Composition

Principes actifs
Clarithromycine.
Excipients
125 mg suspension
Poloxamère 188, povidone K30, hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), citrate de triéthyle, monostéarate de glycérol 40-55, polysorbate 80, saccharose 2.4 g/5 ml, maltodextrine, sorbate de potassium, silice colloïdale anhydre, gomme xanthane, arômes (mélange de fruits), E 1450.
5 ml de suspension reconstituée à 125 mg contiennent 2,80 g d'hydrates de carbone utilisables corr. à 11,2 kcal.
250 mg suspension
Poloxamère 188, povidone K30, hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), citrate de triéthyle, monostéarate de glycérol 40-55, polysorbate 80, saccharose 2.4 g/5 ml, maltodextrine, sorbate de potassium, silice colloïdale, gomme xanthane, arômes (mélange de fruits), E 1450.
5 ml de suspension reconstituée à 250 mg contiennent 2,53 g d'hydrates de carbone utilisables corr. à 10,1 kcal.

Indications/Possibilités d’emploi

Les suspensions Clarithromycin-Mepha sont indiquées pour le traitement des infections suivantes, dues à des germes sensibles à la clarithromycine:
·pharyngites dues aux streptocoques;
·otite moyenne aiguë;
·impétigo.
Au vu de l'expérience acquise avec la clarithromycine chez l'adulte, on peut penser que les suspensions Clarithromycin-Mepha sont vraisemblablement également indiquées pour le traitement des infections suivantes, bien que cela ne soit pas encore parfaitement établi par des essais contrôlés menés chez l'enfant:
Infections des voies respiratoires: telles que bronchite aiguë et chronique, broncho-pneumonie, pneumonie, pneumonie atypique, pneumonie due à Legionella pneumophila, à condition que la gravité de la situation n'exige pas un traitement parentéral (en ce qui concerne la détermination de la sensibilité, voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
Infections du nez, de la gorge et des oreilles: telles que sinusite.
Infections cutanées: infections superficielles légères telles que érysipèle, furonculose, infections de plaies circonscrites, phlegmons (en ce qui concerne la détermination de la sensibilité, voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
Il convient de respecter les recommandations officielles concernant une utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier les recommandations d'utilisation visant à une limitation de l'augmentation du nombre de résistances.

Posologie/Mode d’emploi

Chez l'enfant de 6 mois à 12 ans, la dose quotidienne recommandée de Clarithromycin-Mepha suspension (125 mg/250 mg de clarithromycine/5 ml) est de 15 mg/kg PC en deux prises (2× 7,5 mg/kg PC).
Ne pas dépasser la dose maximale de 1000 mg par jour (8 seringues doseuses de Clarithromycin-Mepha 125 suspension ou de 4 seringues doseuses de Clarithromycin-Mepha 250 suspension) (40 ml Clarithromycin-Mepha 125 ou 20 ml Clarithromycin-Mepha 250).
Selon la nature du germe et la sévérité de l'infection, la durée de traitement est habituellement de 7 à 14 jours. En cas de pharyngites dues aux streptocoques et d'otite moyenne aiguë, le traitement doit durer au moins 10 jours.
Posologies recommandées:

* Pour les enfants âgés de 6 mois et plus, avec un poids corporel de moins de 8 kg, il est recommandé de faire une calculation individuelle de la dose (dose quotidienne: 15 mg par kg de poids corporel, en 2 applications).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, il faut réduire la dose de moitié et ne pas dépasser 250 mg 1× par jour (= 2 seringues doseuses de Clarithromycin-Mepha 125 suspension ou 1 seringue doseuse de Clarithromycin-Mepha 250 suspension) dans les infections légères et 250 mg 2× par jour (= 4 seringues doseuses de Clarithromycin-Mepha 125 suspension ou 2 seringues doseuses de Clarithromycin-Mepha 250 suspension) dans les infections graves. Le traitement ne doit pas durer plus de 14 jours.
Mode d'administration
La suspension reconstituée peut être prise lors des repas. Les suspensions Clarithromycin-Mepha peuvent laisser un arrière-goût amer dans la bouche. Pour éviter cela, il est recommandé de boire un peu de liquide immédiatement après la prise.

Contre-indications

Ne pas administrer Clarithromycin-Mepha en cas d'hypersensibilité connue aux macrolides ou à un des excipients contenus dans Clarithromycin-Mepha.
Normalement, la clarithromycine ne traverse pas la barrière hématoencéphalique; Clarithromycin-Mepha n'est donc pas indiqués en cas d'infections du système nerveux central.
L'administration simultanée de clarithromycine avec de l'astémizole, du cisapride, de la dompéridone, du pimozide, de la quétiapine et de la terfénadine est contre-indiquée, car elle peut entraîner une prolongation de QT et des arythmies, tachycardies ventriculaires, fibrillations ventriculaires et torsades de pointes incluses (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de clarithromycine avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. ergotamine ou dihydroergotamine) est contre-indiquée parce que pouvant entraîner une intoxication ergotaminique aiguë (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
L'administration concomitante de clarithromycine et de préparations orales à base de midazolam est contre-indiquée (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de clarithromycine et de lomitapide est contre-indiquée (voir «Interactions»).
La clarithromycine ne doit pas être administrée à des patients avec antécédents d'allongement du QT (allongement du QT congénital ou acquis) ou de tachycardie ventriculaire, torsades de pointes incluses (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des troubles électrolytiques (hypokaliémie ou hypomagnésémie) (risque d'allongement du QT).
La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère accompagnée d'une insuffisance rénale.
La clarithromycine ne doit pas être prise en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines) métabolisés en large mesure par le CYP3A4 (lovastatine ou simvastatine), en raison de l'augmentation du risque de myopathies, y compris de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Le traitement par ces médicaments doit être interrompu pendant le traitement par la clarithromycine.
La clarithromycine (et autres puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P) ne doit pas être administrée concomitamment à la colchicine (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
L'administration concomitante de clarithromycine et de ticagrélor ou de ranolazine est contre-indiquée.

