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Composition

Principe actif: Cytarabinum.
Excipients: Cholesterolum, Glyceroli trioleas, Natrii dipalmitoylphosphatidylglycerolum, Dioleoylphosphatidylcholinum, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Suspension injectable (préparation de liposomes): flacons-ampoules à 50 mg/5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Meningeosis neoplastica.

Posologie/Mode d’emploi

DepoCyte doit être uniquement administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des agents anticancéreux.
DepoCyte est administré par voie intrathécale. La dose est de 50 mg toutes les 2 semaines, après la cinquième injection, l’intervalle entre les doses passe à 4 semaines.
DepoCyte est administré non dilué par injection lente sur une période de 1 à 5 minutes directement dans le liquide céphalorachidien (cf. «Remarques particulières/Instructions pour la manipulation»). A partir du jour de l’injection de DepoCyte, tous les patients doivent recevoir un traitement à base de dexaméthasone par voie soit orale soit intraveineuse, à raison de 4 mg deux fois par jour pendant 5 jours (cf. «Mises en garde et précautions»).

Adaptation posologique en cas d’effets indésirables
Si une neurotoxicité se développe, la posologie doit être réduite à 25 mg. Si elle persiste, le traitement par DepoCyte doit être interrompu (cf. «Mises en garde et précautions»).

Instructions spéciales pour le dosage
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Pédiatrie
L’innocuité et l’efficacité de DepoCyte chez les enfants et les adolescents n’ont pas été démontrées.

Contre-indications

Hypersensibilité à la cytarabine ou à l’un des excipients.
Infection méningée évolutive.

Mises en garde et précautions

Un effet indésirable fréquent de DepoCyte est l’arachnoïdite, un syndrome qui se caractérise principalement par des céphalées, des nausées, des vomissements, de la fièvre, une rigidité cervicale, des douleurs cervicales ou dorsales, un méningisme, des convulsions, une hydrocéphalie, une pléocytose du LCR, avec ou sans altération de la conscience. Non traitée, une arachnoïdite peut avoir une issue létale. En outre, les manifestations toxiques graves suivantes ont été observées au niveau du SNC après administration intrathécale de cytarabine: atteinte visuelle (y c. cécité), myélopathie, somnolence profonde et continue, confusion, hémiplégie, surdité, paralysie des nerfs crâniens et autres manifestations neurologiques toxiques incluant des lésions neurologiques permanentes. Les symptômes et les signes de neuropathies périphériques tels que douleurs, torpeur, paresthésies, hypoesthésies, faiblesse et diminution du contrôle vésical et intestinal (incontinence) ont été observés. Dans certains cas, l’association des signes et des symptômes neurologiques a été décrite sous le terme de «syndrome de la queue de cheval».
Tous les patients traités par DepoCyte doivent recevoir simultanément de la dexaméthasone afin d’atténuer les symptômes de l’arachnoïdite. Des manifestations toxiques sont possibles après une administration unique tout comme après des doses répétées. Les manifestations toxiques pouvant apparaître à n’importe quel moment du traitement (les premiers 5 jours suivant l’administration sont les plus probables), il convient de surveiller constamment le développement d’une neurotoxicité chez les patients ayant reçu DepoCyte. Si une neurotoxicité se développe, la posologie de DepoCyte doit être réduite à 25 mg. Si elle persiste, le traitement par DepoCyte doit être interrompu.
Les patients doivent être informés des symptômes de l’arachnoïdite et des signes précoces d’une neurotoxicité. Il faut insister sur l’importance de l’administration concomitante de la dexaméthasone au début de chaque cycle de traitement par DepoCyte. Les patients doivent être avertis qu’en cas d’apparition de signe d’une neurotoxicité ou de mauvaise tolérance à la dexaméthasone per os, ils doivent en informer leur médecin.
L’administration de DepoCyte en association à d’autres agents anticancéreux neurotoxiques ou à une irradiation crânienne ou rachidienne peut augmenter le risque de neurotoxicité.
Le blocage ou une réduction du flux de liquide céphalorachidien peut entraîner une augmentation des concentrations de cytarabine libre dans le LCR avec augmentation du risque de neurotoxicité. Comme pour tout traitement cytotoxique intrathécal, il est nécessaire de tenir compte, avant le début du traitement, de l’évaluation du flux du liquide céphalorachidien.
Bien qu’une exposition systémique significative à la cytarabine ne soit pas escomptée après une administration intrathécale de DepoCyte, certains effets sur la moelle osseuse ne peuvent pas être exclus. La toxicité systémique due à l’administration intraveineuse de cytarabine consiste essentiellement en une myélosuppression avec leucopénie, thrombopénie et anémie. Par conséquent, une surveillance hématologique est recommandée.
De rares cas de réactions anaphylactiques consécutives à une administration intraveineuse de cytarabine ont été rapportés.

