CompositionPrincipes actifs
Fluimucil Grippe Day: acétylcystéine, paracétamol, chlorhydrate de pseudoéphédrine.
Fluimucil Grippe Night: paracétamol, maléate de chlorphénamine.
Excipients
Fluimucil Grippe Day: 80 mg d'aspartam (E951), diméticone, leucine, bicarbonate de sodium, carbonate de sodium, docusate sodique, 440 mg de sorbitol (E420), acide citrique, arôme citron.
Un comprimé effervescent Day contient 272,87 mg de sodium.
Fluimucil Grippe Night: 70 mg d'aspartam (E951), diméticone, leucine, bicarbonate de sodium, carbonate de sodium, docusate sodique, 450 mg de sorbitol (E420), acide citrique, arôme citron.
Un comprimé effervescent Night contient 300,23 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement symptomatique à court terme des refroidissements et des maladies grippales avec mucosités visqueuses dans les voies respiratoires, et accompagnées de fièvre, de douleurs dans les membres et de nez bouché.
Posologie/Mode d’emploiLa dose quotidienne maximale de 4 comprimés effervescents en total ne doit pas être dépassée. Afin d'éviter tout risque de surdosage, il faut s'assurer que les médicaments pris simultanément ne contiennent pas de paracétamol.
Adultes et adolescents à partir de 12 ans et 40 kg de poids corporel
Fluimucil Grippe Day
1 comprimé effervescent trois fois par jour (matin, midi, après-midi). Observer un intervalle d'au moins 4 heures entre une prise et l'autre.
Ne pas prendre Fluimucil Grippe Day pendant la nuit.
Fluimucil Grippe Night
1 comprimé effervescent le soir avant de se coucher.
Ne pas prendre Fluimucil Grippe Night pendant la journée.
Dissoudre 1 comprimé effervescent dans un verre d'eau (froide ou chaude) et le prendre.
Sans recommandation médicale, Fluimucil Grippe Day & Night ne devrait pas être pris pendant plus de 4 jours consécutifs.
Le poids minimum des patients >12 ans doit être respecté.
Patients âgés
Aucune étude spéciale n'a été menée sur des patients âgés. L'expérience montre que la dose normale de pseudoéphédrine chez l'adulte est appropriée, bien que les patients plus âgés puissent être sensibles aux amines sympathomimétiques comme la pseudoéphédrine.
Enfants/Adolescents
Le médicament ne doit pas être administré aux patient(e)s de moins de 12 ans (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier une insuffisance hépatocellulaire, alcoolisme chronique, déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou déshydratation, le paracétamol devrait être administré avec prudence (voir aussi «Contre-indications» resp. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale, l'intervalle minimal entre les prises doit être adapté conformément au tableau suivant:
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Clairance de la créatinine
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Intervalle posologique
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cl ≥50 ml/min
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4 heures
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cl 30-50 ml/min
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6 heures
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cl <30 ml/min
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Contre-indiqué
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Contre-indicationsHypersensibilité à l'acétylcystéine, au paracétamol et aux substances apparentées (p.ex. propacetamol), au chlorhydrate de pseudoéphédrine, au maléate de chlorphénamine ou à l'un des autres composants du médicament.
Hypersensibilité aux sympathomimétiques.
Hypertension sévère ou non contrôlée ou maladie coronarienne.
Hyperthyroïdie.
Phéochromocytome.
Thérapie concomitante ou ne remontant pas à plus de 2 semaines par un inhibiteur de la MAO (voir aussi chapitre «Interactions»).
Thérapie concomitante avec des sympathomimétiques.
Maladie rénale/insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique.
Troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active.
Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).
Ulcère peptique actif; glaucome à angle fermé; troubles mictionnels, par exemple liés à un adénome de la prostate avancé; crise d'asthme bronchique aiguë.
Enfants de moins de 12 ans.
Le traitement concomitant par des antitussifs à action centrale ne présente pas d'utilité médicale (voir «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautionsUne consultation médicale est nécessaire avant le début du traitement dans les cas suivants:
·Insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min);
·Insuffisance hépatique;
·Carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique);
·Utilisation simultanée de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs d'enzymes hépatiques.
Les dosages dépassant la posologie recommandée présentent le risque d'endommager très gravement le foie. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale s'observe généralement après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible (voir «Surdosage»).