Mises en garde et précautions

Dans les essais cliniques menés chez l'enfant, l'insuffisance hépatique et l'insuffisance rénale constituaient des critères d'exclusion. On n'a donc pas d'expérience avec ce médicament dans ces situations. Au cas où l'on utiliserait néanmoins les suspensions Clarithromycin-Mepha, il faudrait respecter les mesures de précaution suivantes:
Comme la clarithromycine est essentiellement éliminée par le foie, la prudence est de rigueur lors d'une administration de clarithromycine chez des patients insuffisants hépatiques et il faut assurer une surveillance soigneuse en cas de perturbation grave de la fonction hépatique.
On a rapporté des altérations de la fonction hépatique, incluant des enzymes hépatiques augmentées ainsi que des hépatites hépatocellulaires et/ou cholestatiques avec ou sans ictère, sous traitement avec la clarithromycine. Cette altération de la fonction hépatique peut être grave et est généralement réversible. On a rapporté certains cas d'altération de la fonction hépatique à issue mortelle, ceux-ci étaient en général en lien avec une grave maladie sous-jacente et/ou une médication concomitante. Si des signes/symptômes d'une hépatite, tels qu'anorexie, ictère, urine foncée, prurit ou abdomen douloureux apparaissent, le traitement par la clarithromycine doit être immédiatement interrompu.
La prudence est également de rigueur lors d'une administration de clarithromycine chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. En cas d'altération grave de la fonction rénale, il faut, le cas échéant, ajuster la posologie (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
On a rapporté des cas isolés de patients chez lesquels une myasthénie grave a empiré dans le cadre du traitement à la clarithromycine.
Comme avec les autres antibiotiques, un traitement prolongé peut favoriser la prolifération de germes et de champignons non sensibles. S'il apparaît une telle surinfection, il faut immédiatement initier un traitement adéquat. L'apparition d'une colite pseudomembraneuse a été rapportée lors de l'emploi de pratiquement tous les antibiotiques, y compris les macrolides; la sévérité des cas peut varier de minime à très grave (mettant en jeu le pronostic vital).
Un traitement aux antibiotiques influence la flore intestinale normale, ce qui peut entraîner une prolifération excessive de C. difficile. Sous presque tout antibiotique, dont la clarithromycine, des diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD) ont été rapportées. Le degré de sévérité peut aller d'une diarrhée légère jusqu'à une colite à issue fatale.
La possibilité d'une DACD doit être considérée chez tout patient souffrant de diarrhée après un traitement aux antibiotiques. Une évaluation soigneuse de l'histoire médicale est nécessaire, étant donné qu'il existe des rapports de DACD survenues plus de 2 mois après l'administration de l'antibiotique.
L'apparition d'une diarrhée sévère et durable pendant ou après un traitement par Clarithromycin-Mepha Suspension pourrait être un symptôme d'une colite pseudo-membraneuse. Dans un tel cas, il faut immédiatement arrêter l'administration de Clarithromycin-Mepha Suspension et initier un traitement approprié. Les agents inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués (cf. «Effets indésirables»).
Une résistance croisée entre la clarithromycine et d'autres macrolides est possible. L'emploi d'une thérapie antimicrobienne, telle que p.ex. la clarithromycine, pour le traitement d'une infection à H. pylori peut entraîner la sélection d'organismes résistants aux médicaments.
Événements cardiovasculaires
Sous traitement par les macrolides, y compris la clarithromycine, une prolongation de la repolarisation cardiaque et un allongement de l'intervalle QT ont été observés, ce qui peut entraîner des troubles du rythme cardiaque et des torsades de pointes (voir «Contre-indications», «Effets indésirables»). Etant donné que les situations suivantes peuvent aussi augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque (y compris des torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants:
·Patients présentant une cardiopathie coronarienne, une insuffisance cardiaque sévère, des troubles de la conduction ou une bradycardie cliniquement pertinente.
·Patients qui prennent concomitamment d'autres médicaments associés à un allongement du QT (voir «Interactions»).
Les résultats des études épidémiologiques s'intéressant au risque de survenue d'effets indésirables cardiovasculaires liés aux macrolides sont variables. Certaines études observationnelles ont mis en évidence un risque de survenue rare à court terme d'arythmie, d'infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire associés aux macrolides, notamment la clarithromycine. Lors de la prescription de la clarithromycine, ces résultats doivent être pris en compte par rapport aux bénéfices du traitement.
Avant toute prescription de clarithromycine à des patients sous hydroxychloroquine ou chloroquine, il convient de soigneusement évaluer le rapport bénéfice-risque, car le risque d'événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire peut être accru (voir «Interactions»).
Pneumonie
Considérant la résistance en augmentation de Streptococcus pneumoniae aux macrolides, il est important de tester la sensibilité, si la clarithromycine est utilisée pour le traitement d'une pneumonie non nosocomiale. En cas de pneumonie nosocomiale, la clarithromycine doit être utilisée en association avec un autre antibiotique indiqué.
Infections de la peau et des parties molles
Ces infections sont souvent causées par Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes, qui peuvent tous deux être résistants aux macrolides. C'est pourquoi il est important de tester leur sensibilité. Si des antibiotiques bêta-lactamines ne peuvent pas être employés (p.ex. pour cause d'allergie), d'autres antibiotiques tels que la clindamycine peuvent être le traitement de premier choix. Actuellement, les macrolides ne jouent un rôle que dans quelques infections de la peau et des parties molles, comme les infections causées par Corynebacterium minutissimum (érythrasma), l'acné, l'érysipèle et dans des situations où la pénicilline ne doit pas être employée.
Hypersensibilité
En cas de grave réaction aiguë d'hypersensibilité comme anaphylaxie, réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCAR) (p.ex. pustulose exanthématique aiguë généralisée [PEAG]), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) et purpura d'Henoch-Schönlein, la clarithromycine doit être immédiatement arrêtée et un traitement d'urgence adéquat initié. Il faut instruire les patients au sujet des signes d'alerte correspondants, p.ex. prurit, papules et détresse respiratoire lors d'anaphylaxie, ou p.ex. fièvre, éruption cutanée douloureuse qui s'étend, formation de vésicules, inflammation des yeux et des muqueuses et apparition de petites pustules douloureuses lors d'autres réactions d'hypersensibilité.
Cytochrome 450
La clarithromycine est un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4, connu pour métaboliser de nombreux médicaments. Une prudence particulière est de mise lors de l'administration concomitante de médicaments dont le métabolisme passe par l'isoenzyme 3A4 et dont les effets indésirables peuvent être sérieux lorsque leurs taux plasmatiques sont élevés. Des contrôles du dosage plasmatique sont éventuellement à prévoir durant le traitement (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Colchicine
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, une toxicité liée à la colchicine a été rapportée lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine; cette toxicité touche particulièrement les patients âgés et les patients insuffisants rénaux. Des cas de décès ont été notifiés pour quelques-uns de ces patients (voir «Interactions»). L'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Benzodiazépines triazoliques
La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de benzodiazépines triazoliques, comme le triazolam, le midazolam par voie intraveineuse et l'alprazolam (voir «Interactions»).