Interactions

Des interactions entre DepoCyte administré par voie intrathécale et d’autres médicaments n’ont pas été étudiées.
On suppose que la co-administration intrathécale de cytarabine avec d’autres agents cytotoxiques augmente le risque de neurotoxicité.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude de tératogenèse chez l’animal n’a été menée avec DepoCyte et il n’y a aucune étude clinique adéquate bien contrôlée chez la femme enceinte. La cytarabine sous forme non liposomale a des effets tératogènes chez certaines espèces animales et peut conduire à des lésions foetales en cas d’utilisation pendant la gestation.
Un traitement par DepoCyte ne doit être instauré pendant la grossesse que si cela s’avère absolument indispensable.
Avant d’instaurer un traitement par DepoCyte, toute grossesse doit être exclue chez les femmes susceptibles d’être enceintes et un moyen efficace de contraception doit être utilisé.
Etant donné que la cytarabine a un pouvoir mutagène qui peut induire des dommages chromosomiques dans les spermatozoïdes humains, les hommes traités par DepoCyte et leur partenaire doivent employer une méthode de contraception sûre.
On ignore si la cytarabine sous forme non liposomale ou après administration intrathécale de DepoCyte est excrétée dans le lait maternel.
Bien que l’exposition systémique à la cytarabine après une administration intrathécale de DepoCyte soit négligeable, il faut interrompre l’allaitement pendant le traitement par DepoCyte.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne dispose pas de données relatives à l’influence de DepoCyte sur la capacité de réaction. Cependant, sur la base des effets indésirables notifiés, les patients ne doivent pas conduire et ne doivent pas utiliser de machine pendant le traitement.

Effets indésirables

Très fréquent: fièvre (13%).

Système nerveux
Très fréquent: céphalées (25%), arachnoïdite (16%), confusion (11%).
Fréquent: hydrocéphalie, méningisme, convulsions.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausées (19%), vomissements (17%), diarrhées (11%).

Troubles musculosquelettiques
Très fréquent: douleurs dorsales (11%).
Fréquent: crampes, douleurs cervicales, rigidité cervicale.

Troubles généraux et réactions au site d’application
Fréquent: fatigue.

Circulation sanguine et lymphatique
Très fréquent: thrombocytopénie (10%).
Fréquent: pléocytose du LCR.

Surdosage

Aucun surdosage avec DepoCyte n’a été rapporté. Un surdosage avec DepoCyte peut être associé à une arachnoïdite grave incluant une encéphalopathie.
Dans une étude précoce non-contrôlée sans administration prophylactique de dexaméthasone, des doses unitaires jusqu’à 125 mg ont été administrées. Un patient est décédé d’une encéphalopathie 36 heures après avoir reçu une dose de 125 mg de DepoCyte par voie intraventriculaire. Toutefois, ce patient avait aussi subi une irradiation encéphalique totale concomitante et il avait auparavant reçu du méthotrexate par voie intraventriculaire.
Il n’existe pas d’antidote contre la cytarabine. L’échange du liquide céphalorachidien par une solution saline isotonique a été effectué dans le cas d’un surdosage intrathécal avec de la cytarabine sous forme non liposomale et une telle procédure peut être envisagée dans le cas d’un surdosage de DepoCyte. Le traitement d’un surdosage consiste à maintenir les fonctions vitales.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BC01
DepoCyte est une formulation liposomale à libération prolongée de cytarabine, destinée à une administration directe dans le liquide céphalorachidien (LCR).