Le paracétamol et la pseudoéphédrine peuvent entraîner des réactions cutanées graves telles que la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Le paracétamol et l'acétylcystéine peuvent entraîner des réactions cutanées graves comme un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent entraîner le décès.
En cas de PEAG l'éruption pustuleuse aiguë peut survenir dans les 2 premiers jours de traitement, avec de la fièvre et de nombreuses petites pustules non folliculaires survenant sur un érythème œdémateux étendu, et principalement localisée au niveau des plis cutanés, sur le tronc et les membres supérieurs. Les patients doivent être surveillés attentivement. Les patients doivent être informés des symptômes des réactions cutanées graves, tels que fièvre, érythème ou petites pustules, et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition de réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité et des mesures appropriées doivent être prises si nécessaire.
Comme toutes les amines sympathomimétiques, la pseudoéphédrine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'hypertension, d'affections cardio-circulatoires, présentant une prédisposition au glaucome, souffrant d'hypertrophie de la prostate et de diabète sucré.
Dans de rares cas, la survenue d’un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/d’un syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible (SVCR) en association aux médicaments sympathomimétiques, tels que la pseudoéphédrine, a été rapportée. Le risque est plus important chez les patients présentant une hypertension sévère ou non contrôlée ou avec une maladie rénale sévère, aiguë ou chronique/insuffisance rénale. Les symptômes rapportés comprennent des céphalées sévères d’apparition soudaine ou céphalées en coup de tonnerre, des nausées, des vomissements, de la confusion, des convulsions et/ou des troubles visuels. Dans la plupart des cas, une amélioration, voire une guérison a été observée au bout de quelques jours d’un traitement approprié. Si des signes/symptômes d’un SEPR/SVCR se développent, la pseudoéphédrine doit être arrêtée et un avis médical immédiat s’impose.
Les patients âgés peuvent réagir de façon très sensible aux amines sympathomimétiques (comme la pseudoéphédrine) (voir «Surdosage»).
Des cas de colite ischémique ont été rapportés avec la pseudoéphédrine. Le traitement par Fluimucil Grippe Day & Night doit être interrompu et un avis médical doit être demandé en cas de douleur abdominale soudaine, de rectorragie ou de tout autre symptôme de colite ischémique.
Des cas de neuropathie optique ischémique ont été rapportés avec la pseudoéphédrine. La pseudoéphédrine doit être arrêtée en cas de perte soudaine de la vision ou de diminution de l'acuité visuelle, comme dans le cas d'un scotome.
Comme tous les antihistaminiques de la première génération, la chlorphénamine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'asthme, de bronchoconstriction, d'insuffisance respiratoire (emphysème, bronchite chronique), de prédisposition au glaucome, souffrant d'hypertrophie de la prostate, d'état suite à un ulcère gastrique ainsi que de sténose du pylore.
La chlorphénamine peut provoquer de la somnolence et, par conséquent, diminuer la capacité de réaction; cet effet peut être potentialisé par l'alcool.
La prudence est de rigueur en cas de consommation excessive d'alcool. Celui-ci peut potentialiser l'hépatotoxicité du paracétamol, en particulier en cas de carence alimentaire concomitante. Dans ces cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà provoquer une lésion hépatique.
Chez les patients ayant une réserve réduite de glutathion, p.ex. en cas de sepsis, l'utilisation de paracétamol peut augmenter le risque d'une acidose métabolique.
L'acétylcystéine administrée oralement peut déclencher des vomissements. Par conséquent, la prudence s'impose chez les patients présentant un risque d'hémorragies gastro-intestinales (par exemple en cas d'ulcère peptique latent ou de varices œsophagiennes).
L'utilisation de l'acétylcystéine peut, en particulier au début du traitement, conduire à la liquéfaction des sécrétions bronchiques et favoriser l'expectoration. Si le patient n'est pas en mesure de suffisamment les expectorer, il est possible de le soutenir avec un drainage de posture et une aspiration bronchique.
L'administration simultanée d'un antitussif à action centrale avec de l'acétylcystéine peut, par l'inhibition du réflexe de la toux et de l'autonettoyage physiologique des voies respiratoires, entraîner un encombrement du mucus avec risque de bronchospasme et d'infection des voies respiratoires (voir «Contre-indications»).
À cause du risque de bronchospasmes, la prudence s'impose également lors de l'administration d'acétylcystéine chez les patients atteints d'asthme bronchique et d'un système bronchique hyperréactif.
