Pharmacocinétique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec les principes actifs associés tels qu'ils sont présents dans Fluimucil Grippe Day & Night. Les différents principes actifs possèdent les propriétés pharmacocinétiques suivantes:
Absorption
La résorption de l'acétylcystéine après administration orale est rapide et complète. En raison d'un premier passage hépatique élevé, la biodisponibilité de la N-acétylcystéine est d'environ 10% seulement.
Le paracétamol est résorbé rapidement et complètement dans le tractus gastro-intestinal. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de ½ à 2 heures au maximum.
Le chlorhydrate de pseudoéphédrine est résorbé rapidement et complètement dans le tractus gastro-intestinal. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 1,4 à 2 heures.
Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de maléate de chlorphénamine est atteinte au bout d'environ 2 à 3 heures. Le maléate de chlorphénamine est soumis à un effet de premier passage marqué, la biodisponibilité est d'environ 40%.
Distribution
Dans l'organisme l'acétylcystéine se trouve en partie sous forme inchangée, en partie sous forme de métabolites oxydatifs tant sous forme libre que liée aux protéines plasmatiques de manière réversible par des ponts disulfures.
L'acétylcystéine se diffuse principalement dans le milieu aqueux de l'espace extracellulaire. Elle se localise surtout au niveau du foie, des reins, des poumons et dans le mucus bronchique.
Le paracétamol se diffuse de façon pratiquement homogène dans la plupart des liquides corporels. Le volume de distribution est d'environ 1,3 l/kg. A la posologie thérapeutique, la liaison aux protéines plasmatiques est faible (<20%), en cas de surdosage 50%. Le paracétamol passe dans le lait maternel.
Le volume de distribution du chlorhydrate de pseudoéphédrine est de 2,6 à 3,5 l/kg. On ne dispose pas d'autres informations relatives à la distribution de la pseudoéphédrine dans les tissus; cependant, il est à supposer qu'elle a lieu rapidement, comme c'est le cas pour les autres bases organiques. La pseudoéphédrine traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.
Le volume de distribution du maléate de chlorphénamine est d'environ 3,2 l/kg, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 70%. La chlorphénamine passe la barrière hémato-encéphalique et est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si elle est capable de passer la barrière placentaire.
Métabolisme
La métabolisation de la N-acétylcystéine commence immédiatement après la prise du produit. Elle est désacétylé au niveau de la paroi intestinale et lors de son premier passage hépatique en L-cystéine, également active, et ensuite métabolisée en liaisons inactives.
Le paracétamol est métabolisé dans le foie et est principalement soumis à deux voies de biotransformation: il est éliminé dans l'urine sous forme glucuronidée (60 à 80%) ou sulfatée (20 à 40%). Une plus petite quantité (<4%) est oxydée par le cytochrome P450 et probablement transformée en un métabolite hépatotoxique. Il est normalement épuré par la conjugaison avec le glutathion.
La pseudoéphédrine n'est métabolisée dans le foie par N-déméthylation qu'à environ 1%.
La chlorphénamine est métabolisée par le passage à travers la muqueuse gastro-intestinale et dans le foie (effet de premier passage), à savoir en un métabolite monodéméthylé (environ 22%) et en un métabolite didéméthylé (environ 3%).
Élimination
Environ 30% de la dose d'acétylcystéine administrée sont éliminés directement par voie rénale. Les métabolites principaux sont la cystine et la cystéine. En outre, de petites quantités de taurine et sulfates sont excrétées. En ce qui concerne l'élimination de la partie non excrétée par voie rénale, on ne dispose, jusqu'à présent, pas d'études. Chez 6 sujets avec administration intraveineuse de 200 mg d'acétylcystéine on a trouvé une demi-vie d'élimination pour les formes réduites de 1,95 (0,95-3,57) heures et pour l'acétylcystéine totale de 5,58 (4,1-9,5) heures. Après administration par voie orale d'un comprimé effervescent de 400 mg (pas identique aux formulations Fluimucil), la demi-vie pour l'acétylcystéine totale revient à 6,25 (4,59-10,6) heures.
L'élimination du paracétamol inchangé (2 à 5%) ainsi que des métabolites a lieu par voie rénale. La demi-vie des doses thérapeutiques de paracétamol est de 1 à 3 heures chez l'adulte. La durée de l'effet est de 3 à 4 heures. Jusqu'à 98% de la dose de paracétamol prise sont éliminés dans l'urine dans les 24 heures, plus de 80% sous forme conjuguée comme glucuronide et sulfate.
La demi-vie d'élimination de la pseudoéphédrine est de plusieurs heures et dépend de l'acidité: pour des valeurs de pH de 5,6 à 6 dans l'urine, des demi-vies d'élimination de 5 à 8 heures ont été mesurées, pour une valeur de pH de 8, elles étaient de 9 à 15 heures. Environ 90% sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Par sa propriété d'acidifier l'urine, l'acétylcystéine peut augmenter l'élimination de la pseudoéphédrine.
L'élimination de la chlorphénamine et de ses métabolites a lieu principalement par voie rénale; 20 à 35% de la dose résorbée de chlorphénamine sont éliminés sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination peut fortement varier entre 13 et 30 heures et dépend du pH de l'urine; dans de l'urine alcaline, elle atteint des valeurs plus basses. Par contre, l'acétylcystéine peut augmenter l'élimination de la chlorphénamine en acidifiant l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations conformément aux recommandations de dosage si le paracétamol est utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pour les patients sous hémodialyse, la durée de demi-vie peut diminuer de 40-50% après la prise de doses thérapeutiques de paracétamol.
Patients âgés
La demi-vie du paracétamol peut être prolongée chez les patients âgés et être accompagnée d'une diminution de la clairance des médicaments. Normalement aucune adaptation de posologie n'est nécessaire pour ce groupe.