Mécanisme d’action/pharmacodynamie
La cytarabine (1-β-D-arabinofuranosylcytosine, cytosine arabinoside, ara-C) est un agent antinéoplasique spécifique de la phase du cycle cellulaire, agissant uniquement sur les cellules durant la phase S de la division cellulaire. Dans la cellule, la cytarabine est convertie en cytarabine-5’ triphosphate (ara-CTP), qui est le métabolite actif. Le mécanisme d’action n’est pas complètement élucidé mais il apparaît que l’ara-CTP agit principalement par inhibition de l’ADN polymérase. Son intercalation dans l’ADN et l’ARN peut aussi contribuer à la cytotoxicité de la cytarabine. La cytarabine est cytotoxique pour une large variété de lignées cellulaires de mammifère en culture.
La cytarabine est métabolisée par la désoxycytidine kinase et d’autres nucléotides kinases en triphosphate de nucléotide, qui inhibe l’ADN polymérase. L’inactivation et la transformation en dérivé uracile non toxique se produit ensuite par le biais de la pyrimidine nucléoside désaminase. Concernant la sensibilité ou la résistance cellulaire vis-à-vis de la cytarabine, l’équilibre entre les taux de kinase et de désaminase semble jouer un rôle décisif.
Lors des études réalisées sur des tumeurs de souris, la cytarabine a déployé un effet maximal sur les tumeurs à croissance rapide.

Efficacité clinique
Dans une étude clinique multicentrique, ouverte et contrôlée, 35 patients atteints de méningite lymphomateuse (avec observation de cellules malignes à la cytologie du LCR) ont été randomisés en deux groupes pour recevoir par voie intrathécale soit un traitement par DepoCyte (n= 18) à raison de 50 mg toutes les 2 semaines, soit de la cytarabine non liposomale (n= 17) à raison de 50 mg 2 fois par semaine.
Une rémission a été observée chez 13/18 (72%, intervalle de confiance de 95%: 47, 90) des patients sous DepoCyte, par rapport à 3/17 (18%, intervalle de confiance de 95%: 4, 43) des patients sous cytarabine non liposomale (p= 0,002).
Aucune différence statistiquement significative n’a été notée au niveau des critères secondaires tels que la durée de la rémission, la survie sans progression, la progression des signes et des symptômes neurologiques et la survie globale. La survie moyenne sans progression (définie comme le temps jusqu’à progression neurologique ou la mort) pour tous les patients traités était de 77 jours pour le DepoCyte versus 48 jours pour la cytarabine non liposomale.
Dans une étude clinique multicentrique, ouverte et contrôlée, 61 patients atteints de méningite lymphomateuse (cytologie positive dans le LCR) dans le cadre de tumeurs solides ont été randomisés dans deux groupes recevant par voie intrathécale soit 50 mg de DepoCyte (n= 31) toutes les 2 semaines, soit 10 mg de méthotrexate (n= 30) 2 fois par semaine.
Le traitement a éliminé les cellules malignes du LCR et a ralenti la progression des symptômes neurologiques à la fin du 2cycle de traitement d’induction chez 26% des patients sous DepoCyte et chez 20% des patients sous méthotrexate. Concernant la durée moyenne jusqu’à la progression des symptômes neurologiques ou la mort, DepoCyte s’est avéré statistiquement supérieur au méthotrexate (58 vs 30 jours, p= 0,007). En relation avec l’affection méningée, on observe une tendance sous DepoCyte concernant une amélioration du taux de survie (343 vs 98 jours, p= 0,0737). La proportion de patients encore en vie après 12 mois était de 17% dans le groupe DepoCyte et de 8% dans le groupe méthotrexate.

Pharmacocinétique

Suite à l’administration intrathécale de DepoCyte, la cytarabine est lentement libérée des liposomes et diffuse dans le SNC. L’exposition systémique à la cytarabine est négligeable.

Métabolisme
La cytarabine administrée par voie systémique est essentiellement métabolisée dans le foie en ara-U (1-β-D-arabinofuranosyluracile, uracile arabinoside), substance non toxique. Après administration intrathécale de DepoCyte, la transformation de cytarabine en ara-U est négligeable dans le LCR en raison de la concentration significativement plus faible de la désaminase dans les tissus du SNC et dans le LCR.