Médicaments ototoxiques
La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de clarithromycine et de médicaments ototoxiques, en particulier les aminosides. Les fonctions vestibulaires et auditives doivent être contrôlées pendant et après le traitement.
Antidiabétiques oraux/insuline
L'utilisation concomitante de clarithromycine et d'antidiabétiques oraux (par ex. sulfonylurées) et/ou d'insuline peut conduire à une hypoglycémie sérieuse (voir «Interactions»). Un contrôle étroit de la glycémie est recommandé.
Anticoagulants oraux
Il existe un risque d'hémorragies sévères et d'augmentation significative de l'INR et du temps de prothrombine, lorsque la clarithromycine est utilisée en même temps que la warfarine. Il faut contrôler et surveiller fréquemment l'INR et le temps de prothrombine chez les patients qui prennent en même temps de la clarithromycine et des anticoagulants oraux.
La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de clarithromycine et d'anticoagulants oraux tels que le dabigatran, le rivaroxaban et l'apixaban, en particulier chez les patients présentant un risque accru de saignements (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (statines)
L'utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La prudence est recommandée lors d'une prescription de clarithromycine simultanément avec d'autres statines. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de la prise concomitante de clarithromycine et de statines. Les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d'une myopathie.
Dans les situations ne permettant pas d'éviter l'utilisation concomitante de clarithromycine et d'une statine, il est recommandé de prescrire la plus faible dose autorisée de la statine.
L'utilisation d'une statine non métabolisée par la CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut être envisagée (voir «Interactions»).
Les patients présentant une intolérance au fructose/galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Interactions observées
Des interactions ont été observées lors de l'utilisation concomitante de clarithromycine et des substances suivantes:
Médicaments dont l'utilisation est contre-indiquée en raison d'éventuelles fortes interactions
Cisapride, pimozide, dompéridone et terfénadine
Les taux sériques de ces substances sont plus élevés lors de l'utilisation simultanée de clarithromycine, ce qui peut provoquer un allongement de l'intervalle QT et des arythmies, y compris tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsades de pointe. C'est pourquoi l'association de cisapride, pimozide ou terfénadine et de clarithromycine est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle
En cas de traitement associant l'érythromycine ou la clarithromycine à l'ergotamine ou à la dihydroergotamine, on a observé chez certains patients une toxicité aiguë de l'ergotamine, caractérisée par des vasospasmes périphériques sévères, des dysesthésies, une ischémie des extrémités et d'autres tissus, incluant le système nerveux central. L'administration de clarithromycine en association avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle est donc contre-indiquée (voir également «Contre-indications»).
Lovastatine, simvastatine
L'utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir «Contre-indications») car ces statines sont métabolisées dans une large mesure par le CYP3A4. Leur utilisation simultanée avec la clarithromycine entraîne une augmentation de leur concentration plasmatique, ce qui engendre un risque accru de myopathies, y compris de rhabdomyolyse. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés dans le cadre d'une prise concomitante de clarithromycine et de ces statines (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par la clarithromycine est indispensable, l'administration de lovastatine ou de simvastatine doit être interrompue pendant la durée de ce traitement.
Ticagrélor, ranolazine
L'administration concomitante de clarithromycine avec les substrats du CYP3A4 ticagrélor ou ranolazine est contre-indiquée car une telle utilisation simultanée peut entraîner une augmentation considérable de l'exposition au ticagrélor ou à la ranolazine (voir «Contre-indications»).
Midazolam oral
Lors de l'administration concomitante de midazolam oral et de comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l'ASC du midazolam a augmenté de 7 fois. L'administration concomitante de midazolam oral et de clarithromycine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Lomitapide
L'utilisation concomitante de clarithromycine et de lomitapide est contre-indiquée en raison d'une éventuelle augmentation significative des transaminases (voir «Contre-indications»).
Influence d'autres médicaments sur la clarithromycine
Les inducteurs du CYP3A (p.ex. rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, hypericum) peuvent induire le métabolisme de la clarithromycine. Cela peut entraîner des taux subthérapeutiques de clarithromycine, avec une efficacité réduite. Il peut en outre s'avérer nécessaire de surveiller les taux plasmatiques des inducteurs du CYP3A, ceux-ci pouvant être augmentés en raison de l'inhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir aussi dans l'information professionnelle correspondante de l'inhibiteur du CYP3A4 utilisé). L'administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine a conduit à des taux sériques augmentés de rifabutine et diminués de clarithromycine conjointement à un risque augmenté d'uvéite.
L'administration simultanée de clarithromycine avec des substances inhibant plus fortement encore l'isoenzyme CYP3A4 peut entraîner une diminution du métabolisme de la clarithromycine (voir «Ritonavir»).
Une influence sur les concentrations plasmatiques de clarithromycine est connue ou suspectée pour les médicaments suivants. On considérera par conséquent une adaptation de la dose de clarithromycine ou un traitement alternatif.
Éfavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine
Les inducteurs puissants du système métabolique du cytochrome P450 – par exemple éfavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine – peuvent accélérer la métabolisation de la clarithromycine et baisser de cette façon le taux plasmatique de clarithromycine tout en augmentant le taux plasmatique de 14-OH-clarithromycine (dérivé également microbiologiquement actif). Étant donné que la clarithromycine et la 14-OH-clarithromycine n'ont pas la même activité microbiologique contre les différentes bactéries, le succès thérapeutique souhaité peut être compromis par l'administration d'inducteurs des enzymes.
Etravirine
L'étravirine réduit la disponibilité de la clarithromycine, toutefois la concentration du métabolite actif, la 14-OH-clarithromycine, est augmentée. La 14-OH-clarithromycine présentant une efficacité réduite contre le groupe de Mycobacterium avium, l'efficacité contre cet agent pathogène peut être modifiée. Par conséquent des alternatives à la clarithromycine doivent être envisagées pour le traitement d'infections au groupe de Mycobacterium avium.
Fluconazole
Chez 21 sujets sains traités au fluconazole 200 mg par jour en association avec de clarithromycine 500 mg deux fois par jour, la concentration minimale de clarithromycine a augmenté de 33% et l'AUC0–12 a augmenté de 18%. Les taux de 14-OH clarithromycine à l'état d'équilibre n'ont pas été significativement modifiés. Un ajustement de la dose de clarithromycine n'est pas nécessaire.
Ritonavir
Dans une étude pharmacocinétique, un traitement associant 500 mg de clarithromycine toutes les 12 heures à 200 mg de ritonavir toutes les 8 heures a induit une importante inhibition du métabolisme de la clarithromycine, se traduisant par des augmentations de la Cmax de 31%, de la Cmin de 182% et de l'aire sous la courbe des concentrations sanguines (AUC) de 77%. La formation de 14-OH clarithromycine a été complètement inhibée.