Lors de l'apparition de réactions d'hypersensibilité ou d'un bronchospasme, il faut interrompre immédiatement la prise du médicament et prendre, le cas échéant, des mesures appropriées.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Fluimucil Grippe Day & Night comprimés effervescents contiennent:
·80 mg d'aspartam par comprimé effervescent Day resp. 70 mg d'aspartam par comprimé effervescent Night. Chez les patients souffrant de phénylcétonurie il faut prendre en considération que l'aspartam est une source de phénylalanine.
·440 mg de sorbitol par comprimé effervescent Day resp. 450 mg de sorbitol par comprimé effervescent Night. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF), comme p.ex. une carence héréditaire en fructose-1,6-disphosphatase, ne doivent pas prendre ce médicament, puisqu'il contient du sorbitol (qui est métabolisé en fructose).
·272,87 mg de sodium par comprimé effervescent Day resp. 300,23 mg de sodium par comprimé effervescent Night, ce qui équivaut à 13,6 % resp. 15 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.La dose quotidienne maximale de Fluimucil Grippe Day & Night comprimés effervescents (c.a.d. 3 comprimés effervescents Day et 1 comprimé effervescent Night) correspond à 55,9 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS et est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
InteractionsAcétylcystéine
Des études sur les interactions n'ont été menées que chez des adultes.
L'utilisation de charbon actif peut diminuer l'effet de l'acétylcystéine.
Les rapports concernant une inactivation des antibiotiques (tétracyclines, aminoglycosides, pénicillines) par l'acétylcystéine concernent jusqu'à présent exclusivement des tests in vitro au cours desquels les molécules concernées ont été mélangées directement. Néanmoins, pour des raisons de sécurité, l'administration orale d'antibiotiques doit être séparée en respectant un intervalle de deux heures au moins.
Lors d'administration concomitante de trinitrate de glycéryle, l'effet vasodilatateur et inhibant l'agrégation des thrombocytes peut être potentialisé.
Une administration simultanée d'acétylcystéine et de carbamazépine peut conduire à des concentrations sub-thérapeutiques de carbamazépine.
Paracétamol
Les médicaments inducteurs d'enzymes comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, HIN) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol.
Alcool (voir «Mises en garde et précautions»).
Les préparations qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse d'absorption.
Les préparations qui accélèrent la vidange gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse d'absorption.
Chloramphénicol: la demi-vie d'élimination du chloramphénicol est allongée de cinq fois par le paracétamol.
Chlorzoxazone: l'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone majore l'hépatotoxicité des deux substances.
Zidovudine: le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par une administration simultanée de zidovudine et de paracétamol.
Salicylamide: allonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et accroît la formation de métabolites hépatotoxiques.
Probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucuronique, d'où une clairance réduite du paracétamol. En cas d'administration concomitante de ces deux produits, la dose de paracétamol doit être diminuée.
Cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
L'effet anticoagulant de la warfarine et des autres coumarines peut être renforcé en cas d'utilisation quotidienne prolongée de paracétamol et ainsi augmenter le risque de saignements. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
Chlorhydrate de pseudoéphédrine
Un traitement concomitant par les inhibiteurs de la MAO qui peuvent causer une potentialisation de l'effet de la pseudoéphédrine devrait être évité.
La combinaison avec des autres sympathomimétiques, des antihypertenseurs, de la digitale ou des antidépresseurs tricycliques à la pseudoéphédrine doit également être évitée.
L'absorption de pseudoéphédrine dans le tractus gastro-intestinal peut être augmentée par l'administration concomitante d'hydroxyde d'aluminium.
Maléate de chlorphénamine
L'interaction entre la chlorphénamine et la phénytoïne (antiépileptique) se traduit par une élévation de la tension artérielle. Une crise hypertensive peut survenir en cas d'association à un inhibiteur de la MAO (voir «Contre-indications»). La chlorphénamine peut potentialiser l'effet de la procarbazine et diminuer l'effet de la bétahistine et des corticostéroïdes. Il faut s'attendre à un effet potentialisé lors de l'administration concomitante d'un calmant à action centrale (barbituriques, benzodiazépines, clonidine, dérivés de la morphine, etc.). L'atropine et les autres substances semblables à l'atropine (antidépresseurs tricycliques, antiparkinsoniens et spasmolytiques du type anticholinergique, etc.) potentialisent les effets secondaires anticholinergiques (voir «Effets indésirables»).
