Effets indésirables

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Des effets indésirables hématologiques ont été rapportés: thrombopénie fréquente (>1-10%), rares cas d'anémie, leucopénie ou pancytopénie.
Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.

Investigations
L'administration de Depakine Chronosphere peut entraîner une chute de 10'000 à 30'000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l'introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour. Des cas de diminution isolée du fibrinogène ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés fréquemment, surtout à dose élevée. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur sur la seconde phase de l'agrégation plaquettaire.

Troubles du système immunitaire
Des réactions allergiques ont été rapportées.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
L'administration de Depakine Chronosphere peut fréquemment entraîner un accroissement de l'appétit et une augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques, elle doit être surveillée attentivement (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).

Hyperammoniémie
Des cas d'hyperammoniémie isolée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été exceptionnellement rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»).
Très rare: hyponatrémie.

Troubles du système nerveux
Des cas de somnolence, effet indésirable passager et/ou dose-dépendant, ont été rapportés fréquemment (>1%-10%).
Quelques cas d'hyperactivité ou d'irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l'enfant.
Un tremblement fin d'attitude, prédominant aux mains, pouvant n'être que temporaire, a été parfois observé (>0,1%-1%); il peut justifier une diminution de la posologie.
Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients chez lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d'autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
Quelques cas d'états stuporeux, d'états de confusion mentale ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence des crises sous valproate de sodium ont été observés occasionnellement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
De très rares cas de démence réversible avec atrophie cérébrale réversible ont été rapportés (<0,01%). Des cas isolés de syndrome parkinsonien réversible ont été rapportés. Occasionnellement des cas d'ataxie ont été rapportés.

Troubles auditifs
Des pertes d'audition, réversibles ou non, ont été rapportées rarement.

Troubles vasculaires
La survenue de vascularites a été rapportée exceptionnellement.
De très rares cas d'oedème périphérique non graves ont été rapportés.

Troubles gastro-intestinaux 

Pancréatites
De très rares cas (<0,01%) de pancréatite, parfois d'évolution fatale, ont été rapportés (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/ acide valproïque une douleur abdominale aiguë.

Nausées/troubles gastro-intestinaux
Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, gastralgies, diarrhée), qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Depakine, l'emploi des granules à libération prolongée Chronosphere et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.

Troubles hépato-biliaires
Hépatopathies

Conditions de survenue
Quelques très rares cas (<0,01%) d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Depakine.
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les
6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2 ème et la 12 ème semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs et détection
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique.
En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), deux types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère: - d'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
- d'autre part, une réapparition des crises épileptiques.
Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Depakine Chronosphere.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées avec le valproate. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe ont aussi été rapportés.
Des cas de chute de cheveux passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés.

Troubles rénaux et urinaires
Des cas isolés et réversibles de syndrome de Fanconi survenus lors d'un traitement par le valproate de sodium/acide valproïque ont été rapportés mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé. De très rares cas d'énurésie ont été rapportés.

Troubles des organes de reproduction
Des aménorrhées et des irrégularités menstruelles ont été observées.

Troubles généraux et accidents liés au site d'injection
Des cas d'hypothermie ont été rapportés.