Toutefois, parce que la marge thérapeutique de la clarithromycine est large, une diminution de la dose orale à 2x 250 mg ou à 2x 500 mg chez les patients dont la fonction rénale est normale ne devrait pas être nécessaire.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la dose de clarithromycine doit être diminuée de moitié lors d'une clairance de la créatinine située entre 30 et 60 ml/min et diminuée des trois quarts lors d'une clairance de la créatinine <30 ml/min. Les doses de clarithromycine ne doivent pas dépasser 1 g par jour lors d'administration simultanée avec le ritonavir.
Chez les patients avec une insuffisance rénale, des adaptations similaires de la dose doivent être considérées si le ritonavir est utilisé comme renforçateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de la protéase VIH, atazanavir et saquinavir inclus (voir ci-dessous sous «Interactions bidirectionnelles»).
Influence de la clarithromycine sur d'autres médicaments
Interaction au niveau du CYP3A
On sait que la clarithromycine inhibe le métabolisme médicamenteux au niveau du CYP3A. Par conséquent, l'administration de clarithromycine en association avec des médicaments qui sont des substrats connus du CYP3A entraîne une augmentation des taux plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer et prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables.
La prudence est de mise lors d'une utilisation de clarithromycine chez les patients traités par un autre médicament dont on sait qu'il s'agit d'un substrat du CYP3A, surtout si ce substrat du CYP3A présente une marge thérapeutique étroite (comme par exemple la carbamazépine) et/ou est très fortement métabolisé par voie de cette enzyme.
Lors d'une prise de clarithromycine en association avec un des médicaments suivants, on adaptera la dose ou le schéma posologique du médicament en question ou surveillera si possible étroitement sa concentration sérique.
Carbamazépine
L'administration de doses uniques de carbamazépine et de clarithromycine conduit à des concentrations plasmatiques de carbamazépine plus élevées. Envisager le dosage plasmatique des taux de carbamazépine.
Quinidine, disopyramide
Des cas de torsades de pointe ont été observés lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de quinidine ou disopyramide. Lors d'une telle administration concomitante, les tracés électrocardiographiques doivent être examinés pour détecter d'éventuels allongements du QTc. Les dosages plasmatiques de ces médicaments doivent être contrôlés durant un traitement par clarithromycine.
Il existe des rapports postcommercialisation d'hypoglycémie (dans certains cas sérieuse) lors d'une administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide. La glycémie doit par conséquent être surveillée étroitement lors d'une co-administration de clarithromycine et de disopyramide.
Hypoglycémiants oraux/insuline
L'administration concomitante de clarithromycine, de sulfonylurée et/ou d'une insuline peut entraîner une hypoglycémie sévère. À cause des effets inhibiteurs de la clarithromycine sur l'enzyme CYP3A, une administration concomitante de clarithromycine et de médicaments hypoglycémiants métabolisés par l'enzyme CYP3A (par exemple natéglinide ou répaglinide) peut entraîner une hypoglycémie. Un contrôle étroit de la glycémie est recommandé.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase
Dans des cas rares, une rhabdomyolyse a été observée lors de l'administration concomitante de clarithromycine et d'inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase comme la lovastatine et la simvastatine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
La prudence est de rigueur lors d'une prescription concomitante de clarithromycine et d'autres statines, étant donné que des cas de rhabdomyolyse ont également été rapportés dans le cadre de telles utilisations simultanées. Dans les situations ne permettant pas d'éviter l'utilisation concomitante de clarithromycine et d'une statine, il est recommandé de prescrire la plus faible dose autorisée de la statine.
L'utilisation d'une statine métabolisée indépendamment du CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
Les patients doivent être surveillés quant à l'apparition de signes et symptômes d'une myopathie.
Une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine a été mesurée lors de l'administration concomitante d'érythromycine et d'atorvastatine.
Oméprazole
Une augmentation des concentrations plasmatiques d'oméprazole à l'état d'équilibre a été observée après administration combinée de 3× 500 mg de clarithromycine et de 1× 40 mg d'oméprazole par jour chez des adultes en bonne santé (augmentation de la Cmax de 30%, de l'AUC0–24 de 89% et de la T½ de 34%). La valeur moyenne du pH gastrique sur 24 heures était de 5,2 après administration unique d'oméprazole et de 5,7 après administration associant oméprazole et clarithromycine.
Anticoagulants oraux
Des rapports spontanés indiquent que l'utilisation concomitante de clarithromycine et d'anticoagulants oraux peut renforcer l'effet des anticoagulants oraux. Le temps de prothrombine doit être soigneusement surveillé chez les patients prenant en même temps de la clarithromycine et des anticoagulants oraux.
Anticoagulants oraux directs (AOD)
L'AOD dabigatran est un subtrat du transporteur d'efflux P-gp. Le rivaroxaban et l'apixaban sont métabolisés par le CYP3A4 et sont également des substrats de la P-gp. La prudence est de mise lors de l'utilisation de clarithromycine en association avec ces principes actifs, en particulier chez les patients présentant un risque accru de saignements (voir «Mises en garde et précautions»).
Ranitidine-bismuth-citrate
L'administration associant clarithromycine et ranitidine-bismuth-citrate a conduit à une augmentation des taux de ranitidine (57%), une augmentation des concentrations minimales de bismuth (48%) et une augmentation des taux de 14-OH clarithromycine (31%). Ces effets étaient toutefois sans pertinence clinique.
Théophylline
Une augmentation du taux de théophylline a été observée lors de l'administration simultanée de clarithromycine et de théophylline. Le dosage plasmatique de la théophylline doit être pris en considération chez les patients recevant des doses élevées de théophylline.
Toltérodine
La voie de métabolisation primaire de la toltérodine s'effectue au niveau de l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Dans un sous-groupe de la population sans CYP2D6, la métabolisation s'effectue essentiellement par voie du CYP3A. Dans cette population, l'inhibition du CYP3A entraîne une augmentation significative des concentrations sériques de toltérodine. Une réduction de la dose de toltérodine dans ce sous-groupe peut devenir nécessaire en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A tels que par exemple la clarithromycine.
Sildénafil, tadalafil, vardénafil
Ces inhibiteurs de la phosphodiestérase sont entièrement ou partiellement métabolisés par voie du CYP3A4, laquelle peut cependant être inhibée par la clarithromycine administrée de façon concomitante. Une administration concomitante de ces médicaments entraîne probablement une exposition accrue à l'inhibiteur de la phosphodiestérase. Une réduction de la dose sera considérée pour le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil lors d'une administration concomitante de clarithromycine.
Benzodiazépines de type triazolam (par exemple alprazolam, midazolam, triazolam)
Lors d'une administration concomitante de midazolam et de comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l'AUC du midazolam a augmenté de 2,7 fois après une administration intraveineuse. Lors d'une administration intraveineuse de midazolam au cours du traitement à la clarithromycine, le patient doit être surveillé étroitement pour que la dose puisse être adaptée au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). En raison de l'éviction éventuelle de l'élimination présystémique, la résorption du midazolam par la muqueuse buccale entraîne probablement plutôt des réactions semblables à celles observées suite à une administration intraveineuse que celles observées après administration orale.
Les mêmes mesures de précaution s'appliquent également lors d'une administration d'autres benzodiazépines métabolisées par voie du CYP3A, y compris triazolam et alprazolam. Pour les benzodiazépines non métabolisées par voie du CYP3A (témazépam, térazépam, lorazépam), une interaction avec la clarithromycine est improbable.