L'alcool peut potentialiser l'effet sédatif du maléate de chlorphénamine. La consommation d'alcool est par conséquent déconseillée durant le traitement.
Grossesse, allaitementGrossesse
Les études de reproduction chez l'animal avec de l'acétylcystéine n'ont mis en évidence de risque fœtal, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte.
Pour le paracétamol, aucune étude animale conventionnelle s'appuyant sur les normes actuellement admises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développement n'est disponible et on ne dispose pas d'études contrôlées sur les femmes enceintes. Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.
On ne dispose pas d'informations suffisantes sur la toxicité de reproduction du chlorhydrate de pseudoéphédrine chez les animaux. Le chlorhydrate de pseudoéphédrine traverse la barrière placentaire. Le chlorhydrate de pseudoéphédrine ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse (en particulier au cours des 3 premiers mois) à cause de son effet vasoconstricteur.
On ne dispose pas d'informations suffisantes sur la toxicité de reproduction du maléate de chlorphénamine chez les animaux. Il n'est pas exclu que le maléate de chlorphénamine puisse causer des effets indésirables sévères, comme par exemple des convulsions chez le fœtus et chez le nouveau-né.
On ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte pour les principes actifs pris séparément et on ne dispose pas d'expérience quant à leur administration concomitante chez la femme enceinte.
Le médicament ne devrait pas être utilisé durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Le paracétamol, le chlorhydrate de pseudoéphédrine et la chlorphénamine passent dans le lait maternel. L'antihistaminique maléate de chlorphénamine peut entraîner des effets secondaires potentiellement sévères chez le nourrisson.
On ne sait pas si l'acétylcystéine passe dans le lait maternel.
Le médicament ne doit pas être pris pendant la période d'allaitement. En cas d'indication urgente, la mère doit cesser d'allaiter.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLe maléate de chlorphénamine peut entraîner de la somnolence et diminuer la capacité de réaction. Par conséquent, la prudence s'impose chez les patients qui participent au trafic routier ou qui utilisent des machines. En cas de doute, il faut renoncer à effectuer de telles activités. La consommation d'alcool concomitante peut entraîner une potentialisation considérable de cet effet.
Effets indésirablesDans une étude clinique menée sur des patients atteints de refroidissement et d'affections grippales, les effets indésirables de Fluimucil Grippe Day & Night les plus fréquemment survenus sous cette médication étaient la sédation et la somnolence (6,7%) ainsi que des troubles gastro-intestinaux (6,7%).
Les effets indésirables sont rangés par classes de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1’000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1’000), très rares (<1/10’000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables suivants ont été décrits pour les différents principes actifs:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: thrombopénie de nature allergique (parfois avec formation d'épanchements sanguins et d'hémorragies), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique (paracétamol).
Inconnue: dépression de la moelle osseuse (chlorphénamine).
Différentes études confirment une diminution de l'agrégation thrombocytaire pendant l'utilisation de l'acétylcystéine. La signification clinique de ce phénomène est jusqu'à présent peu claire.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: hypersensibilité (acétylcystéine).
Rare: anaphylaxie, réactions allergiques telles que l'œdème de Quincke (angiœdème), difficultés respiratoires, bronchospasme, accès de sueur, nausées, chute de la tension jusqu'à l'état de choc (paracétamol).
Rare: une petite partie (5-10%) des patients souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'une intolérance à l'acide acétylsalicylique peuvent réagir de même au paracétamol (asthme analgésique).
Très rare: choc anaphylactique, réactions anaphylactique/anaphylactoïde (acétylcystéine).
Affections du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: appétit diminué (pseudoéphédrine).
Affections psychiatriques
Occasionnel: effets anticholinergiques, comme par exemple nervosité, troubles du sommeil (chlorphénamine); impatiences, insomnie (pseudoéphédrine).
Affections du système nerveux
Fréquent: sédation, somnolence, perturbation de l'attention (chlorphénamine).
Occasionnel: céphalée (acétylcystéine).
Inconnue: syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible (SVCR).
Affections oculaires
Occasionnel: effets anticholinergiques, comme p.ex. trouble de l'accommodation, glaucome (chlorphénamine).
Inconnue: neuropathie optique ischémique (pseudoéphédrine).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnel: acouphène (acétylcystéine).
Affections cardiaques
Occasionnel: palpitations (pseudoéphédrine), hypotension (acétylcystéine).
Occasionnel: tachycardie (acétylcystéine).
