Pharmacocinétique

L'absorption de Xyrem est rapide mais incomplète après administration orale; elle est retardée et diminuée par un repas riche en graisses. Il est éliminé principalement par métabolisme avec une demi-vie de 0,5 à 1 heure. La pharmacocinétique n'est pas linéaire; l'aire sous la courbe (AUC) est multipliée par 3,8 lorsque la dose est doublée de 4,5 g à 9 g. La pharmacocinétique n'est pas modifiée lors de prises répétées.
Absorption
Après administration orale, Xyrem est absorbé rapidement, la biodisponibilité absolue est de 25%. Les pics plasmatiques moyens (1er et 2e pic) ont été respectivement de 78 et 142 µg/mL, après administration d'une dose quotidienne de 9 g répartie en deux prises équivalentes à 4 heures d'intervalle. Dans 8 études pharmacocinétiques, le temps moyen d'atteinte du pic plasmatique (Tmax) a varié de 0,5 à 2 heures. Après administration orale, les taux plasmatiques en oxybate de sodium augmentent plus que proportionnellement avec la dose. Des doses uniques supérieures à 4,5 g n'ont pas été étudiées. L'administration de Xyrem immédiatement après un repas riche en graisses provoque une absorption retardée (augmentation du Tmax moyen de 0,75 h à 2,0 h) ainsi qu'une réduction du pic plasmatique (Cmax) de 58% en moyenne et de l'exposition systémique (AUC) de 37%.
Distribution
L'oxybate de sodium est un composé hydrophile avec un volume apparent de distribution moyen de 190–384 mL/kg. Pour des concentrations en oxybate de sodium allant de 3 à 300 µg/mL, moins de 1% est lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Les études chez l'animal montrent que le métabolisme est la principale voie d'élimination de l'oxybate de sodium; il y a formation de gaz carbonique et d'eau par le cycle de l'acide tricarboxylique (Krebs) et secondairement par β-oxydation. La voie principale fait intervenir une enzyme cytosolique liée au NADP+, la GHB-déshydrogénase catalysant la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique qui est métabolisé ensuite en acide succinique par la déshydrogénase semi-aldéhyde succinique. L'acide succinique entre dans le cycle de Krebs où il est métabolisé en gaz carbonique et en eau. Une seconde enzyme d'oxydo-réductase mitochondriale, une transhydrogénase, catalyse également la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique en présence d'α-cétoglutarate. Une voie alternative fait intervenir une β-oxydation et le 3,4-hydroxybutyrate pour conduire à la formation d'acétyl-CoA qui entre dans le cycle de l'acide citrique pour conduire à la formation de gaz carbonique et d'eau. Aucun métabolite actif n'a été identifié.
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains «poolés» ont montré que l'oxybate de sodium n'inhibe pas de façon significative les activités des iso-enzymes humaines CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A jusqu'à une concentration de 3 mM (378 µg/mL). Ces taux sont bien supérieurs aux taux atteints avec des doses thérapeutiques.
Élimination
L'élimination de l'oxybate de sodium se fait presque entièrement par biotransformation en gaz carbonique, éliminé ensuite par expiration. En moyenne, moins de 5% est éliminé sous forme inchangée dans l'urine humaine 6 à 8 heures après administration. L'excrétion fécale est négligeable.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'oxybate de sodium subit un métabolisme pré-systémique significatif (premier passage hépatique). Après administration d'une dose orale unique de 25 mg/kg, l'AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, la clairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain à 4,5 mL/min/kg chez le patient de classe A (sans ascite) et à 4,1 mL/min/kg chez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d'élimination est significativement augmentée chez les patients de classe A et de classe C par comparaison aux sujets témoins (t½ moyen de 59 et 32 versus 22 minutes). Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, la dose initiale de Xyrem sera réduite de moitié par précaution (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il y a une contre-indication en cas de cirrhose hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une atteinte rénale. Il convient d'envisager des recommandations diététiques pour réduire la consommation de sodium.
Patients âgés
La pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de plus de 65 ans n'a pas été étudiée.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.