Il existe des rapports post-marketing signalant des interactions et des perturbations du système nerveux central (par exemple somnolence et désorientation) dans le cadre d'une administration concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est donc recommandé d'observer les patients pour détecter d'éventuels effets pharmacologiques accrus sur le SNC.
Antipsychotiques atypiques métabolisés par CYP3A
Des rapports spontanés indiquent que l'utilisation concomitante de clarithromycine et d'antipsychotiques atypiques métabolisés par CYP3A, p.ex. la quétiapine, peut entraîner plus d'effets secondaires. Une utilisation concomitante de clarithromycine avec de tels médicaments n'est pas recommandée ou est, p.ex. pour la quétiapine, contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»).
Ibrutinib
Des études pharmacocinétiques indiquent que l'administration concomitante d'ibrutinib et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A peut augmenter l'exposition à l'ibrutinib. Par conséquent, l'administration concomitante de clarithromycine et d'ibrutinib devrait être évitée.
Interactions bidirectionnelles
Itraconazole
Aussi bien la clarithromycine que l'itraconazole sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d'une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. La clarithromycine peut faire augmenter la concentration plasmatique d'itraconazole et vice-versa. Pour détecter les signes éventuels d'effets pharmacologiques accentués ou prolongés, on surveillera étroitement les patients qui prennent à la fois de la clarithromycine et de l'itraconazole.
Saquinavir
Aussi bien la clarithromycine que le saquinavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d'une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. L'administration concomitante de clarithromycine (500 mg 2× par jour) et de saquinavir (capsule de gélatine molle, 1200 mg 3× par jour) chez 12 sujets sains a résulté en une disponibilité systémique (AUC) du saquinavir augmentée à 177% à l'état d'équilibre et à une concentration maximale (Cmax) du saquinavir augmentée à 187% en comparaison avec le saquinavir en monothérapie. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax de la clarithromycine ont été augmentées d'environ 40% en comparaison avec la clarithromycine en monothérapie. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire si les deux médicaments sont pris de façon concomitante pour une durée limitée dans le cadre des puissances de dosage et formes galéniques examinées. Les observations faites dans les études d'interactions médicamenteuses avec les capsules de gélatine molle ne sont pas forcément applicables à l'utilisation du saquinavir sous forme de capsules de gélatine rigide. Les observations faites dans les études d'interactions médicamenteuses avec le saquinavir non boosté ne sont pas forcément applicables aux effets obtenus avec l'association saquinavir/ritonavir. Si le saquinavir est administré en association avec le ritonavir, il faut tenir compte des effets éventuels du ritonavir sur la clarithromycine (voir la section sur le «Ritonavir»).
Atazanavir
Aussi bien la clarithromycine que l'atazanavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d'une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. L'administration concomitante de clarithromycine (500 mg 2× par jour) et d'atazanavir (400 mg 1× par jour) a entraîné un doublement de l'exposition à la clarithromycine et à une réduction de 70% de l'exposition à la 14(R)-hydroxyclarithromycine, avec une augmentation de 28% de l'AUC de l'atazanavir. En raison de la grande marge thérapeutique de la clarithromycine, une réduction de la dose ne devrait pas être nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min), la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75% à l'aide de formes galéniques appropriées (par exemple suspension). La dose journalière maximale de 1 g de clarithromycine ne doit pas être dépassée lors d'une prise concomitante d'inhibiteurs de la protéase.
Antagonistes calciques
La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de clarithromycine et d'antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4 (par ex. vérapamil, amlodipine, diltiazem), étant donné qu'il existe un risque d'hypotension. Les concentrations plasmatiques de la clarithromycine et des antagonistes calciques peuvent être augmentées par l'interaction.
Une hypotension, des bradyarythmies et une acidose lactique ont été observées chez des patients qui prennent simultanément de la clarithromycine et du vérapamil.
Autres
De plus, des interactions se traduisant par une augmentation des taux sériques des substances suivantes ont été signalées: alfentanil, bromocriptine, ciclosporine, cilostazol, hexobarbital, méthylprednisolone, phénytoïne, tacrolimus, acide valproïque, vinblastine.
Aminosides
La prudence est de rigueur lors d'une utilisation concomitante de clarithromycine et d'agents ototoxiques, en particulier avec les aminosides (voir «Mises en garde et précautions»).
Hydroxychloroquine ou chloroquine
Des études observationnelles ont montré que l'administration concomitante d'azithromycine et d'hydroxychloroquine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire. En raison de l'existence possible d'un risque semblable avec d'autres macrolides lors d'un emploi en association avec l'hydroxychloroquine ou la chloroquine, il convient de soigneusement évaluer le rapport bénéfice-risque avant de prescrire de la clarithromycine à des patients sous hydroxychloroquine ou chloroquine.
Colchicine
La clarithromycine, par inhibition du CYP3A et du transporteur d'efflux de glycoprotéine P (PgP) et par augmentation de l'absorption de la colchicine, accroît la biodisponibilité orale de la colchicine. En particulier dans les cas où une limitation de la fonction rénale limite l'élimination rénale de la colchicine, cela peut entraîner une accumulation toxique de colchicine avec aplasie médullaire, pancytopénie et, dans des cas rares, décès. L'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Digoxine
La digoxine est probablement un substrat de la glycoprotéine P (PGP, un transporteur d'efflux), la clarithromycine est un inhibiteur de la PGP. Lors d'une administration concomitante de digoxine et de clarithromycine, l'inhibition de la PGP peut entraîner une exposition accrue à la digoxine. Des concentrations sériques accrues de digoxine ont été rapportées dans le cadre de la surveillance post-marketing. Chez certains patients, on a constaté des symptômes cliniques évoquant une intoxication à la digoxine, y compris arythmies éventuellement sérieuses, voire mortelles. Les taux sériques de digoxine doivent être soigneusement surveillés chez les patients traités simultanément à la digoxine et à la clarithromycine.
Phénytoïne et valproate
Des annonces spontanées et des rapports publiés relèvent des interactions d'inhibiteurs du CYP3A, clarithromycine incluse, avec des médicaments (p.ex. phénytoïne, valproate) pour lesquels une métabolisation par le CYP3A n'était pas attendue. La détermination du taux sérique de ces médicaments est recommandée en cas d'administration concomitante de clarithromycine. Des taux sériques augmentés ont été rapportés.
Interactions théoriquement possibles
Les taux sériques des substances suivantes, administrées en même temps, peuvent être augmentés:
Astémizole
Les interactions entre l'érythromycine et l'astémizole pouvant conduire à un allongement de l'intervalle QT et à des torsades de pointes sont connues. Etant donné la similitude structurelle entre la clarithromycine et l'érythromycine et leur affinité similaire pour les isoenzymes de la famille CYP3A, un traitement associant astémizole et clarithromycine est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
Remarque
D'autres interactions avec des médicaments fréquemment utilisés pour le traitement de patients porteurs du VIH n'ont pas été vérifiées mais sont possibles et doivent être prises en compte lors d'un traitement associé.