Affections vasculaires:
Très rare: hémorragie (acétylcystéine).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: bronchospasme, dyspnée (acétylcystéine).
Occasionnel: effets anticholinergiques, comme par exemple sécheresse buccale, nasale et de la gorge (chlorphénamine).
Chez les patients prédisposés, une hypersensibilité à l'acétylcystéine qui se manifeste sous forme de réactions des organes respiratoires peut survenir, et chez les patients présentant un système bronchique hyperréactif, des bronchospasmes peuvent se manifester en cas d'asthme bronchique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: vomissements, diarrhée, stomatite, douleurs abdominales, nausées (acétylcystéine); effets anticholinergiques, comme par exemple constipation (chlorphénamine); sécheresse buccale (pseudoéphédrine et chlorphénamine).
Rare: dyspepsie (acétylcystéine).
Inconnue: colite ischémique (pseudoéphédrine).
Affections hépatobiliaires
Voir sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
Rare: augmentation des transaminases hépatiques (paracétamol).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: réactions cutanées érythémateuses, urticariennes et rougeurs cutanées (paracétamol); urticaire, rash, angiœdème, prurit (acétylcystéine).
Très rare: pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (paracétamol, pseudoéphédrine), syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell) (paracétamol, acétylcystéine).
Inconnue: œdème facial (acétylcystéine).
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: effets anticholinergiques, comme p.ex. trouble mictionnel (chlorphénamine).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: fièvre (acétylcystéine).
L'air expiré peut temporairement – vraisemblablement à cause de la libération de sulfure d'hydrogène du principe actif acétylcystéine – avoir une odeur désagréable.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAcétylcystéine
Avec les formulations orales de l'acétylcystéine, aucun cas de surdosage toxique n'a été rapporté jusqu'à maintenant. Des volontaires sains ont été traités pendant 3 mois par 11,2 g d'acétylcystéine par jour sans apparition d'effets indésirables sévères. Des doses orales allant jusqu'à 500 mg d'acétylcystéine par kg de poids corporel ont été supportées sans manifestations de toxicité.
Les surdosages peuvent conduire à des symptômes gastro-intestinaux comme la nausée, les vomissements et la diarrhée.
Les mesures thérapeutiques en cas de surdosage sont, le cas échéant, symptomatiques.
Paracétamol
En cas de surdosage, une prise en charge médicale immédiate est nécessaire, même en l'absence de symptômes.
Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez l'adulte et de 140 à 200 mg/kg poids corporel chez l'enfant (déjà à faibles doses chez les patients prédisposés, comme p.ex. ceux dont la consommation d'alcool est excessive ou dont la réserve de glutathion est réduite du fait d'une carence alimentaire), des symptômes d'intoxication aiguë des cellules du foie et des tubules rénaux se manifestent sous la forme de nécroses cellulaires menaçant le pronostic vital.
Des concentrations plasmatiques de >200 mg/l après 4 h, de >100 mg/l après 8 h, de >50 mg/l après 12 h et de >30 mg/l après 15 h entrainent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité dépend directement de la concentration plasmatique.
Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
Signes et symptômes
1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, manque d'appétit, sentiment général de malaise, pâleur, transpiration.
2ème phase (= 2ème jour): amélioration subjective, augmentation de volume du foie, taux des transaminases (AST, ALT) et de bilirubine élevés, allongement du temps de thromboplastine, augmentation de la lactate déshydrogénase.
3ème phase (= 3ème jour): taux des transaminases (AST, ALT) fortement augmentés, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
Traitement
Un traitement efficace doit être instauré sans délai dès qu'une intoxication est suspectée. Il comprend les mesures suivantes: lavage gastrique (utile seulement dans les 1 à 2 premières heures); puis administration de charbon actif. Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Dans les situations dans lesquelles l'administration de l'antidote par voie orale n'est pas réalisable ou difficile (p.ex. en raison de vomissements violents, de troubles de la conscience), celle-ci peut avoir lieu par voie intraveineuse, si possible dans l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures. Détermination de la concentration plasmatique de paracétamol (pas plus tôt que 4 heures après l'administration).
Pour des plus amples informations sur le traitement, vous pouvez contacter Tox Info Suisse.
Pseudoéphédrine
Signes et symptômes: un surdosage de pseudoéphédrine peut entraîner des sensations d'angoisse, de la tachycardie, des troubles du rythme cardiaque ou de l'hypertension. Les patients âgés peuvent réagir aux amines sympathomimétiques de façon très sensible. Un surdosage peut déclencher des hallucinations ainsi qu'une dépression du SNC.