Elimination
Les composants lipidiques des liposomes subissent une hydrolyse et sont largement incorporés dans les tissus après dégradation dans l’espace intrathécal.
La clairance cérébrospinale de la cytarabine correspond à la vitesse du flux de LCR qui est de 0,24 ml/min. La demi-vie de la cytarabine dans le LCR après administration intrathécale est de 100–263 heures. Après administration intrathécale de cytarabine sous forme non liposomale, la demi-vie dans le LCR est de 2 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients
On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients âgés et les enfants.

Données précliniques

Une revue des données toxicologiques disponibles pour les composants lipidiques des liposomes de DepoCyte ou pour des phospholipides analogues indique que de tels lipides sont bien tolérés par différentes espèces animales, même après administration pendant des périodes prolongées à des doses dans la gamme g/kg.
Les résultats de toxicité aiguës et subaiguës réalisées chez le singe ont suggéré que DepoCyte intrathécale était toléré jusqu’à une dose de 10 mg (comparable à une dose de 100 mg chez l’être humain). Une inflammation légère à modérée des méninges de la moelle épinière et du cerveau et/ou une activation astrocytaires ont été observées chez les animaux recevant DepoCyte par voie intrathécale. On a considéré que ces changements correspondaient aux effets toxiques des autres agents intrathécaux tels la cytarabine sous forme non liposomale. Des changements analogues (généralement décrits comme minimes à légers) ont aussi été observés chez certains animaux recevant seulement des liposomes de DepoCyte sans cytarabine mais pas chez les animaux témoins recevant une solution salée. Les études chez la souris, le rat et le chien ont montré que la cytarabine libre est hautement toxique pour le système hématopoïétique.
Aucune étude de carcinogenèse, de mutagenèse, ni de reproduction n’a été menée avec DepoCyte. La cytarabine est mutagène in vitro et est clastogène in vitro (aberrations chromosomiques et échanges de chromatides soeurs dans les leucocytes humains) et in vivo (aberrations chromosomiques et échanges de chromatides soeurs dans la moelle osseuse des rongeurs, test du micronucleus chez la souris). La cytarabine a induit une transformation des cellules embryonnaires du hamster et des cellules H43 du rat in vitro . La cytarabine est clastogène sur les cellules en méiose; une augmentation dose-dépendante des anomalies et des aberrations chromosomiques dans la tête des spermatozoïdes est apparue chez la souris recevant de la cytarabine par voie intra-péritonéale. Aucune étude évaluant l’impact de la cytarabine sur la fertilité n’est disponible dans la littérature. Puisque l’exposition systémique à la cytarabine libre est négligeable suite à un traitement intrathécal par DepoCyte, le risque d’une altération de la fertilité est probablement faible.

Remarques particulières

Aucune étude de compatibilité n’a été conduite. DepoCyte ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, car une modification de la concentration ou du pH peut remettre en cause la stabilité des liposomes.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Etant donné que les liposomes de DepoCyte sont identiques en taille et en apparence aux leucocytes, il est nécessaire de porter une attention particulière lors de l’interprétation de l’examen du LCR après administration de DepoCyte.

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler.
Une fois le flacon-ampoule entamé, le produit doit être utilisé immédiatement. Les éventuels restes doivent être éliminés selon les règles.

Instructions pour la manipulation
Avant usage, le flacon de DepoCyte doit être réchauffé à la température ambiante et, immédiatement avant le prélèvement du médicament, être doucement renversé pour remettre en suspension les liposomes. Eviter d’agiter intensément.
DepoCyte est administré non dilué directement dans le LCR via un réservoir intraventriculaire ou via une injection directe dans le sac lombaire. DepoCyte doit être injecté lentement sur une période de 1 à 5 minutes. Des filtres en ligne ne doivent pas être utilisés. Suite à une administration du médicament par ponction lombaire, il faut avertir le patient de rester allongé pendant une heure.
DepoCyte doit être uniquement administré par voie intrathécale et non dilué.
Respecter les instructions relatives aux cytostatiques lors de la manipulation et de l’élimination de DepoCyte.

Numéro d’autorisation

57245 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, succursale de Bâle.

Mise à jour de l’information

Novembre 2010.