Grossesse, allaitement

Grossesse
En principe, le médicament est destiné aux enfants et ne devrait pas être administré à l'adulte. En conséquence, les indications suivantes n'ont aucune pertinence pour les patientes prépubertaires.
Les expériences sur l'utilisation de la clarithromycine pendant la grossesse ne sont pas suffisantes. Des indices issus de l'expérimentation animale suggèrent des effets délétères sur le foetus (effets embryo- et foetotoxiques après administration orale de clarithromycine). En raison d'expériences chez l'homme, d'éventuels effets négatifs sur le développement embryofְœtal ne peuvent en outre pas être exclus.
Certaines études d'observation évaluant l'exposition à la clarithromycine au cours des premier et deuxième trimestres de la grossesse ont rapporté un risque accru de fausse couche par rapport à l'absence d'utilisation d'antibiotiques ou à l'utilisation d'autres antibiotiques pendant la même période. Les études épidémiologiques disponibles sur le risque de malformations congénitales graves associé à l'utilisation de macrolides, y compris la clarithromycine, pendant la grossesse ont fourni des résultats contradictoires.
C'est pourquoi Clarithromycin-Mepha ne doit pas être administré, sauf nécessité absolue. Lorsqu'une grossesse débute pendant un traitement par Clarithromycin-Mepha, la patiente doit être informée des dangers potentiels encourus par le foetus (voir «Données précliniques»).
Allaitement
La clarithromycine est excrétée dans le lait maternel. A la posologie de 250 mg de clarithromycine 2 fois/jour, la concentration de clarithromycine y atteint 25% de la concentration sérique, celle de son métabolite actif, le 14-hydroxy clarithromycine, atteint 75% de la concentration sérique. C'est pourquoi la mère s'abstiendra d'allaiter pendant le traitement par Clarithromycin-Mepha ainsi qu'un jour après l'arrêt du traitement (risque de colonisation par des levures, diarrhée et possibilité de sensibilisation).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de ses effets secondaires possibles, ce médicament peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Effets secondaires observés au cours d'études pédiatriques avec de la clarithromycine
Au cours d'études cliniques contrôlées portant sur la clarithromycine (études de phase III pour toutes les indications, [n= 1'285]), les événements indésirables suivants ont été rapportés chez plus de 1% des patients inclus aux études. Les événements indésirables sont énumérés dans le tableau ci-dessous par classe d'organes et par fréquence en pourcentage (très fréquent ≥1/10; fréquent ≥1/100 et <1/10; occasionnel ≥1/1'000 et <1/100).

Effets secondaires observés pendant la surveillance post-marketing ainsi que lors d'études cliniques réalisées après la mise sur le marché pour toutes les formulations contenant de la clarithromycine
Des préparations contenant de la clarithromycine comme substance active sont commercialisées dans différentes compositions et formulations galéniques. Le tableau ci-dessous présente une liste des effets secondaires constatés lors de la surveillance post-marketing de toutes les formulations et formes de clarithromycine, y compris des formulations de clarithromycine à libération retardée. En raison du grand nombre de prescriptions de clarithromycine dans le monde, il n'est généralement pas possible de déterminer une fréquence précise des effets secondaires existants.
Dans les études cliniques portant sur toutes les formes galéniques du médicament, les effets indésirables les plus fréquents ont concerné surtout les voies digestives (10–20%) ainsi que le goût et l'odorat (1–10%).