Traitement: les mesures nécessaires doivent être prises afin de soutenir la respiration et de contrôler les crampes. Si nécessaire, un lavage gastrique doit être effectué. Un cathétérisme vésical peut être indiqué. Si nécessaire, l'élimination de la pseudoéphédrine peut être accélérée par une diurèse acide ou la dialyse.
Chlorphénamine
Signes et symptômes: ces effets se manifestent entre 30 minutes et 2 heures après l'absorption de la dose et peuvent durer plusieurs jours: excitation (surtout chez l'enfant), dépression du système nerveux central (surtout chez l'adulte), contractions musculaires, convulsions, hyperthermie, hypotension, collapsus cardiovasculaire, paralysie du centre respiratoire et coma. Les enfants réagissent de façon particulièrement sensible à un surdosage de chlorphénamine.
Traitement: un traitement symptomatique et un traitement d'entretien sont indiqués, y compris la respiration artificielle et les spasmolytiques, si nécessaires.
Propriétés/EffetsCode ATC
N02BE51
Mécanisme d'action
L'acétylcystéine possède des propriétés mucolytiques ainsi que des propriétés antioxydantes. Son effet mucolytique repose sur la propriété du groupe SH de réduire les ponts disulfures des mucoprotéines du mucus. La propriété antioxydante de Fluimucil Grippe Day provient du fait que des liaisons électrophiles et oxydantes sont inactivées directement par l'acétylcystéine et indirectement par le glutathion.
Le paracétamol est un analgésique et antipyrétique à action centrale et périphérique. Le mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé. En ce qui concerne l'effet analgésique, il a été démontré que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines était plus forte au niveau central qu'au niveau périphérique. L'effet antipyrétique se base sur l'inhibition de l'effet des pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus.
Le chlorhydrate de pseudoéphédrine possède des propriétés sympathomimétiques directes et indirectes. Il a des effets vasoconstricteurs, décongestionnants et bronchodilatateurs.
Le maléate de chlorphénamine est un antihistaminique H1. Il possède en outre des propriétés sédatives.
Pharmacodynamique
À travers la cystéine, l'acétylcystéine met à disposition un précurseur essentiel de la synthèse du glutathion et augmente ainsi les réservoirs endogènes de glutathion.
Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'a pas d'influence ni sur l'hémostase, ni sur la muqueuse gastrique.
Les effets du chlorhydrate de pseudoéphédrine se traduisent par un dégonflement de la muqueuse des voies aériennes supérieures.
Le maléate de chlorphénamine antagonise plusieurs effets physiologiques et pathologiques de l'histamine, comme par exemple la constriction de la musculature des bronches et de la paroi intestinale.
Efficacité clinique
L'acétylcystéine fluidifie le mucus visqueux des voies respiratoires, favorise l'expectoration et calme le réflexe de la toux. De cette manière, la respiration est facilitée.
PharmacocinétiqueAucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec les principes actifs associés tels qu'ils sont présents dans Fluimucil Grippe Day & Night. Les différents principes actifs possèdent les propriétés pharmacocinétiques suivantes:
Absorption
La résorption de l'acétylcystéine après administration orale est rapide et complète. En raison d'un premier passage hépatique élevé, la biodisponibilité de la N-acétylcystéine est d'environ 10% seulement.
Le paracétamol est résorbé rapidement et complètement dans le tractus gastro-intestinal. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de ½ à 2 heures au maximum.
Le chlorhydrate de pseudoéphédrine est résorbé rapidement et complètement dans le tractus gastro-intestinal. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 1,4 à 2 heures.
Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de maléate de chlorphénamine est atteinte au bout d'environ 2 à 3 heures. Le maléate de chlorphénamine est soumis à un effet de premier passage marqué, la biodisponibilité est d'environ 40%.
Distribution
Dans l'organisme l'acétylcystéine se trouve en partie sous forme inchangée, en partie sous forme de métabolites oxydatifs tant sous forme libre que liée aux protéines plasmatiques de manière réversible par des ponts disulfures.
L'acétylcystéine se diffuse principalement dans le milieu aqueux de l'espace extracellulaire. Elle se localise surtout au niveau du foie, des reins, des poumons et dans le mucus bronchique.
