Pharmacocinétique

Absorption
Dans le plasma Depakine Chronosphere se retrouve sous la forme d'acide valproïque. Après administration orale, la biodisponibilité plasmatique du valproate de sodium est proche de 100%.
Depakine Chronosphere est une forme à libération prolongée de Depakine. Par rapport aux formes à libération immédiate (sirop, solution), Depakine Chronosphere se caractérise à dose équivalente par:
- une biodisponibilité similaire,
- une concentration plasmatique maximale (Cmax) plus basse (environ 25% de moins), - une concentration plasmatique relativement stable en plateau entre 4 et 14 heures après administration.
L'aplatissement des pics plasmatiques permet d'obtenir des concentrations d'acide valproïque plus régulières et une répartition plus homogène dans le nycthémère: après administration biquotidienne d'une même dose, l'amplitude des fluctuations plasmatiques est réduite environ de moitié.

Distribution
Le volume de distribution de l'acide valproïque est limité essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide.
Essentiellement albuminique, la fixation protéique est dose-dépendante et saturable. Pour une concentration totale de 40 à 100 mg/l d'acide valproïque dans le plasma, la fraction libre se situe généralement entre 6 et 15%.
La concentration d'acide valproïque dans le L.C.R. est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10%).
L'acide valproïque est dialysable, mais la fraction dialysée est fortement limitée par la fixation albuminique du médicament (environ 10%).
L'acide valproïque passe la barrière placentaire. L'administration de Depakine Chronosphere à des femmes en période d'allaitement entraîne la présence d'acide valproïque dans le lait (entre 1 et 10% de la concentration sérique totale).
Lors de la mise en route d'un traitement à long terme (voie orale) par Depakine Chronosphere l'obtention d'une concentration sérique dite «stable» d'acide valproïque demande environ 3 à 4 jours ou plus dans quelques cas.
Le pic de concentration plasmatique est atteint environ 4,5-6 heures après administration de Depakine Chronosphere.
Les concentrations plasmatiques considérées comme thérapeutiques sont le plus souvent comprises entre 40 et 100 mg/l d'acide valproïque (278 à 694 µmol/l). Des concentrations plasmatiques totales d'acide valproïque se maintenant au-delà de 150 mg/l (1040 µmol/l) justifient une réduction de la posologie journalière.

Métabolisme
Le métabolisme de Depakine Chronosphere est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuroconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n'accélère pas sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les oestroprogestatifs. Cette propriété traduit l'absence d'effet inducteur sur les enzymes impliquant le cytochrome P450.

Elimination
En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l'acide valproïque est en moyenne chez l'adulte de 10,6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d'administration de deux prises par jour. De 20 à 30 heures chez le nouveau-né à terme, la demi-vie se rapproche progressivement, au fur et à mesure du développement de l'enfant, des chiffres de l'adulte.
Avec Depakine Chronosphere, la demi-vie d'élimination se situe entre 13 et 16 heures. L'excrétion de l'acide valproïque, essentiellement rénale, se fait en faible partie sous forme inchangée, en grande partie sous forme de métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients 

Chez l'insuffisant rénal , la fixation albuminique diminue. Il convient de tenir compte de l'augmentation de la concentration sérique libre d'acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence. Chez le sujet âgé, des modifications des paramètres pharmacocinétiques ont été observées mais elles sont peu significatives; la posologie sera donc établie en fonction de la réponse clinique (contrôle des crises).
Le profil pharmacocinétique de Depakine Chronosphere n'est pas influencé par la prise de nourriture.