Pharmacocinétique

Absorption
Etant donné que l'action du salmétérol est locale au niveau des poumons, il n'y a pas de corrélation entre le taux plasmatique et l'effet thérapeutique.
Distribution
Par ailleurs, peu d'études sur la pharmacocinétique du salmétérol inhalé ont été effectuées, en raison des difficultés techniques rencontrées lors de la mesure des très faibles concentrations plasmatiques (inférieures à 200 pg/mL) observées après des doses thérapeutiques.
Après l'administration chronique d'une dose inhalée de 50 µg de salmétérol (sous forme de poudre) 2 fois par jour, le salmétérol a été décelé en l'espace de 5 à 45 minutes dans le plasma chez 7 asthmatiques. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes, établies au bout de 20 minutes, se sont élevées à 167 pg/mL et aucune accumulation de salmétérol n'a été constatée à la suite de doses répétées.
La liaison du salmétérol aux protéines plasmatiques humaines (in vitro) était de 96% en moyenne, et ceci à des concentrations allant de 8 à 7722 ng/mL, donc à des concentrations nettement supérieures à celles obtenues après des doses thérapeutiques.
Métabolisme
Le salmétérol base est quasi complètement métabolisé par hydroxylation, par l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, en α-hydroxysalméterol. Une étude ayant fait appel à 15 volontaires sains qui ont reçu des doses répétées de salmétérol (2 x 50 µg/jour) et d'érythromycine (3 x 500 mg/jour) a montré que l'exposition avait augmenté en moyenne de 40%, ce qui n'était toutefois pas statistiquement significatif et ne s'accompagnait que de faibles effets pharmacodynamiques (allongement de l'intervalle QTc en moyenne de 5,8 msec (IC à 95%: -6,4; 17,77), augmentation de la fréquence du pouls en moyenne de 3,6 bpm (IC à 95%: 0,19; 7,03), pas d'effet sur le potassium sérique). Inversement, une étude sur les interactions entre le salmétérol et le kétoconazole a révélé une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Après l'administration d'une dose habituelle de Serevent, l'acide hydroxynaphtoïque (xinafoate) peut être mis en évidence dans la circulation sanguine. Cependant, cette fraction ne présente aucune activité pharmacologique manifeste. La liaison aux protéines plasmatiques est très élevée (plus de 99%) et la demi-vie est de 12 jours environ. L'état d'équilibre est atteint au bout de 2 mois environ, la concentration plasmatique de l'acide hydroxynaphtoïque à ce moment-là est de l'ordre de 100 ng/mL. Il a été démontré que de telles concentrations n'entraînent pas d'effets indésirables lors d'un traitement de plus de 12 mois, administré à la posologie usuelle.
Élimination
La base hydrolysée est éliminée essentiellement par les fèces. Une quantité significative de salmétérol base inchangé n'a été mise en évidence ni dans les urines ni dans les fèces. La demi-vie d'élimination terminale était de 5,5 heures environ (1 sujet).
Délai et durée d'action
Une bronchodilatation efficace (amélioration du VEMS ≥ 15%) intervient au bout de 10 à 20 minutes après inhalation; l'effet maximal ne peut être escompté avant 3 heures environ et la durée d'action est d'au moins 12 heures.
Mis en solution, le xinafoate de salmétérol, un sel ionique, se dissocie de sorte que la fraction de salmétérol et celle d'acide 1-hydroxy-2-naphtoïque sont absorbées, distribuées, métabolisées et éliminées indépendamment l'une de l'autre.
Dans une étude sur les interactions, contrôlée contre placebo, en cross-over, menée chez 15 volontaires sains, l'administration simultanée de salmétérol (50 µg 2x par jour, en inhalation) et de l'inhibiteur du CYP3A4 kétoconazole (400 mg 1x par jour, par voie orale) pendant une durée de 7 jours a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (d'un facteur 1,4 de la Cmax et d'un facteur 15 de l'AUC). Aucune augmentation de l'accumulation du salmétérol n'a été constatée en cas de doses répétées. Chez 3 volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole a été arrêtée en raison d'un allongement de l'intervalle QTc avec tachycardie sinusale. Chez les 12 autres volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole n'a pas entraîné d'effet statistiquement significatif sur le pouls, la kaliémie ou l'intervalle QTc (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).