Propriétés/Effets

Code ATC
L01EB02
Mécanisme d'action
L'erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, HER1). Le HER1/EGFR est exprimé à la surface des cellules normales et des cellules cancéreuses.
Pharmacodynamique
Dans des modèles non cliniques, l'inhibition de la tyrosine kinase de HER1/EGFR entraîne l'arrêt de la croissance et/ou la mort de la cellule. Il n'existe pas encore d'études sur l'effet du produit dans le tissu tumoral.
Efficacité clinique
Traitement de première ligne chez des patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR
L'efficacité de Tarceva dans le traitement de première ligne de patients atteints de CBNPC et présentant des mutations activatrices de l'EGFR a été démontrée dans une étude de phase III randomisée et ouverte (ML20650, EURTAC). Cette étude a été réalisée chez des patients caucasiens atteints d'un CBNPC métastatique ou localement avancé (stades IIIB et IV) qui n'avaient pas reçu préalablement de chimiothérapie ou de traitement anticancéreux systémique contre leur maladie avancée et qui présentaient des mutations dans le domaine tyrosine kinase de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation de l'exon 21). Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par 150 mg de Tarceva ou un doublet de chimiothérapie à base de platine.
Le critère principal était la PFS évaluée par le médecin-investigateur. Les résultats concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1: Résultats concernant l'efficacité de Tarceva par rapport à la chimiothérapie dans l'étude ML20650 (EURTAC)

CR = réponse complète (complete response); PR=réponse partielle (partial response).
* Une diminution de 58% du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée.
** Le taux de concordance global entre l'évaluation par le médecin-investigateur et l'évaluation par l'IRC s'est élevé à 70%.
*** Un cross-over élevé a été observé chez 82% des patients du bras d'étude soumis à la chimiothérapie qui ont ensuite reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR-tyrosine kinase (tous sauf 2 de ces patients ont été ensuite traités par Tarceva).
Le nombre de volontaires fumeurs/anciens fumeurs était faible dans l'étude EURTAC. Aucun bénéfice significatif n'a été montré pour le sous-groupe de fumeurs (n= 13; HR = 0,92; IC à 95% 0,23–3,74) et d'anciens fumeurs (n= 30; HR = 0,90; IC à 95% 0, 32–2,57).
La PFS médiane pour le sous-groupe présentant une délétion de l'exon 19 a été de 5,1 mois dans le bras traité par la chimiothérapie (n= 48) et de 10,4 mois dans le bras traité par Tarceva (n= 49) (HR = 0,31; IC à 95% 0,18; 0,55). La PFS médiane pour le sous-groupe présentant une mutation de l'exon 21 a été de 5,5 mois dans le bras traité par la chimiothérapie (n= 28) et de 8,3 mois dans le bras traité par Tarceva (n= 28) (HR = 0,65; IC à 95% 0,33; 1,27).
Données supplémentaires publiées
Dans une analyse prospective de patients atteints d'un CBNPC avancé et de tumeurs présentant des mutations activatrices dans le domaine de la TK de l'EGFR, la PFS moyenne a été de 14 mois chez les 113 patients traités par Tarceva en première ligne (IC à 95%; 9,7–18,3 mois) et la survie globale a été de 28,0 mois (IC à 95% 22,7–33 mois).
Une analyse de données poolées publiées de patients atteints de CBNPC a montré que la PFS moyenne est plus longue chez les patients atteints de tumeurs présentant des mutations activatrices de l'EGFR et traités par Tarceva en première ligne (n= 70; 12,5 mois; IC à 95% 10,6-16,0) que chez les patients traités par la chimiothérapie (n= 359; 6,0 mois; IC à 95% 5,4–6,7).
Traitement d'entretien après une première ligne de chimiothérapie à base de platine
L'efficacité et la sécurité de Tarceva dans le traitement d'entretien du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie ont été étudiées dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo (BO18192, SATURN). Cette étude a été menée chez 889 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique dont l'activité de la maladie n'avait pas progressé après 4 cycles d'un doublet de chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu 150 mg de Tarceva ou un placebo une fois par jour par voie orale jusqu'à la progression de l'activité de leur maladie. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) chez tous les patients et chez les patients ayant une tumeur EGFR positive (en IHC). À l'inclusion, les caractéristiques démographiques et pathologiques des patients étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. Les patients ayant un indice de performance ECOG >1 ou des comorbidités hépatiques ou rénales significatives n'ont pas été inclus dans l'étude clinique.
Dans cette étude, un bénéfice a été montré dans l'ensemble du collectif pour le critère d'évaluation principal de la survie sans progression (PFS; HR= 0,71 p<0,0001) et pour le critère d'évaluation secondaire de la survie globale (OS; HR= 0,81 p=0,0088). Mais ce sont les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR qui ont tiré le bénéfice le plus important, comme l'a démontré une analyse exploratoire définie au préalable (n=49), qui a révélé une amélioration considérable de la PFS (HR=0,10, IC à 95%, 0,04 à 0,25; p<0,0001) et un rapport des risques pour la survie globale de 0,83 (IC à 95%, 0,34 à 2,02). Dans le sous-groupe de patients présentant une mutation EGFR traités par placebo, 67% ont reçu un traitement de deuxième ligne ou d'entretien avec des ITK de l'EGFR. Chez les patients atteints de tumeurs EGFR de type sauvage (n=388), le HR pour la PFS était de 0,78 (IC à 95%, 0,63 à 0,96; p=0,0185) et le HR pour la survie globale de 0,77 (IC à 95%, 0,61 à 0,97; p=0,0243).