Effets indésirables chez les patients traités par hautes doses
Les effets indésirables le plus souvent observés chez les patients traités pendant longtemps par les doses élevées recommandées lors d'infection par M. avium étaient les suivants: nausée, vomissements, troubles du goût (goût amer), douleurs abdominales, diarrhée, rash, ballonnements, céphalées, constipation, troubles de l'audition avec perte partielle de l'audition, généralement réversibles à l'arrêt du traitement et chez 2–3% des patients élévation des transaminases et valeurs des leucocytes et thrombocytes anormalement basses.
De plus, ont été rarement observés: dyspnée, insomnie, sécheresse buccale et élévation du BUN.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
On peut supposer que la prise de doses trop élevées de clarithromycine provoque des symptômes gastro-intestinaux. Traiter un surdosage par l'élimination rapide de la substance non encore résorbée et mettre en œuvre des mesures de soutien.
Comme pour les autres macrolides, ni la dialyse péritonéale ni l'hémodialyse ne semblent modifier les taux sériques de clarithromycine.

Propriétés/Effets

Code ATC
J01FA09
Mécanisme d'action
La clarithromycine (6-O-méthylérythromycine A) est un antibiotique de la famille des macrolides. L'effet antibactérien repose sur une inhibition de la synthèse protéique intracellulaire des bactéries sensibles. La clarithromycine se lie sélectivement aux sous-unités 50 S des ribosomes bactériens, empêchant ainsi la translocation des acides aminés activés.
Pharmacodynamique
La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo aussi bien sur les bactéries de référence que sur des isolats cliniques. Selon la souche testée, la clarithromycine a une activité bactériostatique ou bactéricide. De même, son métabolite 14-hydroxylé (= 14-OH clarithromycine), mis en évidence chez l'être humain et les autres primates, a un effet antibactérien et montre une activité contre Haemophilus influenzae supérieure de 1-2 unités de CMI par rapport à la substance mère. Selon le type de la souche de test analysée, la clarithromycine et son métabolite ont un effet additif, éventuellement synergique. Le métabolite 14 hydroxylé est moins actif que la clarithromycine sur les mycobactéries non tuberculeuses.
L'antibiotique possède également un effet marqué in vitro contre Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, les espèces de Campylobacter; il est bactéricide sur Helicobacter pylori (effet plus prononcé dans un milieu à pH neutre que dans un milieu acide) et est également actif sur Mycobacterium avium et Mycobacterium leprae.
Le spectre antimicrobien in vitro de la clarithromycine englobe:
A. Sensible: CMI90 ≤2 µg/ml
Bacteroides melaninogenicus, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi*, Campylobacter jejuni, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis, Clostridium perfringens, Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.
B. Intermédiaire: CMI90 4 µg/ml
Haemophilus influenzae***, Haemophilus parainfluenzae, Mycobacterium avium et intracellulare, Mycobacterium leprae, Staphylococcus aureus**, Staphylococcus epidermidis**.
C. Résistant: CMI90 ≥8 µg/ml
Enterobacteriaceae comme E. coli, Salmonella, Klebsiella entre autres, espèces de Pseudomonas sp., Mycobacterium tuberculosis.
* CI50 dans le modèle du hamster: 0,02 µg/ml.
** Critères de sensibilité spéciaux suite à une répartition bifocale, des souches résistantes se développent.
*** Les concentrations critiques pour les macrolides et autres antibiotiques apparentés ont été adaptées de sorte à classer la souche sauvage de H. influenzae parmi les germes de sensibilité intermédiaire.
Détermination de la sensibilité
La sensibilité est généralement déterminée par le test de dilution indiquant la CMI ou par le test de diffusion selon la technique de Kirby-Bauer.L'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) a défini pour la clarithromycine les seuils de sensibilité corrélés suivants pour la CMI et le diamètre de la zone d'inhibition:

¹ S = Sensible; R = Résistant; la catégorie «Intermédiaire» n'est pas indiquée, elle est interprétée comme correspondant aux valeurs situées entre les seuils de sensibilité des catégories S et R.
² Les diamètres des zones d'inhibition n'ont pas été déterminés pour la clarithromycine. L'érythromycine peut servir de substance de test pour démontrer la sensibilité à la clarithromycine.
³ Les seuils reposent sur les valeurs seuils épidémiologiques (epidemiologic cut-off values, ECOFFs), qui permettent une différenciation entre les isolats de type sauvage et les isolats de sensibilité réduite.
4 Les diamètres des zones d'inhibition n'ont pas été déterminés pour Helicobacter pylori. La détermination de la CMI à l'aide de la méthode de dilution doit être utilisée pour démontrer la sensibilité à la clarithromycine.
Veiller à une éventuelle résistance croisée entre la clarithromycine et les autres antibiotiques macrolides ainsi qu'avec la lincomycine et la clindamycine (résistance aux macrolides, lincosamides et streptogramines = résistance MLS).
Efficacité clinique
Voir «Mécanisme d'action» et «Pharmacodynamique»

