) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l'acide valproïque.
La prise concomitante de cimétidine ou d'érythromycine est susceptible d'augmenter les taux sériques de l'acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
Une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque associée à des convulsions a été parfois observée lors d'association avec les carbapénèmes (panipénème/méropénème/imipénem...). Si ces antibiotiques doivent être administrés, il est recommandé de procéder à un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque.

Autres interactions
En raison de son absence habituelle d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des oestroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K.
Par contre, Depakine Chronosphere peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C'est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée. La biodisponibilité du valproate de sodium n'est pas significativement influencée par la prise concomitante de nourriture lorsqu'il est administré sous forme de Chronosphere.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer: avant d'instaurer un traitement au valproate à une femme en âge de procréer atteinte d'épilepsie, quelque soit le type d'épilepsie, la patiente devrait recevoir les conseils d'un spécialiste. En raison des risques potentiels pour le foetus, les bénéfices du traitement doivent être pesés par rapport aux risques encourus. Si le traitement au valproate est jugé nécessaire, des précautions doivent être prises afin de minimiser les risques tératogènes potentiels. Si une grossesse est planifiée chez une femme atteinte de troubles bipolaires, l'arrêt de la prophylaxie au valproate doit être pris en compte.
L'acide valproïque a présenté des propriétés tératogènes lors d'expériences sur les animaux et on dispose d'indications claires qu'il existe un risque de malformation du foetus humain. Comme la maladie entraîne un risque de malformation deux ou trois fois plus élevé pour le foetus, en comparaison de la population normale, l'arrêt du traitement en début de grossesse doit être examiné avec précaution.
Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3% environ) de la population générale. On observe une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.
Les femmes en âge de procréer devraient être informées avant le début du traitement de la nécessité de planifier une grossesse et des conséquences du traitement sur une grossesse.
Si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion d'évaluer à nouveau l'indication du traitement antiépileptique; une supplémentation en acide folique devra être instaurée avant la grossesse, ceci au dosage approprié (par exemple 2,5-5 mg/jour) pour réduire au minimum le risque d'anomalie de fermeture du tube neural.
Pendant la grossesse, un traitement efficace par le valproate ne doit pas être interrompu, car cela pourrait provoquer l'apparition de crises avec des conséquences graves pour la mère et le foetus. La monothérapie est souhaitable. Il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de la répartir en plusieurs prises.
Une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route pour déceler l'éventuelle survenue d'une anomalie de fermeture du tube neural ou d'un autre syndrome malformatif.
Une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures incluant, anomalies de fermeture du tube neural, anomalies craniofaciales, malformations labiales, malformations cardiovasculaires et anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme ont été rapportés chez le nouveau-né, né de mère épileptique traitée au valproate.
Certaines données suggèrent une association entre l'exposition in-utero au valproate et le risque de retard de développement (fréquemment associé avec des déformations craniofaciales), particulièrement de QI verbal.

Risque chez le nouveau-né
D'exceptionnels cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par le valproate de sodium/acide valproïque au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est en relation avec une hypofibrinogénémie. Des cas d'apofibrinogénémie, parfois fatals, ont aussi été rapportés. Toutefois ce syndrome doit être distingué de celui lié à la diminution des facteurs vitamino-K dépendants induit par le phénobarbital et par les inducteurs enzymatiques. Par conséquent, on devra pratiquer chez le nouveau-né une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et des test de coagulation avec dosage des facteurs de coagulation.

Allaitement
Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel s'élève à une concentration de 1% à 10% du niveau sérique.
Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d'allaiter.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Depakine Chronosphere a une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, en raison de possibles effets indésirables.
Il convient aussi d'avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association avec les benzodiazépines (voir chapitre «Interactions»).

Effets indésirables

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Des effets indésirables hématologiques ont été rapportés: thrombopénie fréquente (>1-10%), rares cas d'anémie, leucopénie ou pancytopénie.
Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.

Investigations
L'administration de Depakine Chronosphere peut entraîner une chute de 10'000 à 30'000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l'introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour. Des cas de diminution isolée du fibrinogène ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés fréquemment, surtout à dose élevée. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur sur la seconde phase de l'agrégation plaquettaire.

Troubles du système immunitaire
Des réactions allergiques ont été rapportées.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
L'administration de Depakine Chronosphere peut fréquemment entraîner un accroissement de l'appétit et une augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques, elle doit être surveillée attentivement (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).

Hyperammoniémie
Des cas d'hyperammoniémie isolée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été exceptionnellement rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»).
Très rare: hyponatrémie.

