Propriétés/Effets

Code ATC
L04AG03
Mécanisme d'action
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité α4 des intégrines humaines, fortement exprimée sur la surface de tous les leucocytes, à l'exception des neutrophiles. Le natalizumab se lie spécifiquement à l'intégrine α4β1 en bloquant l'interaction de cette dernière avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), avec le ligand ostéopontine, ou avec un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting segment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêche la migration des leucocytes mononucléaires à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait consister à supprimer les réactions inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes exprimant la sous-unité intégrine α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules parenchymateuses. Le natalizumab pourrait donc agir en supprimant l'activité inflammatoire dans la zone malade et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires.
Dans la SEP, les lésions semblent apparaître lorsque les lymphocytes T activés traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire à travers la BHE implique l'interaction entre les molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les récepteurs des cellules endothéliales de la paroi vasculaire. L'interaction entre l'intégrine α4β1 et ses cellules cibles est une composante importante de l'inflammation pathologique cérébrale, laquelle diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans les conditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence de cytokines proinflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammation du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine α4β1 avec les VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et à la migration transendothéliale des leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'intégrine α4β1 et ses cellules cibles diminue l'activité inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
La CE50 du natalizumab se liant à l'intégrine α4β1 est estimée à 2,04 mg/l selon un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population. Il n'y avait pas de différence en termes de liaison à l'intégrine α4β1 entre l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse de 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines. La PD moyenne (saturation de l'alpha-4 sur les lymphocytes mononucléés) était similaire entre les schémas d'administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines (Q6W) et toutes les 4 semaines (Q4W), avec une différence au niveau du pourcentage moyen de saturation de l'alpha-4 allant de 9 % à 16 %.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Étude clinique AFFIRM
L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, conduite chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente ayant présenté au moins 1 poussée clinique durant l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans (de 18 à 50 ans) et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et répartis dans des bras de traitement Tysabri 300 mg (n= 627) ou placebo (n= 315) toutes les 4 semaines et ils recevaient jusqu'à 30 perfusions. Des examens neurologiques étaient effectués toutes les 12 semaines et au moment des suspicions de poussées. Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) étaient effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Dans le sous-groupe de patients pour lesquels un traitement d'une SEP récurrente-rémittente d'évolution agressive a été indiqué (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium), la fréquence annuelle des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par Tysabri (n= 148) et de 1,455 dans le groupe placebo (n= 61) (p < 0,001). Le rapport de risque de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 %: 0,17; 0,76) p= 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'existe pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
Tysabri Observational Program (TOP)
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n= 5770), a montré une diminution significative (p< 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l'interféron bêta (n= 3255) ou de l'acétate de glatiramère (n= 1384) à Tysabri. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à Tysabri (n= 147) une diminution significative du taux annualisé de poussées, qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de l'effectif et la durée plus courte de traitement par Tysabri dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.
Extension de l'intervalle posologique
Une analyse rétrospective prédéfinie (programme de prescription TOUCH aux États-Unis, n= 15'120) a montré qu'une administration à intervalle prolongé (Extended Interval Dosing ou EID, environ toutes les 6 semaines) de Tysabri chez les patients présentant des anticorps anti-JCV est associée à un risque plus faible de LEMP par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée (rapport de risque = 0,06, IC à 95 % = 0,01-0,22). La plupart de ces patients avaient été traités pendant 1 an ou plus selon l'intervalle d'administration autorisé avant de passer à l'EID.
Des modèles et des simulations montrent que le risque d'activité de la SEP pourrait être plus élevé chez les patients qui sont passés à des intervalles posologiques prolongés après avoir reçu la posologie autorisée pendant 1 an ou plus, chez ceux dont les intervalles entre les doses sont de 7 semaines ou plus.
L'efficacité de Tysabri administré toutes les 6 semaines (Q6W) par rapport à l'administration Q4W autorisée n'a pas été formellement démontrée par une étude de non-infériorité (voir «Étude NOVA: administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines (Q6W)»).
Étude NOVA: administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines (Q6W)
L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dans une étude de phase IIIb internationale, interventionnelle, prospective, randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en aveugle (NOVA, 101MS329, NCT03689972), menée chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente selon les critères de McDonald de 2017 recevant le natalizumab par voie intraveineuse toutes les six semaines. L'étude était conçue pour estimer une différence d'efficacité entre les schémas d'administration toutes les 6 semaines (Q6W) et toutes les 4 semaines (Q4W).
Dans cette étude ont été randomisés 499 patients âgés de 18 à 60 ans, ayant un score EDSS ≤5,5 lors de la sélection, qui avaient été traités par Tysabri administré par voie i.v. Q4W pendant au moins un an et qui étaient cliniquement stables (pas de poussée au cours des 12 mois précédents, pas de lésions en T1 rehaussées par le gadolinium (Gd) lors de la sélection). Dans l'étude, les patients qui étaient passés au schéma d'administration Q6W après au moins un an de traitement par le natalizumab administré par voie i.v. Q4W ont été comparés aux patients qui poursuivaient le traitement par voie i.v. Q4W.
Au début de l'étude, les sous-groupes démographiques (âge, sexe, durée d'exposition au natalizumab, pays, poids, statut des anticorps anti-JCV et nombre de poussées au cours de l'année précédant la première dose, nombre de poussées pendent le traitement par le natalizumab, nombre et type de traitements de fond (DMT) antérieurs) étaient comparables entre les groupes de traitement avec une administration Q6W et Q4W.

Pédiatrie
Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par Tysabri (âge médian 17 ans, âge: 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95 %: 1,337; 1,604) à 0,110 (IC à 95 %: 0,094; 0,128).