Pharmacocinétique

La relation entre la dose de clarithromycine et la pharmacocinétique n'est pas linéaire.
Absorption
Par sa structure en tant que 6-O-méthylérythromycine A, la clarithromycine résiste largement à l'acidité gastrique. Après administration orale, le produit est rapidement et régulièrement résorbé dans l'intestin grêle. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée, mais on peut l'estimer à environ 55% au vu de comparaisons avec d'autres formes galéniques.
A la posologie recommandée (15 mg/kg PC par jour, en deux prises), les concentrations sériques maximales de clarithromycine à l'état d'équilibre sont de 4 à 5 µg/ml et sont atteintes au bout d'environ 3 heures. Les concentrations correspondantes du 14-OH-métabolite, de 1 à 2 µg/ml, sont également atteintes au bout d'environ 3 heures. La prise d'aliments juste avant la prise de clarithromycine ralentit un peu la résorption de la clarithromycine et augmente la biodisponibilité; cela n'a aucune signification clinique.
Distribution
A une concentration de 0.45 µg/ml, la clarithromycine chez l'adulte se lie aux protéines plasmatiques à environ 72%; ce taux diminue avec l'augmentation de la concentration. Le volume de distribution est de 286 litres après administration unique et de 176 litres après administrations multiples.
Les études expérimentales et celles menées chez l'homme démontrent la bonne diffusion tissulaire de la clarithromycine. Les concentrations atteintes dans tous les tissus animaux sont plusieurs fois supérieures aux taux plasmatiques, sauf dans le système nerveux central (chez le singe, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien représentent environ 5% des concentrations sériques). Chez l'homme, les concentrations maximales de clarithromycine sont atteintes après 4 heures environ dans le tissu pulmonaire, les amygdales et la muqueuse nasale où elles s'élèvent à respectivement 7 fois, 5.9 fois et 6.2 fois les concentrations sériques.
Chez des enfants souffrant d'otite moyenne, on a trouvé, 2.5 heures après la cinquième administration (7.5 mg/kg), une concentration de clarithromycine de 2.53 µg/g et une concentration du 14-OH-métabolite de 1.27 µg/g dans le liquide de l'oreille moyenne. Ces valeurs représentaient environ le double des concentrations sériques correspondantes.
Les concentrations tissulaires dépassent ainsi les concentrations minimales inhibitrices des germes usuels.
La clarithromycine s'accumule activement dans les phagocytes jusqu'à un facteur de 9 environ.
Aucune donnée sur le passage à travers le placenta n'est actuellement disponible. La clarithromycine passe dans le lait maternel.
Métabolisme
La clarithromycine est métabolisée principalement par N-déméthylation et oxydation en position 14 de l'érythronolide. Cette réaction donne naissance à un métabolite également doté d'un effet antibactérien, le 14-hydroxy-R-épimère.
Élimination
La demi-vie d'élimination est dose-dépendante; à la posologie recommandée (15 mg/kg PC par jour, en deux prises), la demi-vie d'élimination, à l'état d'équilibre, est de 2.2 heures pour la clarithromycine et de 3.5 heures pour le 14-OH-métabolite. La demi-vie d'élimination augmente en fonction de la dose.
Chez l'adulte, environ 20% d'une dose orale de 250 mg toutes les 12 heures sont éliminés par voie rénale sous forme de clarithromycine inchangée; cette proportion est d'environ 30% lors d'une dose de 500 mg. L'excrétion rénale, qui dépend de la dose, est 20-40% (Q 0 = 0.6-0.7). Le métabolite urinaire principal est la 14-OH-clarithromycine, qui représente en outre respectivement 10% et 15% de la dose administrée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
Aucune modification de la cinétique de la clarithromycine n'a été observée chez l'adulte lors d'atteinte modérée de la fonction hépatique. Cependant, chez ces malades, les concentrations du métabolite 14-OH étaient généralement légèrement plus basses. Aucune expérience concernant l'insuffisance hépatique grave n'est disponible. Comme la substance est essentiellement éliminée par le foie, les malades dont la fonction hépatique est gravement perturbée doivent être étroitement surveillés.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale grave, les concentrations sanguines maximales, la demi-vie d'élimination ainsi que l'ASC de la clarithromycine comme de la 14-OH-clarithromycine sont accrues. Il faut donc diminuer la dose de moitié si la clairance de la créatinine est <30 ml/min/1,73 m2. La durée du traitement ne doit pas excéder 14 jours (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Aucun potentiel mutagène de la clarithromycine n'a été mis en évidence dans le cadre des études in vitro et in vivo.
Les études de fertilité et de reproduction chez la souris et le singe ont montré un effet délétère de la clarithromycine.
Lors d'études sur les souris, des fentes palatines sont apparues à une fréquence variable (3-30%) après administration d'une dose 70 fois supérieure à la dose thérapeutique supérieure pour l'être humain (2x 500 mg/jour). Chez le singe, des avortements ont été rapportés, à des posologies nettement toxiques pour la mère.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucun effet de Clarithromycin-Mepha sur les examens à visée diagnostique n'est connu.
Remarque pour les diabétiques: Les suspensions pour enfants Clarithromycin-Mepha contiennent 2,8 g resp. 2,5 g de sucre pour 5 ml (1 seringue doseuse). Il convient donc de faire preuve de prudence lors du traitement de patients diabétiques (voir aussi «Composition»).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le granulé dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et de l'humidité et à température ambiante (15–25°C). Conserver hors de la portée des enfants.
Stabilité après ouverture
Une fois reconstituée, la suspension se conserve 14 jours à température ambiante (15–25°C) et à l'abri de la lumière.
Remarques concernant la manipulation de la suspension pour enfants:
Préparation de la suspension: Bien agiter le granulé. Remplir le flacon d'eau du robinet jusqu'à la marque sur l'étiquette (Clarithromycin-Mepha 125 suspension 100 ml: 59 ml, Clarithromycin-Mepha 250 suspension 100 ml: 57 ml). Bien agiter, laisser reposer un instant et si nécessaire rajouter de l'eau jusqu'à la marque l'étiquette. Ce qui donne une suspension au goût de fruit prête à l'emploi (100 ml de Clarithromycin-Mepha 125 suspension ou 100 ml de Clarithromycin-Mepha 250 suspension).
Une seringue doseuse (5 ml) de la suspension reconstituée contient 125 mg de clarithromycine (Clarithromycin-Mepha 125 suspension) ou 250 mg de clarithromycine (Clarithromycin-Mepha 250 suspension).

Numéro d’autorisation

57192 (Swissmedic).

Présentation

Clarithromycin-Mepha 125, Suspension: granulé pour la préparation de 100 ml de suspension orale prête à l'emploi (A) avec seringue doseuse graduée à 2,5; 3,75 et 5 ml resp. ½; ¾ et 1 seringue doseuse.
Clarithromycin-Mepha 250, Suspension: granulé pour la préparation de 100 ml de suspension orale prête à l'emploi (A) avec seringue doseuse graduée à 2,5; 3,75 et 5 ml resp. ½; ¾ et 1 seringue doseuse.

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mars 2023
Numéro de version interne: 14.1