Le paracétamol se diffuse de façon pratiquement homogène dans la plupart des liquides corporels. Le volume de distribution est d'environ 1,3 l/kg. A la posologie thérapeutique, la liaison aux protéines plasmatiques est faible (<20%), en cas de surdosage 50%. Le paracétamol passe dans le lait maternel.
Le volume de distribution du chlorhydrate de pseudoéphédrine est de 2,6 à 3,5 l/kg. On ne dispose pas d'autres informations relatives à la distribution de la pseudoéphédrine dans les tissus; cependant, il est à supposer qu'elle a lieu rapidement, comme c'est le cas pour les autres bases organiques. La pseudoéphédrine traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.
Le volume de distribution du maléate de chlorphénamine est d'environ 3,2 l/kg, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 70%. La chlorphénamine passe la barrière hémato-encéphalique et est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si elle est capable de passer la barrière placentaire.
Métabolisme
La métabolisation de la N-acétylcystéine commence immédiatement après la prise du produit. Elle est désacétylé au niveau de la paroi intestinale et lors de son premier passage hépatique en L-cystéine, également active, et ensuite métabolisée en liaisons inactives.
Le paracétamol est métabolisé dans le foie et est principalement soumis à deux voies de biotransformation: il est éliminé dans l'urine sous forme glucuronidée (60 à 80%) ou sulfatée (20 à 40%). Une plus petite quantité (<4%) est oxydée par le cytochrome P450 et probablement transformée en un métabolite hépatotoxique. Il est normalement épuré par la conjugaison avec le glutathion.
La pseudoéphédrine n'est métabolisée dans le foie par N-déméthylation qu'à environ 1%.
La chlorphénamine est métabolisée par le passage à travers la muqueuse gastro-intestinale et dans le foie (effet de premier passage), à savoir en un métabolite monodéméthylé (environ 22%) et en un métabolite didéméthylé (environ 3%).
Élimination
Environ 30% de la dose d'acétylcystéine administrée sont éliminés directement par voie rénale. Les métabolites principaux sont la cystine et la cystéine. En outre, de petites quantités de taurine et sulfates sont excrétées. En ce qui concerne l'élimination de la partie non excrétée par voie rénale, on ne dispose, jusqu'à présent, pas d'études. Chez 6 sujets avec administration intraveineuse de 200 mg d'acétylcystéine on a trouvé une demi-vie d'élimination pour les formes réduites de 1,95 (0,95-3,57) heures et pour l'acétylcystéine totale de 5,58 (4,1-9,5) heures. Après administration par voie orale d'un comprimé effervescent de 400 mg (pas identique aux formulations Fluimucil), la demi-vie pour l'acétylcystéine totale revient à 6,25 (4,59-10,6) heures.
L'élimination du paracétamol inchangé (2 à 5%) ainsi que des métabolites a lieu par voie rénale. La demi-vie des doses thérapeutiques de paracétamol est de 1 à 3 heures chez l'adulte. La durée de l'effet est de 3 à 4 heures. Jusqu'à 98% de la dose de paracétamol prise sont éliminés dans l'urine dans les 24 heures, plus de 80% sous forme conjuguée comme glucuronide et sulfate.
La demi-vie d'élimination de la pseudoéphédrine est de plusieurs heures et dépend de l'acidité: pour des valeurs de pH de 5,6 à 6 dans l'urine, des demi-vies d'élimination de 5 à 8 heures ont été mesurées, pour une valeur de pH de 8, elles étaient de 9 à 15 heures. Environ 90% sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Par sa propriété d'acidifier l'urine, l'acétylcystéine peut augmenter l'élimination de la pseudoéphédrine.
L'élimination de la chlorphénamine et de ses métabolites a lieu principalement par voie rénale; 20 à 35% de la dose résorbée de chlorphénamine sont éliminés sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination peut fortement varier entre 13 et 30 heures et dépend du pH de l'urine; dans de l'urine alcaline, elle atteint des valeurs plus basses. Par contre, l'acétylcystéine peut augmenter l'élimination de la chlorphénamine en acidifiant l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations conformément aux recommandations de dosage si le paracétamol est utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pour les patients sous hémodialyse, la durée de demi-vie peut diminuer de 40-50% après la prise de doses thérapeutiques de paracétamol.
Patients âgés
La demi-vie du paracétamol peut être prolongée chez les patients âgés et être accompagnée d'une diminution de la clairance des médicaments. Normalement aucune adaptation de posologie n'est nécessaire pour ce groupe.