Troubles du système nerveux
Des cas de somnolence, effet indésirable passager et/ou dose-dépendant, ont été rapportés fréquemment (>1%-10%).
Quelques cas d'hyperactivité ou d'irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l'enfant.
Un tremblement fin d'attitude, prédominant aux mains, pouvant n'être que temporaire, a été parfois observé (>0,1%-1%); il peut justifier une diminution de la posologie.
Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients chez lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d'autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
Quelques cas d'états stuporeux, d'états de confusion mentale ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence des crises sous valproate de sodium ont été observés occasionnellement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
De très rares cas de démence réversible avec atrophie cérébrale réversible ont été rapportés (<0,01%). Des cas isolés de syndrome parkinsonien réversible ont été rapportés. Occasionnellement des cas d'ataxie ont été rapportés.

Troubles auditifs
Des pertes d'audition, réversibles ou non, ont été rapportées rarement.

Troubles vasculaires
La survenue de vascularites a été rapportée exceptionnellement.
De très rares cas d'oedème périphérique non graves ont été rapportés.

Troubles gastro-intestinaux 

Pancréatites
De très rares cas (<0,01%) de pancréatite, parfois d'évolution fatale, ont été rapportés (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/ acide valproïque une douleur abdominale aiguë.

Nausées/troubles gastro-intestinaux
Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, gastralgies, diarrhée), qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Depakine, l'emploi des granules à libération prolongée Chronosphere et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.

Troubles hépato-biliaires
Hépatopathies

Conditions de survenue
Quelques très rares cas (<0,01%) d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Depakine.
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les
6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2 ème et la 12 ème semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs et détection
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique.
En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), deux types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère: - d'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
- d'autre part, une réapparition des crises épileptiques.
Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Depakine Chronosphere.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées avec le valproate. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe ont aussi été rapportés.
Des cas de chute de cheveux passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés.

Troubles rénaux et urinaires
Des cas isolés et réversibles de syndrome de Fanconi survenus lors d'un traitement par le valproate de sodium/acide valproïque ont été rapportés mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé. De très rares cas d'énurésie ont été rapportés.

Troubles des organes de reproduction
Des aménorrhées et des irrégularités menstruelles ont été observées.

Troubles généraux et accidents liés au site d'injection
Des cas d'hypothermie ont été rapportés.

Surdosage

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique.
Les symptômes peuvent cependant varier et la survenue de crises convulsives a été rapportée en présence de taux plasmatiques élevés.
Des cas d'hypertension intracranienne liée à un oedème cérébral ont été rapportés. Les mesures à prendre en milieu hospitalier sont: lavages gastriques utiles jusqu'à 10 ou 12 heures après l'ingestion, et surveillance cardiorespiratoire.
La naloxone a été déjà utilisée avec succès dans quelques cas isolés.
Des décès sont survenus dans le cadre de surdosages massifs; néanmoins, le pronostic de ces intoxications est généralement favorable.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AG01

Mécanisme d'action et pharmacodynamie
Les travaux de pharmacologie animale ont montré que le valproate de sodium possède des propriétés anticonvulsivantes dans divers modèles d'épilepsie expérimentale (crises généralisées et focales). De même chez l'homme, l'activité antiépileptique du valproate de sodium a été mise en évidence sur les diverses formes d'épilepsie. Le renforcement de l'activité gabaergique intervient vraisemblablement, en empêchant ou en limitant la diffusion des décharges.
Dans certaines études in vitro, le valproate de sodium peut avoir un effet stimulant sur la réplication du VIH-1; cependant, cet effet est modeste et n'est pas reproductible sur l'ensemble des expérimentations. La portée clinique de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 n'est pas connue. Lors d'une administration de valproate de sodium chez des patients infectés par le VIH-1, ces données doivent être prises en considération dans l'interprétation de la surveillance de la charge virale.

Pharmacocinétique

Absorption
Dans le plasma Depakine Chronosphere se retrouve sous la forme d'acide valproïque. Après administration orale, la biodisponibilité plasmatique du valproate de sodium est proche de 100%.
Depakine Chronosphere est une forme à libération prolongée de Depakine. Par rapport aux formes à libération immédiate (sirop, solution), Depakine Chronosphere se caractérise à dose équivalente par:
- une biodisponibilité similaire,
- une concentration plasmatique maximale (Cmax) plus basse (environ 25% de moins), - une concentration plasmatique relativement stable en plateau entre 4 et 14 heures après administration.
L'aplatissement des pics plasmatiques permet d'obtenir des concentrations d'acide valproïque plus régulières et une répartition plus homogène dans le nycthémère: après administration biquotidienne d'une même dose, l'amplitude des fluctuations plasmatiques est réduite environ de moitié.