L'étude BO25460 (IUNO) a été réalisée chez 643 patients atteints d'un CBNPC avancé dont la tumeur ne présentait pas de mutation activatrice de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21) et dont l'activité tumorale n'avait pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine. L'objectif de l'étude était une analyse comparative de la survie globale avec un traitement d'entretien avec l'erlotinib contre l'administration d'erlotinib au moment de la progression de la maladie (traitement de deuxième ligne). L'étude n'a pas atteint son critère d'évaluation principal. Chez des patients atteints d'une tumeur sans mutation activatrice de l'EGFR, aucun bénéfice en termes de survie globale n'a été montré avec un traitement d'entretien avec Tarceva en comparaison avec un traitement de deuxième ligne avec Tarceva (HR=1,02, IC à 95%, 0,85 à 1,22, p=0,82). Concernant le critère d'évaluation secondaire, PFS, aucune différence n'a été observée entre Tarceva et le placebo pour une utilisation en traitement d'entretien (HR=0,94, IC à 95%, 0,80 à 1,11; p=0,48). Sur la base des données obtenues dans l'étude BO25460 (IUNO), il n'est pas recommandé d'utiliser Tarceva en traitement d'entretien chez des patients sans mutation activatrice de l'EGFR.
Patients dont la maladie est restée stable après une chimiothérapie à base de platine
Les patients dont la maladie est restée stable (SD, stable disease) (n= 487) ont eu un HR pour la PFS de 0,68 (IC à 95%, 0,56–0,83; p <0,0001; médiane de 12,1 semaines dans le groupe traité par Tarceva et de 11,3 semaines dans le groupe placebo) ainsi qu'un HR pour la survie globale de 0,72 (IC à 95%, 0,59–0,89; p <0,0019; médiane de 11,9 mois dans le groupe traité par Tarceva et de 9,6 mois dans le groupe placebo).
L'effet sur la survie globale a été évalué dans différents sous-groupes de patients ayant une maladie stable et ayant reçu Tarceva. Ces examens ne montrent pas de différence qualitative importante entre les patients présentant des carcinomes épidermoïdes (HR = 0,67, IC à 95%, 0,48–0,92) et ceux présentant des carcinomes non épidermoïdes (HR = 0,76, IC à 95%, 0,59–1,00) ainsi qu'entre les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR (HR = 0,48, IC à 95%, 0,14–1,62) et ceux sans mutations activatrices de l'EGFR (HR = 0,65, IC à 95%, 0,48-0,87).
Traitements de deuxième et troisième ligne
Dans le cadre d'une étude contrôlée en double insu, 731 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé ou métastatique, n'ayant pas répondu à au moins une chimiothérapie, ont reçu 150 mg de Tarceva ou un placebo une fois par jour. La moitié des patients avait déjà reçu une chimiothérapie, l'autre moitié deux chimiothérapies; 92% avaient été traités par un protocole à base de platine et 36% avaient reçu des taxanes. Un avantage significatif en faveur de l'erlotinib a été constaté au niveau de la survie globale, critère d'évaluation primaire: la survie médiane a été de 6,7 mois (IC à 95%: 5.5, 7.8) pour l'erlotinib contre 4,7 mois (IC à 95%: 4.1, 6.3) pour le placebo, p= 0,002. Des différences également significatives ont été constatées au niveau de la survie sans progression et du taux de réponse objective (8,9% dans le groupe erlotinib contre 1% dans le groupe placebo), de même qu'en ce qui concerne l'évolution des paramètres qualitatifs qu'étaient la toux, la douleur et la dyspnée (EORTC-QLQ-LC13). Dans une analyse de régression de Cox sur les principales variables influençables, le tabagisme en tant que critère et, dans une analyse exploratoire de la réponse, le rash ont été respectivement associés à un avantage en termes de survie et à une évolution plus favorable de la maladie.
Dans une petite étude non contrôlée menée chez 55 patients, le taux de réponse a été de 12,3% et la survie globale de 8,4 mois (IC à 95%: 4.8, 13.9). Une corrélation entre la survie et le rash a également été constatée.
Dans deux études sur le traitement de première ligne du NSCLC métastatique par Tarceva associé au paclitaxel et au carboplatine ou à la gemcitabine et au cisplatine, il n'a pas été constaté d'effet significatif de l'erlotinib, mais des effets indésirables accrus ont été observés. Le traitement associé par l'erlotinib et des cytostatiques n'a ainsi pas été suffisamment étudié.
Dans une étude de phase III randomisée en double aveugle (MO22162, CURRENTS) qui a comparé l'administration de deux doses différentes de Tarceva (300 mg contre 150 mg) chez des fumeurs (en moyenne 38 paquets-années) atteints d'un CBNPC métastatique ou localement avancé sous traitement de deuxième ligne après un échec de la chimiothérapie, aucun bénéfice n'a été montré pour la PFS dans le groupe traité par 300 mg de Tarceva en comparaison avec le groupe traité par la dose recommandée (7,00 contre 6,86 semaines). Aucune sélection des patients sur la base du statut de mutation EGFR n'a été réalisée dans cette étude.