Données précliniquesAcétylcystéine
Des études de toxicité aiguë ont permis de déterminer une LD50 orale à 8 et >10 g/kg poids corporel chez des souris et des rats.
En s'appuyant sur les résultats d'essais in vitro et in vivo, l'acétylcystéine a été considérée comme non génotoxique. Des études portant sur le potentiel tumorigène de l'acétylcystéine n'ont pas été réalisées.
Des études sur l'embryo/fœtotoxicité ont été effectuées chez la lapine et la rate gravides auxquelles une dose d'acétylcystéine a été administrée par voie orale durant la période d'organogenèse. Aucune de ces études expérimentales n'a révélé des malformations fœtales.
Des études de fertilité ont été effectuées sur des rats avec l'acétylcystéine orale.
Le traitement de rates femelles par des doses orales jusqu'à 1000 mg/kg/jour n'a pas permis d'observer de signes d'impact sur la fertilité des femelles.
Le traitement de rats mâles avec l'acétylcystéine par des doses orales de 250 mg/kg/jour pendant 16 semaines n'a pas d'influence sur la fertilité ou la capacité de reproduction générale des animaux. En revanche, une baisse de la fertilité masculine et une atteinte des paramètres spermatiques ont été observées à partir d'une dose de 500 mg/kg/jour (équivalent à environ quarante fois la dose journalière maximale thérapeutique).
Paracétamol
Des doses aiguës très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques.
Dans plusieurs études, un potentiel génotoxique a été mis en évidence. Celui-ci doit cependant être relativisé, étant donné qu'il est dose-dépendant. En raison des mécanismes présumés qui déclenchent ces effets, il peut être supposé qu'à des doses inférieures à certaines valeurs-limites aucun effet génotoxique ne se manifeste. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs-seuil peuvent être plus basses. Les valeurs-seuil, à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence au cours des études réalisées sur des animaux expérimentaux, se situent clairement au niveau des doses toxiques entrainent des lésions hépatiques et des lésions médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas carcinogènes. On peut donc pratiquement exclure que des doses thérapeutiques ont un effet génotoxique ou carcinogène.
Aucune étude conventionnelle s'appuyant sur les normes actuellement admises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et pour le développement n'est disponible.
Chlorhydrate de pseudoéphédrine
Il n'existe pas d'indice de potentiel mutagène de la pseudoéphédrine.
Des études de fertilité ou des études périnatales et postnatales portant sur la pseudoéphédrine n'ont pas été effectuées.
Chez le rat, la pseudoéphédrine a un effet foetotoxique (poids fœtal réduit, ossification retardée) à des doses toxiques pour la mère.
Maléate de chlorphénamine
Dans le test Ames pour évaluer la mutagénicité sur des micro-organismes, dans des cellules de lymphome chez la souris, avec ou sans activation métabolique, ou dans des cellules ovariennes d'hamster chinois avec activation métabolique, aucun signe d'une mutagenèse induite par la chlorphénamine n'a été mis en évidence.
Des études de reproduction effectuées chez le lapin et le rat avec du maléate de chlorphénamine à des posologies 50 à 85 fois supérieures à la dose habituelle chez l'homme n'ont mis en évidence aucune lésion fœtale.
Remarques particulièresIncompatibilités
L'addition d'autres médicaments aux comprimés effervescents de Fluimucil Grippe Day ou Fluimucil Grippe Night dissous est à éviter.
L'acétylcystéine est incompatible avec la plupart des métaux et est inactivée par des substances oxydantes.
Influence sur les méthodes de diagnostic
L'acétylcystéine peut influencer la détermination colorimétrique de la concentration en salicylates.
Concernant les analyses d'urine, l'acétylcystéine peut influencer les résultats de la détermination des corps cétoniques.
La pseudoéphédrine peut causer des tests rapides d'identification des amphétamines faux positifs.
Le paracétamol peut induire des perturbations dans la mesure de la glycémie par la méthode dite à la glucose oxydase. Il peut également être responsable d'une élévation apparente de l'uricémie lorsqu'elle est dosée par la méthode de réduction du phosphotungstate.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C), dans un endroit sec, dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation57256 (Swissmedic).
PrésentationFluimucil Grippe Day & Night: 12 comprimés effervescents Day et 4 comprimés effervescents Night (D)
Titulaire de l’autorisationZambon Suisse SA, 6814 Cadempino.
Mise à jour de l’informationMai 2024
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