Distribution
Le volume de distribution de l'acide valproïque est limité essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide.
Essentiellement albuminique, la fixation protéique est dose-dépendante et saturable. Pour une concentration totale de 40 à 100 mg/l d'acide valproïque dans le plasma, la fraction libre se situe généralement entre 6 et 15%.
La concentration d'acide valproïque dans le L.C.R. est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10%).
L'acide valproïque est dialysable, mais la fraction dialysée est fortement limitée par la fixation albuminique du médicament (environ 10%).
L'acide valproïque passe la barrière placentaire. L'administration de Depakine Chronosphere à des femmes en période d'allaitement entraîne la présence d'acide valproïque dans le lait (entre 1 et 10% de la concentration sérique totale).
Lors de la mise en route d'un traitement à long terme (voie orale) par Depakine Chronosphere l'obtention d'une concentration sérique dite «stable» d'acide valproïque demande environ 3 à 4 jours ou plus dans quelques cas.
Le pic de concentration plasmatique est atteint environ 4,5-6 heures après administration de Depakine Chronosphere.
Les concentrations plasmatiques considérées comme thérapeutiques sont le plus souvent comprises entre 40 et 100 mg/l d'acide valproïque (278 à 694 µmol/l). Des concentrations plasmatiques totales d'acide valproïque se maintenant au-delà de 150 mg/l (1040 µmol/l) justifient une réduction de la posologie journalière.

Métabolisme
Le métabolisme de Depakine Chronosphere est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuroconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n'accélère pas sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les oestroprogestatifs. Cette propriété traduit l'absence d'effet inducteur sur les enzymes impliquant le cytochrome P450.

Elimination
En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l'acide valproïque est en moyenne chez l'adulte de 10,6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d'administration de deux prises par jour. De 20 à 30 heures chez le nouveau-né à terme, la demi-vie se rapproche progressivement, au fur et à mesure du développement de l'enfant, des chiffres de l'adulte.
Avec Depakine Chronosphere, la demi-vie d'élimination se situe entre 13 et 16 heures. L'excrétion de l'acide valproïque, essentiellement rénale, se fait en faible partie sous forme inchangée, en grande partie sous forme de métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients 

Chez l'insuffisant rénal , la fixation albuminique diminue. Il convient de tenir compte de l'augmentation de la concentration sérique libre d'acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence. Chez le sujet âgé, des modifications des paramètres pharmacocinétiques ont été observées mais elles sont peu significatives; la posologie sera donc établie en fonction de la réponse clinique (contrôle des crises).
Le profil pharmacocinétique de Depakine Chronosphere n'est pas influencé par la prise de nourriture.

Données précliniques

Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin.

Mutagénicité
Le valproate ne s'est pas montré génotoxique au cours d'études de génotoxicité in vitro (test d'AMES, et test de réparation d'ADN) et in vivo portant sur l'induction de mutations géniques et d'anomalies chromosomiques.

Carcinogénicité
L'administration de valproate chez le rat et la souris a entraîné une légère augmentation statistiquement significative de lésions tumorales. Différents types de tumeurs, organes et tissus atteints ont été observés en fonction de l'espèce, du sexe et des sels d'acide valproique utilisés. En l'absence de reproductibilité de ces résultats, au vu de la structure chimique du médicament et de l'absence de génotoxicité, le valproate de sodium est considéré non carcinogène.

Fertilité
Les études de toxicité chronique chez les rats et chez les chiens traités à haute dose ont montré une diminution de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire. Cependant aucun effet n'a été observé dans les études de fertilité chez le rat. Des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés dans toutes les espèces testées (rat, souris, lapin et singe).

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être administré avec des aliments chauds ou des boissons chaudes.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Depakine Chronosphere est excrété partiellement dans l'urine sous forme de corps cétoniques pouvant exceptionnellement provoquer des réactions faussement positives lors de la recherche d'une éventuelle cétonurie.

Stabilité
Ne pas utiliser au-delà de la date indiquée sur l'emballage avec la mention «Exp».

Remarques concernant le stockage
Depakine Chronosphere doit être conservé dans son emballage original à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de l'humidité.
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler. Ne pas conserver près d'une source de chaleur (radiateur, etc) et éviter d'exposer à la chaleur.

Remarques concernant la manipulation
Les granules sphériques de Depakine Chronosphere sont insipides et doivent être préférentiellement administrés par saupoudrage sur un aliment mou (yogourt, compote, fromage blanc, etc) ou dans une boisson (jus d'orange, etc) froids ou à température ambiante.
Depakine Chronosphere ne doit pas être administré avec des aliments chauds ou des boissons chaudes (soupe, café, thé, etc).
Depakine Chronosphere ne doit pas être administré dans un biberon car les granules peuvent boucher la tétine.
En cas de prise avec un liquide, quelques granules pouvant rester collés au verre, il est recommandé de rincer le verre avec une petite quantité d'eau.
Le mélange doit être avalé immédiatement et ne doit pas être mâché. Il ne doit pas être conservé pour une utilisation ultérieure.
Compte tenu du procédé à libération prolongée et de la nature des excipients de la formule, la matrice inerte des granules n'est pas absorbée par le tube digestif; elle est éliminée dans les selles, les principes actifs ayant été préalablement libérés.
(Voir aussi Instructions spéciales pour l'administration au chapitre «Posologie/Mode d'emploi».)

Estampille

57140 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1217 Meyrin/GE.

Mise à jour de l'information

Juillet 2005.